Schweres Asthma – Update 2017

Asthma bronchiale umfasst verschiedene Formen einer chronisch entzündlichen Atemwegserkrankung. Bei den meisten Patienten kann mit einer Basistherapie eine gute Asthmakontrolle erzielt werden.

Erreicht man hingegen trotz zusätzlich intensivierter Therapiemaßnahmen keine ausreichende Asthmakontrolle oder verliert diese bei Therapiereduktion, obwohl sich Patienten adhärent verhalten, spricht man von schwerem Asthma. Schweres Asthma lässt sich je nach zugrunde liegendem molekularen Prozess in unterschiedliche Phänotypen unterteilen, u. a. schweres allergisches Asthma und schweres eosinophiles Asthma. Weitere Phänotypen werden derzeit klinisch untersucht.

Die vorliegende Fortbildung vermittelt einen Überblick über Diagnostik und Therapie von Patienten mit schwerem Asthma. Im Rahmen der therapeutischen Zusatzoptionen werden die aktuell in Deutschland zugelassenen monoklonalen Antikörper (Biologika) sowie weitere, derzeit in klinischen Studien getestete Therapien vorgestellt.

Welcher Patient dabei von welchem Antikörper profitiert, das diskutieren unsere Experten Prof. Taube und Dr. Timmermann im abschließenden Videobeitrag anhand konkreter Fallbeispiele aus der Praxis.

Dr. med. Hartmut Timmermann
Die Patientin berichtete, dass ihr ein neues Leben geschenkt worden sein.

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709117089860012
Gültig ab 16. Oktober 2017
Zertifiziert bis 15. Oktober 2018
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 2 Punkte (Kategorie I - Einzellernen)
Zielgruppe Ärzte
Autoren Dr. med. Hartmut Timmermann
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (eTutorial)
Lernmaterial Vortrag (40:16 Min.), Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Teva GmbH
Bewertung 4.1 (260)


Volltext

Einteilung Schweres Asthma

Die aus dem 20. Jahrhundert stammende Einteilung der Erkrankung in „allergisches Asthma“ und „intrinsisches Asthma“ wird mittlerweile von einer Asthma-Phänotypisierung abgelöst, welche sich zur Behandlung einzelner Subtypen an bestimmten Biomarkern orientiert.

Asthmakontrolle

Auch die bislang erfolgte Klassifizierung in verschiedene Schweregrade anhand der Lungenfunktion wird mittlerweile durch eine Klassifizierung nach dem Grad der Asthmakontrolle abgelöst. In der Praxis wird diese Einteilung mithilfe von Fragebögen vorgenommen, wie dem Asthma Control Test (ACT) oder dem Asthma Control Questionnaire (ACQ), und anhand des Therapieansprechens in drei Grade unterteilt:

  • kontrolliertes Asthma,
  • teilweise kontrolliertes Asthma und
  • unkontrolliertes Asthma.

Asthmatherapie

Die neue deutsche Asthma-Leitlinie und die neue Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Asthma orientieren sich stark an den aktuellen GINA-Empfehlungen.
Zum Erreichen der Asthmakontrolle wird ein Schema mit fünf verschiedenen Therapiestufen zur Langzeitbehandlung von Asthmapatienten empfohlen. Dabei wird die Behandlung mit jeder zunehmenden Stufe entweder durch die Gabe zusätzlicher Medikamente und/oder eine Erhöhung der Dosis intensiviert.
Je nach Grad der Asthmakontrolle wird die medikamentöse Behandlung auf einer der fünf Stufen begonnen und bei Bedarf angepasst, wobei das Ziel auf einer bestmöglichen Asthmakontrolle mit geringstmöglicher Menge an Medikamenten liegt.

5-Stufenschema: Konzept und Initialtherapie

Prinzipiell kann eine vollständige Asthmakontrolle im Rahmen des 5-stufigen Therapieschemas mittels zweier verschiedener Behandlungsstrategien erzielt werden:
Step-Up-Konzept: Das Step-Up-Konzept sieht vor, mit einer geringen Therapieintensität zu beginnen und die Behandlung bei unzureichender Wirkung zu intensivieren.
Step-Down-Konzept: Beim Step-Down-Konzept wird mittels einer stärkeren Therapieintensität zu Behandlungsbeginn eine schnelle Krankheitskontrolle angestrebt. Nach Erreichen der Asthmakontrolle wird die Behandlungsintensität gegebenenfalls wieder auf das benötigte Niveau des jeweiligen Patienten reduziert.
Die Wahl der Behandlungsstrategie liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist individuell für den jeweiligen Patienten zu treffen.
Zu beachten ist, dass die Therapiestufen nicht dem Asthmaschweregrad des Patienten zuzuordnen sind. Mit Ausnahme des bis dato unbehandelten Patienten – dessen Schweregrad eine Rolle bei der Entscheidung spielt, auf welcher Therapiestufe eine Langzeittherapie begonnen werden sollte – erfolgt die Zuordnung zu einer Therapiestufe gemäß Leitlinie immer entsprechend des jeweils aktuellen Grads der Asthmakontrolle.

Therapiestufen zur Erreichung der Asthmakontrolle

Wenn bis zur 5. Stufe keine ausreichende Asthmakontrolle erreicht wurde, wird eine additive Behandlung mit Biologika empfohlen.
Biologika sind komplexe Arzneimittel, deren aktiver Bestandteil mit biotechnologischen Methoden aus lebenden Organismen oder in Zellkulturen gewonnen wird und welche gegen bestimmte entzündungsfördernde Botenstoffe des Körpers gerichtet sind. Ziel dieser modernen Asthma-Therapie – insbesondere bei schwerem unkontrolliertem Asthma – ist die Vermeidung Steroid-induzierter Organschäden und von irreversiblem Atemwegs-Remodeling durch anhaltende, chronische Schädigungen der Lunge. Daher können je nach zugrundeliegendem Entzündungsprozess unterschiedliche Biologika als zusätzliche Therapieoption eingesetzt werden. Als second-line Option kann eine Behandlung mit möglichst niedrig dosiertem Prednisolon als Dauertherapie erwogen werden, wobei der Einsatz von Biologika aufgrund geringerer Nebenwirkungen empfohlen wird.

Definition schweres Asthma

Bei einer Minderheit von Patienten führt die intensive Behandlung zu keinem Therapieerfolg und resultiert entweder in einem nur teilweise kontrollierten oder sogar unkontrollierten Asthma, sogenanntem schweren Asthma.
Hierzu definieren die ERS/ATS-Leitlinien aus dem Jahr 2014: Schweres Asthma besteht, wenn eine hochdosierte Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden (ICS) und zusätzlichen Wirkstoffen (langwirksame inhalative Betamimetika, Montelukast und/oder Theophyllin) oder eine orale Glukokortikoidtherapie (mindestens 6 Monate pro Jahr) keine ausreichende Asthmakontrolle erzielt oder bei Therapiereduktion die Asthmakontrolle verloren geht.
Schweres Asthma besitzt einen besonderen medizinökonomischen Stellenwert, da von dieser Minderheit an Patienten ein Großteil der medizinischen Ressourcen verbraucht wird.
Je nach zugrundeliegendem Entzündungsprozess im subepithelialen Bronchialgewebe dominieren unterschiedliche Immunzellen (Eosinophile, TH2-Zellen, Neutrophile) oder inflammatorische Substanzen (IgE, Interleukine wie IL-5, IL-4, IL-13) den molekularen Prozess der Erkrankung.
Nicht jeder Patient mit schlecht kontrollierten oder unkontrollierten Asthma leidet tatsächlich unter schwerem Asthma. Häufig ist eine unzureichende Therapieadhärenz ursächlich für das schwierige Asthma. Die Einhaltung der gemeinsam vom Patienten und dem medizinischen Fachpersonal gesetzten Therapieziele sollten daher unbedingt vor jeder Therapieintensivierung bzw. bei jeder Verschlechterung der Asthmakontrolle überprüft werden.
Im Folgenden werden die einzelnen Schritte zur Behandlung eines schweren Asthmas beschrieben:

  1. Ausschluss von Differentialdiagnosen
  2. Ausschluss von mit Asthma einhergehenden Erkrankungen
  3. Untersuchung von Adhärenz, Trigger und Komorbiditäten
  4. Therapie:
    • a. Basismaßnahmen
    • b. Zusatzoptionen: ohne oder mit Phänotypisierung

Differenzialdiagnosen

Bei Verdacht auf schweres Asthma sollten differenzialdiagnostisch zunächst Erkrankungen, die schweres Asthma imitieren können, ausgeschlossen werden. Dazu ist eine ausführliche Anamnese erforderlich.
Weiterhin sollte zur Abgrenzung einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD, engl. chronic obstructive pulmonary disease) zusätzlich zur Durchführung eines akuten Reversibilitätstests (mit einem kurzwirksamen Bronchodilatator) auch eine subakute Reversibilitätstestung mit einem systemischen Steroid (z.B. Prednisolon) erfolgen. Erfolgt unter Prednisolon-Stoßtherapie eine weitgehende oder vollständige Normalisierung der Lungenfunktion, ist eine COPD als unwahrscheinlich zu erachten.
Des Weiteren können mittels Computertomographie des Thorax (CT-Thorax) weitere Differentialdiagnosen, wie Malformationen, Dysplasien, Raumforderungen, Bronchiolitiden, Bronchiektasen, Lungenembolien, Alveolitiden oder diverse interstitielle Lungenerkrankungen, abgeklärt werden.
Ferner können:

  • eine Bronchioskopie zum Ausschluss von endobronchialer Veränderungen, zur Biopsie oder zur diagnostischen bronchoalveolären Lavage,
  • eine Echokardiographie zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz bzw. struktureller Herzerkrankungen oder
  • eine 24-Stunden-pH-Metrie zum Ausschluss eines gastroösophagealen Reflux sinnvoll sein.

Ausschluss von mit Asthma einhergehenden Erkrankungen

Vom eigentlichen Asthma abzugrenzen sind Erkrankungen, die mit einer Beteiligung der Atemwege einhergehen.
Die Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung (AERD, engl. aspirin exacerbated respiratory disease) ist eine Unverträglichkeit gegenüber COX-1-Hemmern, die mit einer Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure (ASS), Polyposis nasi, chronischer Sinusitis und oft schwerem Asthma einhergeht. AERD betrifft schätzungsweise zwischen 4-21% der Asthmapatienten und kann diagnostisch nur mittels ASS-Provokation gesichert werden.
Eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ist eine durch den Schimmelpilz der Gattung Aspergillus ausgelöste allergische Lungenerkrankung, die häufig bei Patienten mit Asthma oder Mukoviszidose auftritt. Klinisch äußert sie sich in einer sehr hohen Gesamtkonzentration des Immunglobulins (Ig) E (>1.000 kU/l), spezifischen IgG- und IgE-Antikörpern gegen A. fumigatus, durch flüchtige pulmonale Infiltrationen und zentrale Bronchiektasen.
Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom) ist eine sehr seltene granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes, einhergehend mit erhöhter Konzentration von Eosinophilen (>10%) im Blut, wechselnden pulmonalen Infiltraten, Sinusitis und Neuropathie. Die Abklärung einer EGPA wird mittels Biopsie (Nachweis extravaskulärer eosinophiler Infiltrationen) empfohlen.

Adhärenz, Trigger und Komorbiditäten

Vor Einsatz von Zusatztherapien sollte abgeklärt werden, ob typische Komorbiditäten adäquat behandelt werden, eine ausreichende Adhärenz vorliegt und persistierende Trigger eliminiert wurden.
Zu den typischen, den Asthmaschweregrad stark beeinflussenden Komorbiditäten zählen: chronische Rhinosinusitis, gastroösophagealer Reflux, schlafbezogene Atmungsstörungen oder kardiale Erkrankungen und Adipositas.
Die systematische Überprüfung der Adhärenz und persistierender Trigger beinhaltet:

  • Ist das Konzept der inhalativen Therapie seitens des Patienten verstanden?
  • Erfolgt ein korrekter Umgang mit dem Inhalator?
  • Wird die inhalative Therapie regelmäßig genutzt?
  • Ist die Basistherapie an aktuelle Leitlinien und dem Schweregrad der Erkrankung angepasst?
  • Wird Tabakrauch passiv und aktiv vermieden?
  • Werden auslösende Allergene effektiv vermieden?

Basismaßnahmen bei schwerem Asthma

Liegt unkontrolliertes Asthma vor, so sind eine schlechte Inhalationstechnik und mangelnde Therapieadhärenz häufige Ursachen. Diese sollten daher als potentielle Auslöser als erstes ausgeschlossen werden.
Auch persistierende Trigger, wie häusliche (z.B. Tierhaarallergie), berufliche (z.B. Mehlstauballergie) oder seltene Allergene sind wesentliche Merkmale eines schwierig zu behandelnden Asthmas.
Schließlich kann die Behandlung typischer Komorbiditäten (z.B. Adipositas) die Kontrolle der Asthmaerkrankung positiv beeinflussen. Auch das Vorliegen einer chronischen Rhinosinusitis, symptomatischen gastroösophagealen Refluxerkrankung, Depression oder Angststörung sollte fachärztlich abgeklärt und behandelt werden.

Therapeutische Zusatzoptionen bei schwerem Asthma

Ist schweres Asthma trotz ausgeschöpfter Basistherapie nicht kontrollierbar, können weitere therapeutische Zusatzmaßnahmen, wie folgt, in Betracht gezogen werden.
1. Behandlungen ohne weitere Phänotypisierung
2. Behandlungen mit Phänotypisierung

Behandlungen ohne Phänotypisierung

Rehabilitation: Eine stationäre Rehabilitation ist bei Betroffenen indiziert, die eine lebenslange medizinische Versorgung benötigen, da eine optimale Einstellung meist nicht ambulant oder in Akutkrankenhäusern bewerkstelligt werden kann. Dies gilt insbesondere für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen psychosoziale oder sozioökonomische Kofaktoren zum Schweregrad der Erkrankung beitragen. Vorteile einer Rehabilitation liegen in einer nachhaltigen Asthmastabilisierung sowie deutlichen Verringerung des Ressourcenverbrauchs, was sich in einer verminderten Anzahl an Krankenhausaufenthalten und Fehltagen in Schule und Beruf widerspiegelt.
Langwirksame Anticholinergika: Langwirksame Anticholinergika (LAMA, engl, long-acting muscarinic antagonists) führen über eine Hemmung von muskarinergen Rezeptoren (insbesondere des M3-Rezeptors) zu einer Bronchiodilatation und können als Alternative bzw. Ergänzung zur LABA-Behandlung verabreicht werden.
Für die zusätzliche Dauertherapie bei Asthmapatienten ist in Deutschland seit September 2014 der Wirkstoff Tiotropiumbromid im Respimat zugelassen.

Behandlungen mit Phänotypisierung

Bei Patienten mit schwerem unkontrollierten Asthma eine Phänotypisierung der Asthmaform empfohlen. Diese dient als Grundlage für die Wahl einer zielgerichteten Therapiestrategie mit einem geeigneten Biologikum.
Biomarker: Für die Indikation einer Biologikatherapie ist die Bestimmung verschiedener Biomarker essentiell. Dazu zählen die Konzentration der Blut-Eosinophilen, der Nachweis spezifischer IgE-Antikörper im Serum und das Gesamt-IgE im Serum. Ferner können anhaltend erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid (FeNO)-Werte unter Hochdosis-ICS-Therapie Hinweise auf mangelnde Adhärenz, persistierende Allergenexposition oder starke intrinsische Krankheitsaktivität liefern.

Asthma-Phänotypisierung

Durch eine selektive Kategorisierung (Phänotypisierung) der Asthmaerkrankung basierend auf klinischen, funktionellen und inflammatorischen Parametern können je nach TH2-Zellaktivität unterschiedliche Subtypen des schweren Asthmas unterschieden werden:
Typ2-assoziiertes Asthma:

  • Allergisches Asthma
  • Eosinophiles Asthma

Nicht Typ2-assoziiertes Asthma:

  • Neutrophiles Asthma

Biologika zur Behandlung von schwerem Asthma

Derzeit sind drei Biologika zur Behandlung von schwerem Asthma in Deutschland zugelassen:

  • Omalizumab (anti-IgE),
  • Mepolizumab (anti-IL-5) und
  • Reslizumab (anti-IL-5).

Weitere Antikörper befinden sich derzeit in der Entwicklung oder werden im Rahmen klinischer Studien getestet:

  • Benralizumab (anti-IL-5Ra) und
  • Dupilzumab (anti-IL-4Ra).

Im Folgenden werden einzelne Phänotypen des schweren Asthmas definiert und die aktuell mit Biologika zugelassenen sowie in Studien befindlichen Therapien vorgestellt.

Schweres allergisches Asthma

Definition: Schweres allergisches Asthma entwickelt sich oftmals schon im Kindesalter, die Symptome halten jedoch meist bis ins Erwachsenenalter an. Charakteristische Merkmale dieses Subtyps sind ein positiver Prick-Test, eine durch B-Zellen produzierte Erhöhung der Gesamt-IgE-Konzentration im Serum sowie das Vorliegen von Eosinophilen im peripheren Blut.

Behandlung mit anti-IgE – Omalizumab

Omalizumab ist ein humanisierter, rekombinanter, monoklonaler Antikörper, der spezifisch an IgE bindet und damit eine allergische Reaktion unterdrückt.
Omalizumab zeigt bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma eine deutliche Reduktion schwerer Exazerbationen, eine verbesserte Asthmakontrolle und Lebensqualität sowie eine Abnahme des Glukokortikoidbedarfs.
Diese Therapie ist nebenwirkungsarm, aber kostenintensiv. Die Applikation erfolgt subkutan alle 2-4 Wochen und ist in der Europäischen Union (EU) seit Oktober 2005 für Erwachsene und seit 2009 auch zur Behandlung von Kindern zugelassen bei Vorliegen:

  • persistierender Symptome und rezidivierender Exazerbationen trotz ICS/LABA-Hochdosistherapie,
  • eines forcierten exspiratorischen Volumens in der ersten Sekunde [FEV1]: <80%,
  • einer Sensibilisierung gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen und
  • eines Gesamt-IgE zwischen 30-1.500 kU/l Serum (ab einem Körpergewicht >50kg ergeben sich niedrigere Obergrenzen).

Schweres eosinophiles Asthma

Definition: Schweres eosinophiles Asthma zeichnet sich durch eine anormale Produktion von Typ-2 Zytokinen, produziert von TH2- und angeborenen lymphoiden Zellen des Immunsystems, dem Vorhandensein einer Eosinophilenvermehrung im Blut (>300 Zellen/µl) sowie erhöhten exhalierten FeNO-Werten aus.
Die Folgen dieser schweren Atemwegserkrankung sind sogenannte ‘Air trappings‘, also eine dynamische Lungenüberblähung, die zur Vergrößerung des Residualvolumens auf Kosten der Vitalkapazität führt. Außerdem kommt es häufig zur Verschlechterung von Symptomen sowie regelmäßigen Exazerbationen, was langfristig die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt.
Die Patienten sprechen kurzfristig meist sehr gut auf eine Prednisolon-Therapie an, erleiden aber ein Rezidiv im Fall einer Behandlungsunterbrechung. Daher sollten Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma, die bereits eine Hochdosis ICS-, LABA- und regelmäßige Prednisolon-Therapie erhalten haben, an einen Spezialisten überwiesen werden.

Behandlung mit anti-IL-5 – Mepolizumab

Mepolizumab ist ein entzündungshemmender, antiasthmatischer, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der spezifisch und mit einer hohen Affinität an das Zytokin IL-5 bindet.
IL-5 ist bei der Entwicklung, Aktivierung, Differenzierung und beim Überleben Eosinophiler von entscheidender Bedeutung. Durch Bindung von Mepolizumab an IL-5 wird die Eosinophilenkonzentration im Gesamtorganismus reduziert und die Häufigkeit von Exazerbationen gesenkt.
Mepolizumab wurde in den Vereinigten Staaten und der EU im Jahr 2015 zur Behandlung von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma zugelassen. In Deutschland ist der anti-IL-5-Antikörper seit Anfang 2016 für Patienten mit schwerem, refraktärem, eosinophilem Asthma zugelassen.
Gemäß Fachinformation wird das Medikament alle 4 Wochen in einer einheitlichen, gewichtsunabhängigen Dosis subkutan injiziert, ist bei einer Überempfindlichkeit kontraindiziert und nicht für die Behandlung akuter Asthmaanfälle zugelassen.
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Mepolizumab-Behandlung bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma die Häufigkeit von Exazerbationen sowie den täglichen Bedarf an OCS im Vergleich zu Placebo signifikant senkte. Auch die Anzahl an Exazerbationen, die einen Aufenthalt im Krankenhaus oder in Notfallambulanzen erforderten, wurden durch Behandlung mit Mepolizumab im Vergleich zu Placebo drastisch reduziert. Mepolizumab weist ein akzeptables Sicherheitsprofil auf; allerdings konnte in klinischen Studien keine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion festgestellt werden.

Behandlung mit anti-IL-5 – Reslizumab

Reslizumab ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der humanisierten, monoklonalen Antikörper, der zur Zusatztherapie des eosinophilen Asthmas eingesetzt wird. Reslizumab bindet an IL-5 und reduziert die Konzentration an Bluteosinophilen.
Das Arzneimittel wurde in den Vereinigten Staaten und der EU im Jahr 2016 als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerem eosinophilen Asthma, das trotz hochdosierter ICS plus einem anderen Arzneimittel zur Erhaltungstherapie nur unzureichend zu kontrollieren ist, zugelassen. In Deutschland ist Reslizumab seit Anfang 2017 für Patienten mit schwerem, refraktärem, eosinophilem Asthma zugelassen.
Gemäß Fachinformation wird Reslizumab in einer gewichtsadaptierten Dosis alle 4 Wochen intravenös infundiert und ist bei Überempfindlichkeit kontraindiziert.
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Reslizumab zu einer signifikant reduzierten Anzahl an Eosinophilen und Exazerbationen bei den Patienten führte. Ferner verbesserte sich deren Lungenfunktion, Lebensqualität und die Asthmakontrolle. Zudem zeigte die Behandlung mit Reslizumab ein zu Placebo vergleichbar akzeptables Sicherheitsprofil.

Behandlung mit anti-IL-5-Rezeptor – Benralizumab

Benralizumab ist ein weiterer humanisierter, monoklonaler Antikörper, der den IL-5-Signalweg moduliert. Im Gegensatz zu Mepolizumab und Reslizumab bindet Benralizumab spezifisch an die a-Untereinheit des IL-5 Rezeptors (IL-5Ra), welcher auf der Zelloberfläche von Eosinophilen und Basophilen exprimiert wird. Dadurch wird die Bindungsstelle für zirkulierendes IL-5 blockiert und der Signalweg unterbrochen.
In aktuellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Benralizumab die Anzahl von Eosinophilen, die Rate an Exazerbationen sowie den Bedarf an OCS bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil signifikant senkte. Zusätzlich wiesen mit Benralizumab behandelte Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma eine signifikant verbesserte Lungenfunktion auf.
Die Zulassung von Benralizumab für die Behandlung von Asthmapatienten in Europa wurde 2016 beantragt und wird für 2017 erwartet.

Behandlung mit anti-IL-4Ra – Dupilumab

Der humane, monoklonale Antikörper Dupilumab interagiert durch Bindung an die IL-4-Rezeptoruntereinheit a (IL-4Ra) mit dem IL-13-Signalweg. Als Konsequenz werden dadurch sowohl der IL-13- als auch der IL-4-Signalweg gehemmt.
Die Zulassung des subkutan injizierten Antikörpers Dupilumab wird für 2018 erwartet und ist für Patienten mit unkontrolliertem, moderatem bis schwerem Asthma und erhöhter Eosinophilen-Konzentration unter Behandlung von ICS und LABA indiziert.
In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo eine signifikant reduzierte Rate an Exazerbationen, eine Verbesserung der Lungenfunktion sowie einen reduzierten SABA-Bedarf.
In laufenden Studien werden ferner das Langzeit-Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das Potential zur Reduktion des OCS-Bedarfs sowie der Effekt auf die Entzündung der Atemwege untersucht.

Anti-IgE versus Anti-IL-5: Welches Biologikum für wen?

Anti-IgE: Eine Therapie mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab wird bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma empfohlen. Diese Form des Asthmas äußert sich vornehmlich durch ein erhöhtes Gesamt-IgE, eine Eosinophilie und perenniale Allergien.
Anti-IL-5: Eine Anti-IL-5-Therapie mit einem der beiden zugelassenen Antikörper Mepolizumab oder Reslizumab zeigt bei Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma (SEA) eine gute Wirksamkeit. Patienten mit SEA weisen typischerweise ein niedriges Gesamt-IgE und eine ausgeprägte Eosinophilie auf. Allergien stehen bei der Behandlung eines typischen Anti-IL-5-Patienten indes nicht im Vordergrund.

Einfluss von Biologika auf verschiedene Biomarker

Grundsätzlich zeigen die derzeit für die Asthmatherapie zugelassenen Biologika (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-4/13) eine sehr ähnliche klinische Wirksamkeit. Bemerkenswert sind dabei die entgegengesetzten Auswirkungen auf die jeweiligen Biomarker:
Anti-IL-5-Antikörper senken beispielsweise die Eosinophilenkonzentration im Blut, aber nicht die IgE-Spiegel und die FeNO-Werte, wohingegen die Therapie mit dem anti-IL-4/13-Antikörper Dupilumab keinerlei Senkung der Bluteosinophilen, aber eine deutliche Senkung der IgE-Spiegel und der FeNO-Werte bewirkt.
Es ist daher möglich, dass ein Patient aufgrund seiner Biomarkerkonstellation von allen Biologika klinisch sehr ähnlich profitiert, die Biomarker jedoch vollkommen entgegengesetzte Effekte auf die jeweilige Therapie zeigen. Warum Biologika unterschiedliche Auswirkungen auf die Biomarker haben, ist Gegenstand der Forschung in den kommenden Jahren, um so unter anderem die Pathophysiologie des Asthmas noch besser verstehen zu können.

Schlussfolgerungen

  • Die Phänotypisierung schwerer Asthmaerkrankungen anhand des zugrundeliegenden molekularen Entzündungsprozesses unter Verwendung geeigneter Biomarker ist hilfreich zur zielgerichteten Zusatztherapie von Patienten, deren Asthma trotz Standardtherapie nicht kontrollierbar ist.
  • Neue Therapieoptionen, die gezielt die jeweils zugrundeliegenden Signalwege einzelner Asthma-Phänotypen modulieren, weisen ein gutes Sicherheitsprofil auf und können die Gabe steroidhaltiger Medikamente langfristig reduzieren.
  • Neben den bisher zugelassenen Biologika Omalizumab, Mepolizumab und Reslizumab wird die Zulassung weiterer Antikörper für eine Asthma-Therapie basierend auf klinischen, funktionellen und inflammatorischen Parametern für die kommenden Jahre erwartet.
  • Für die Entwicklung zusätzlicher Behandlungsstrategien weiterer Asthma-Phänotypen ist eine genaue Identifizierung anhand biologischer Marker sowie die Durchführung zielgerichteter klinischer Studien dringend erforderlich, um individuell hochselektierte Asthmaerkrankte mit Erfolg therapieren zu können.