Fallvignette: Erstmanifestation einer Immunthrombozytopenie bei junger Patientin

Eine bisher gesunde 18-jährige Frau bemerkte wenige Tage nach einer Feier das Auftreten multipler Hämatome an den Beinen, ohne erinnerliches Trauma oder vorausgegangene Infektion. Der Hausarzt führte eine Blutuntersuchung durch, die eine ausgeprägte Thrombozytopenie zeigte. Bei daraufhin veranlasster Vorstellung in der Notaufnahme präsentierte sich die Patientin in einem guten Allgemeinzustand, ohne Fieber und mit stabilen Vitalparametern. Klinisch fanden sich multiple Petechien und kleine Hämatome an den unteren Extremitäten, jedoch keine Schleimhautblutungen oder Zeichen innerer Blutungen. Die Laboruntersuchung ergab folgende Werte: Leukozyten 7,8 × 10⁹/l (Norm 4 bis 10 × 10⁹/l), Neutrophile 3,5 × 10⁹/l (3,0 bis 5,8 × 10⁹/l), Lymphozyten 3,1 × 10⁹/l (1,5 bis 3,0 × 10⁹/l), Hämoglobin 11,5 g/dl (Norm 12 bis 16 g/dl), Hämatokrit 0,35 (0,37 bis 0,47), Thrombozyten 5 × 10⁹/l (150 bis 400 × 10⁹/l). Elektrolyte, Kreatinin, Leberwerte, LDH sowie Gerinnungsparameter (Quick, PTT, Fibrinogen) waren unauffällig. Das Laborbild zeigte somit eine isolierte, schwere Thrombozytopenie bei normwertigen Leukozyten und nahezu normalem Hämoglobin, ohne Hinweise auf eine systemische oder hämatologische Grunderkrankung. In Zusammenschau der Befunde und des klinischen Erscheinungsbildes ergab sich der Verdacht auf eine primäre Immunthrombozytopenie (ITP).

Definition und diagnostische Kriterien

Der Begriff Morbus Werlhof (Immunthrombozytopenie, ITP) geht auf den hannoverschen Arzt Paul Gottlieb Werlhof (1699 bis 1767) zurück, der im 18. Jahrhundert erstmals den Fall eines Kindes mit spontanen Blutungen beschrieb – mutmaßlich eine frühe Beschreibung der ITP. In den 1950er-Jahren gelang der Nachweis der plasmatischen Übertragbarkeit des Krankheitsmechanismus durch einen Selbstversuch, bei dem die Injektion von Plasma einer ITP-Patientin eine transiente Thrombozytopenie induzierte. Diese Beobachtung führte zu der Erkenntnis, dass humorale Faktoren – insbesondere Autoantikörper – eine zentrale Rolle in der Pathogenese der ITP spielen. Die ITP ist eine erworbene, autoimmun vermittelte Erkrankung, die durch eine isolierte Thrombozytopenie (Thrombozyten <100 × 10⁹/l) bei ansonsten unauffälligen hämatologischen Parametern definiert ist. Leukozyten- und Hämoglobinwerte liegen typischerweise im Normbereich; lediglich geringfügige Abweichungen in Form einer Eisenmangelanämie können im Zusammenhang mit Blutungsverlusten auftreten. Die Diagnose setzt den Ausschluss von Differenzialdiagnosen voraus, es handelt sich bei der ITP also um eine Ausschlussdiagnose. Außerdem sollten sekundäre Ursachen für die Thrombozytopenie abgeklärt werden. Dazu zählen insbesondere maligne hämatologische Erkrankungen, Infektionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Autoimmunerkrankungen und Folgen einer Chemotherapie. Das therapeutische Ansprechen auf Glukokortikoide oder i. v. Immunglobuline mit konsekutiver Verdopplung bei gleichzeitigem Anstieg der Thrombozytenzahl um >30.000/µl stützt die Diagnose zusätzlich. Trotz initial charakteristischer Befundkonstellation lässt sich im Verlauf bei etwa 10 bis 15 % der Patienten eine zugrunde liegende hämatologische Erkrankung, beispielsweise ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), demaskieren. Eine regelmäßige diagnostische Reevaluation ist daher unerlässlich, insbesondere bei älteren Patienten.

Epidemiologie

Die Immunthrombozytopenie zählt zu den seltenen Erkrankungen (sogenannte „Orphan Diseases”). Die Inzidenz liegt bei etwa zwei bis vier pro 100.000 Personen/Jahr. In Deutschland entspricht dies schätzungsweise 1400 bis 2800 Neuerkrankungen bei Erwachsenen und 280 bis 980 bei Kindern und Jugendlichen pro Jahr. Kinder und ältere Erwachsene sind vergleichbar häufig betroffen. Im Kindesalter verläuft die Erkrankung jedoch öfter selbstlimitierend, während sie bei Erwachsenen häufiger persistiert. Etwa 5 bis 10 % der Patienten zeigen einen schweren, therapierefraktären Verlauf mit unzureichendem Ansprechen auf die Standardtherapie.

Pathophysiologie

Die ITP entsteht infolge einer gestörten immunologischen Toleranz gegenüber Thrombozytenantigenen. Aktivierte B-Lymphozyten bilden Autoantikörper, die an Thrombozyten binden und deren vermehrten Abbau, vorwiegend in Milz und Leber, vermitteln. Gleichzeitig kann die Thrombozytopoese im Knochenmark supprimiert sein, sodass eine verminderte Produktion und eine beschleunigte Elimination zusammentreffen. Regulatorische T-Zellen (Treg) sind in ihrer Funktion häufig beeinträchtigt, was zur Persistenz der Autoimmunreaktion beiträgt. Als mögliche Trigger gelten virale oder bakterielle Infektionen, Impfungen sowie unspezifische immunologische Stimuli.

Klinik

Typische klinische Manifestationen sind Petechien, Purpura und spontane Hämatome, die bevorzugt an den unteren Extremitäten auftreten. Schleimhautblutungen können vorkommen, sind jedoch meist mild ausgeprägt. Trotz sehr niedriger Thrombozytenwerte (z. B. <10 × 10⁹/l) bleibt das Blutungsrisiko in vielen Fällen moderat. Schwere Blutungen, insbesondere intrakranielle Hämorrhagien, sind selten (ca. 1 % der Fälle), stellen jedoch eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation dar. Die Erkrankung tritt in zwei Hauptformen auf:

• Primäre ITP ohne identifizierbare Grunderkrankung (ca. 80 % der Fälle),
• sekundäre ITP, die beispielsweise im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis), Infektionen oder Immundefekten (z. B. „common variable immunodeficiency”, CVID) auftritt.

Diagnostischer Ansatz

Differenzialblutbild sprechen gegen eine Knochenmarkinfiltration oder systemische hämatologische Erkrankung. Diagnostisch wegweisend ist die Diskrepanz zwischen ausgeprägter Thrombozytopenie (z. B. <10 × 10⁹/l) und nur gering ausgeprägter hämorrhagischer Diathese. Ein einziger Laborparameter, der die Diagnose einer ITP mit hinreichender Spezifität verifiziert, existiert bislang nicht. Der serologische Nachweis von Thrombozytenautoantikörpern kann die Diagnose stützen, ist jedoch nicht beweisend. Ebenso schließt ein negativer Befund eine ITP nicht aus. Die Bestimmung ist insbesondere bei unklaren oder atypischen Fällen sinnvoll, etwa zur Abgrenzung gegenüber einem MDS oder anderen sekundären Thrombozytopenien. In der Akutsituation, beispielsweise in der Notaufnahme, ist die Bestimmung von Antikörpern in der Regel nicht sinnvoll, da sich keine unmittelbare Handlungskonsequenz ergibt. Für das weitere Management kann die Untersuchung jedoch hilfreich sein. Vor definitiver Diagnosestellung ist die mikroskopische Evaluation des peripheren Blutausstriches obligat. Diese ermöglicht nicht nur die Identifikation morphologischer Hinweise auf alternative hämatologische Erkrankungen, sondern auch den Ausschluss einer EDTA-induzierten Pseudothrombozytopenie. Bei diesem Phänomen führen EDTA-bedingte Thrombozytenaggregate zu einer artifiziellen Erniedrigung der automatisch bestimmten Thrombozytenzahl. In derartigen Fällen ist eine Kontrollbestimmung in Citrat- oder Heparinblut indiziert. Das mittlere Plättchenvolumen (MPV) kann ergänzende diagnostische Hinweise liefern. Bei Patienten mit ITP sind die Thrombozyten tendenziell größer, da vermehrt junge, im Knochenmark nachgebildete Thrombozyten im Blut erscheinen. Ein erhöhtes MPV stützt somit die Verdachtsdiagnose ITP, ist jedoch nicht beweisend. Da dieser Parameter nicht in allen klinischen Informationssystemen automatisch übermittelt wird, kann es erforderlich sein, den Rohdatenausdruck aus dem Labor anzufordern. Die Diagnostik bei Erstmanifestation einer Thrombozytopenie umfasst neben dem vollständigen Blutbild mit Differenzialblutbild folgende Basisuntersuchungen:

• Peripherer Blutausstrich
• Leberfunktionsparameter (Transaminasen, Bilirubin)
• Gerinnungsdiagnostik (Quick/INR, PTT)
• Virusserologien (HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, EBV, CMV)
• Serum-Elektrophorese (zum Ausschluss monoklonaler Gammopathien)
• Ergänzend nach erfolgter Diagnose, vor Kortisontherapie: Blutzucker- und Urinstatus (zum Ausschluss eines Diabetes mellitus)

Ergänzend kann, besonders bei Patienten > 60 Jahren und atypischen Verläufen, eine Knochenmarkpunktion indiziert sein. Insbesondere bei älteren Patienten sollte eine monoklonale Gammopathie oder ein Myelom ausgeschlossen werden. Bei jüngeren Betroffenen ist an Immundefekte, z. B. ein Antikörpermangelsyndrom, zu denken. Die Entscheidung über eine stationäre Aufnahme richtet sich primär nach dem klinischen Befund, nicht allein nach der absoluten Thrombozytenzahl. Eine stationäre Abklärung ist insbesondere empfohlen bei

• neu diagnostizierter Thrombozytopenie mit Thrombozytenwerten <20 bis 30 × 10⁹/l,
• diagnostischer oder therapeutischer Unsicherheit,
• geplantem Beginn einer immunsuppressiven Therapie,
• klinisch relevanten Blutungsmanifestationen.

Bei stabilen Verläufen ohne relevante Blutungssymptome kann, nach sorgfältiger Beurteilung und gesichertem Follow-up, auch eine ambulante Betreuung erfolgen.

Grundsätzliche Überlegungen zur Behandlungsindikation

Die Indikation zur Therapie der ITP richtet sich primär nach der Blutungssymptomatik und nicht allein nach dem Thrombozytenwert. Bei asymptomatischen Patienten ohne relevante hämorrhagische Komplikationen ist selbst bei ausgeprägter Thrombozytopenie ein abwartendes Vorgehen unter engmaschiger Überwachung vertretbar. Voraussetzung ist die Sicherstellung einer zeitnahen medizinischen Intervention bei akuter Verschlechterung und natürlich die Zustimmung des Patienten. Besonders im pädiatrischen Kollektiv kann aufgrund der hohen Rate an Spontanremission eine „watch and wait”-Strategie verfolgt werden. Bei Vorliegen einer Behandlungsindikation besteht die Erstlinientherapie üblicherweise in der Gabe von systemischen Kortikosteroiden.

Krankheitsphasen

Die aktuelle Klassifikation unterscheidet zwischen drei Krankheitsphasen:

• Neu diagnostizierte ITP: <3 Monate nach Diagnosestellung
• Persistierende ITP: drei bis zwölf Monate
• Chronische ITP: >12 Monate

Diese Einteilung ist historisch bedingt und basiert ursprünglich auf regulatorischen Anforderungen im Zuge der Zulassung von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten (TPO-RA). Ein verbreiteter, aber umstrittener Richtwert war die Schwelle von 20 × 10⁹/l Thrombozyten, unterhalb derer früher grundsätzlich eine Therapie eingeleitet wurde. Heute gilt dieser Grenzwert als überholt – entscheidend ist das klinische Blutungsbild.

Erstlinientherapie

Kortikosteroide (v. a. Prednisolon, Dexamethason) sind die Erstlinientherapeutika der Wahl, die Auswahl erfolgt individualisiert. Ein rasches Ansprechen auf Kortikosteroide (Thrombozyten >30 × 10⁹/l) stützt die ITP-Diagnose. Die Therapie sollte maximal sechs bis acht Wochen fortgeführt werden – Langzeitbehandlungen sind aufgrund des riskanten Nebenwirkungsprofils obsolet. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen werden Kortikosteroide primär mit intravenösen Immunglobulinen kombiniert. Bei Nichtansprechen ist eine erweiterte diagnostische Reevaluation mit Ausschluss alternativer Thrombozytopenieursachen indiziert. Die therapeutischen Zielwerte der Thrombozytenzahl liegen bei 50 bis 150 × 10⁹/l. Eine vollständige Normalisierung wird nicht angestrebt, da das Blutungsrisiko in diesem Bereich bereits minimal ist. Klinische Studien zeigen zumindest kurzfristige, initiale Ansprechraten von bis zu 90 %, während dauerhafte Remissionen selten erreicht werden.

Zweitlinientherapie

Etwa 50 bis 60 % der Patienten entwickeln nach Kortikosteroid-Erstlinientherapie ein Rezidiv. Bei Rückfällen innerhalb von sechs Monaten ist eine Zweitlinientherapie indiziert. Hierfür kommen vor allem drei Optionen zum Einsatz: TPO-RA: Dazu gehören Romiplostim, Eltrombopag und Avatrombopag. TPO-RA erzielen kurzfristige Ansprechraten von bis zu 90 %. Die dauerhafte Remission unter Therapie liegt allerdings in der Regel niedriger, bei ca. 30 bis 90 %. Zusätzlich treten häufig Thrombozytenschwankungen auf. Unter TPO-RA-Therapie sollte eine überschießende Regeneration mit Thrombozytose >250 × 10⁹/l vermieden werden, da hierdurch Thromboembolien auftreten können. Fostamatinib: Es handelt sich um einen Inhibitor der Spleen-Tyrosin-Kinase (SYK), der den Fc-Rezeptorvermittelten Thrombozytenabbau verhindert. SYK spielt eine zentrale Rolle in der Signaltransduktion, bei der Fc-Rezeptor-vermittelten Phagozytose und beim Abbau von Thrombozyten in Milz und Leber. Fostamatinib wurde als erster Vertreter seiner Wirkstoffklasse („first-in-class”) in der Europäischen Union im Januar 2020 zur Behandlung der chronischen ITP bei Erwachsenen zugelassen, die auf andere Therapieoptionen nicht ansprechen. Die Zulassung umfasst sowohl die primäre als auch die sekundäre ITP. Aktuelle Real-World-Daten aus Spanien zur Zweitlinientherapie bei neu diagnostizierter oder persistierender ITP zeigen eine Ansprechrate >80 % unter Fostamatinib, wobei zwei Drittel der Patienten eine komplette Remission erreichen. Eine weitere Studie zeigte, dass bei neun von 61 Patienten (15 %) nach sechsmonatiger stabiler Thrombozytenzahl >100 × 10⁹/l ein Ausschleichen und Absetzen von Fostamatinib ohne Rezidiv möglich war und eine sogenannte therapiefreie Remission erreicht wurde. Splenektomie: Die Chancen auf eine dauerhafte Remission liegen bei etwa 60 %. Allerdings geht mit der Splenektomie auch ein dauerhaft erhöhtes Infektions- und Thromboserisiko einher. Die Splenektomie spielt daher heutzutage eine untergeordnete Rolle und ist nur noch selten indiziert. Sie sollte frühestens zwölf Monate nach der Diagnose empfohlen werden.

Therapieindividualisierung und erweiterte Optionen bei refraktärer ITP

Die ITP-Therapie sollte konsequent patientenzentriert und stadienadaptiert erfolgen. In selektierten, therapierefraktären Fällen kann/sollte eine Kombinationstherapie aus TPO-RA und Fostamatinib erwogen werden. Diese kann den Vorteil einer Stabilisierung der Thrombozytenwerte bei gleichzeitiger Minimierung des thromboembolischen Risikos bieten. Das empfohlene Vorgehen umfasst die initiale Ergänzung von niedrig dosiertem Fostamatinib mit subsequenter, schrittweiser TPO-RA-Reduktion unter engmaschiger Verlaufskontrolle und ausführlicher Patienteninformation. Weitere Therapieoptionen für die refraktäre ITP umfassen:

• Rituximab (off Label): Ziel ist eine B-Zell-Depletion und Suppression der Autoantikörperbildung.
• Splenektomie: Diese ist selten indiziert (<1 % der Fälle), stellt jedoch vor allem eine Option bei therapierefraktären jungen Patientinnen mit Kinderwunsch dar; die langfristige Remissionsrate beträgt ca. 65 %.

Fazit

• Die Immunthrombozytopenie ist eine seltene, autoimmun bedingte Thrombozytopenie mit variabler klinischer Ausprägung.
• Sie entsteht durch Autoantikörper gegen Thrombozyten und durch eine gestörte Thrombozytopoese.
• Diagnostisch entscheidend sind der Nachweis einer isolierten Thrombozytopenie und der Ausschluss anderer Ursachen.
• Der Nachweis von Thrombozytenantikörpern kann die Diagnose stützen, der fehlende Nachweis schließt die Diagnose nicht aus.
• Blutausstrich, Ausschluss von Differenzialdiagnosen und die Suche nach sekundären Ursachen wie z. B. Infektionen sind unverzichtbar.
• Therapeutisch wird schrittweise vorgegangen: In der Erstlinie kommen Kortikosteroide zum Einsatz, in der Zweitlinie Thrombopoetin-Rezeptoragonisten (TPO-RA) oder Fostamatinib.
• Regelmäßige Verlaufskontrollen sind entscheidend, um Blutungskomplikationen und sowohl eine Über- als auch Untertherapie zu vermeiden.

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