PARP und PARP-Inhibition

Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) ist eine zentrale Enzymfamilie – hauptsächlich bestehend aus PARP1 und PARP2, die für die Reparatur von DNA (Desoxy-ribonukleinsäure)-Einzelstrangbrüchen („single-strand breaks”, SSB) von zentraler Bedeutung sind. Diese Enzyme erkennen DNA-Schäden im Rahmen der Basenexzisionsreparatur (BER) und der SSB-Reparatur, binden sich an die Läsion und rekrutieren die notwendige Reparaturmaschinerie über einen Prozess namens PARylierung. Auf diese Weise wird die Integrität des DNA-Doppelstranges normalerweise zuverlässig wiederhergestellt. Bleibt ein Einzelstrangbruch unrepariert und trifft während der Replikation auf die Replikationsgabel, kommt es zum Kollaps der Gabel und zur Entstehung eines Doppelstrangbruches („double-strand break”, DSB). DSB können in gesunden Zellen über die hochpräzise homologe Rekombination (HR) repariert werden (homologe Rekombinationsreparatur, HRR), die maßgeblich von den Tumorsuppressorgenen BRCA1 („BReast CAncer 1, early-onset”) und BRCA2 („BReast CAncer 2, early-onset”) gesteuert wird. Liegt jedoch eine pathogene Keimbahn- oder somatische Mutation in BRCA1 oder BRCA2 vor, ist die HRR gestört. In solchen HR-defizienten (HRD-)Zellen können DSB nicht mehr adäquat behoben werden. Wird in diesem Kontext zusätzlich PARP gehemmt, akkumulieren nicht reparierbare DNA-Schäden. Durch den kombinierten Ausfall zweier essenzieller Reparaturwege entsteht synthetische Letalität – ein Mechanismus, der zum selektiven Zelltod der Tumorzellen führt, während Zellen mit intakter HRR überleben. Dieses Prinzip bildet die Grundlage für den klinisch erfolgreichen Einsatz von PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Niraparib, Rucaparib und Talazoparib bei BRCA-mutierten oder HRD-positiven Tumoren, insbesondere beim Ovarial-, Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom.

Wie entsteht eine HRD?

Eine HRD, also der Verlust der Fähigkeit zur hochpräzisen DNA-Reparatur, kann unterschiedliche Gründe haben: Es kann sich um einen permanenten Gendefekt handeln (strukturell), um eine im Laufe der Krankheit erworbene Mutation (erworben) oder um eine vorübergehende Beeinträchtigung der Reparaturproteine (funktionell). Folgende Mechanismen sind relevant:

• Keimbahnmutation: Eine vererbbare pathogene Variante in einem HR-relevanten Gen wie BRCA1 oder BRCA2 liegt in allen Körperzellen vor, also auch im Tumorgewebe. Tumorzellen verlieren dadurch bereits früh eine zentrale Reparaturfunktion. Dieser Mechanismus ist klassisch für hereditäre Brust- und Ovarialkarzinomsyndrome, aber auch ca. 5 % der mCRPC-Patienten sind betroffen.
• Somatische Mutation: Hierbei entsteht der Defekt erst im Laufe des Lebens und betrifft vornehmlich Tumorzellen. Somatische Mutationen können mosaikartig verteilt sein, das heißt, verschiedene Tumorareale sind unterschiedlich stark betroffen. Dennoch kann bereits der Verlust eines HR-Kernfaktors in einem Teil der Tumorzellpopulation zu einem HRD-Phänotyp führen.
• Epigenetische Inaktivierung: Nicht jede Funktionsstörung beruht auf einer Mutation im Gen selbst. Durch epigenetische Mechanismen – häufig Promotor-Methylierung – kann ein Gen wie BRCA1 „abgeschaltet” werden. Obwohl die DNA-Sequenz intakt bleibt, wird das Protein nicht mehr exprimiert, was funktionell einer Mutation gleichkommt.
• Medikamentös induzierte HRD: Für einzelne Tumorarten, unter anderem das Prostatakarzinom, ist inzwischen gezeigt worden, dass bestimmte Therapien einen vorübergehenden funktionellen HR-Verlust induzieren können. Die Zelle verhält sich dann wie eine HR-defiziente Zelle, obwohl keine genetische oder epigenetische Veränderung vorliegt. Dieses Konzept eines pharmakologisch erzeugten HRD-Status eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten.

Unabhängig vom zugrunde liegenden Mechanismus resultieren alle diese Wege in demselben biologischen Zustand: Die Zelle verliert ihre Fähigkeit zur präzisen Reparatur von DSB. Dadurch entsteht der HRD-Phänotyp – eine therapeutisch nutzbare Achillesferse, die Tumoren besonders empfindlich gegenüber PARP-Inhibitoren macht.

Diagnostik: Gewebe und Liquid Biopsy

In der uroonkologischen Versorgung erfolgt die Testung bevorzugt am soliden Tumorgewebe. Damit werden somatische und potenzielle Keimbahnveränderungen erfasst. Bei Nachweis einer potenziellen Keimbahnvariante folgt eine gezielte Keimbahndiagnostik. Die Liquid Biopsy ist als ergänzendes Verfahren etabliert. Sie ermöglicht eine dynamische Verlaufsbeobachtung und ist weniger invasiv, setzt jedoch eine ausreichende Tumorlast voraus, um somatische Mutationen zuverlässig zu erkennen.

HRR-Alterationen beim metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinom

Etwa 20 bis 30 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsrefraktären Prostatakarzinom (mCRPC) weisen eine pathogene Alteration der HRR auf. Ungefähr die Hälfte dieser Veränderungen betrifft die beiden BRCA-Gene (anders als bei den gynäkologischen Tumoren sind meist BRCA1/2 betroffen). Jede zweite HRR-Alterationen ist in der Keimbahn lokalisiert. AR-gerichtete Therapeutika („androgen receptor pathway inhibitors”, ARPI) führen in den Tumorzellen zu intrazellulären Veränderungen, die einen funktionellen BRCA-Defekt imitieren (die sogenannte „BRCAness”). In diesem Zustand ist die DNA-Reparatur, insbesondere von Einzel- und Doppelstrangbrüchen, bereits unzureichend. Dieser Effekt wird gegenseitig verstärkt, denn die PARP-Blockade selbst inhibiert im Gegenzug zentrale Komponenten des Androgen-Rezeptorsignalweges. Dieses synergistische Zusammenspiel beider Mechanismen bildet die solide Grundlage für kombinierte Behandlungsansätze beim mCRPC.

HRR-Alterationen bei gynäkologischen Malignomen

Alterationen im HRR-System treten bei gynäkologischen Tumoren relativ häufig auf. Beim Ovarialkarzinom finden sich HRR-Defekte in etwa 50 % der Fälle, beim Mammakarzinom in rund 40 % und beim Endometriumkarzinom in ca. 20 %. Speziell BRCA1- und BRCA2-Mutationen lassen sich beim Ovarialkarzinom in etwa 15 % der Fälle nachweisen, anteilig somatisch. Beim Mammakarzinom dominieren hingegen Keimbahnmutationen, während BRCA-Alterationen beim Endometriumkarzinom mit rund 4 % selten sind. Im Gegensatz zum Prostatakarzinom haben Patientinnen mit BRCA-positivem Mammakarzinom kein schlechteres Outcome. Diese Tumoren gelten zudem als chemosensibel. Beim Ovarialkarzinom gehören sowohl somatische als auch Keimbahntestungen mittlerweile zum Standard, während beim Mammakarzinom die Testung primär auf die Keimbahn fokussiert bleibt. Neben unmittelbaren therapeutischen Konsequenzen ergeben sich prophylaktische Implikationen, etwa hinsichtlich des Risikos für Zweittumoren wie Ovarialkarzinome bei BRCA-assoziiertem Mammakarzinom. Die aktuellen diagnostischen Algorithmen in der gynäkologischen Onkologie unterscheiden sich je nach Tumorstadium. Bei frühem triple-negativen Mammakarzinom („triple-negative breast cancer”, TNBC) wird in definierten Hochrisikosituationen eine Keimbahn-BRCA-Testung empfohlen, da der Nachweis einer pathogenen Mutation eine Indikation für eine einjährige adjuvante Therapie mit Olaparib begründet. Ein ähnliches Vorgehen gilt für hormonrezeptorpositive, HER2(human epidermal growth factor receptor 2)-negative Mammakarzinome in Hochrisikosituationen. Im metastasierten Stadium gewinnt die molekulare Diagnostik an Komplexität. Sowohl der PD-L1 (programmed death-ligand 1)-Status als auch der BRCA-Mutationsstatus sind therapieentscheidend, unabhängig vom Subtyp. Beim TNBC bildet der PD-L1-Status die Grundlage für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren, während der Nachweis einer pathogenen Keimbahn-BRCA-Mutation, beim TNBC wie beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom, die Indikation zur PARP-Inhibition begründet. Die Keimbahn-BRCA-Testung wird daher im metastasierten Setting unabhängig von der familiären Belastung empfohlen. Somatische BRCA-Alterationen stellen beim Mammakarzinom derzeit keine zugelassene Indikation zur PARP-Inhibition dar. Liquid Biopsies gewinnen insbesondere beim metastasierten hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom zunehmend an Bedeutung, da sie eine dynamische Erfassung therapierelevanter molekularer Veränderungen ermöglichen und zur Steuerung weiterer systemischer Therapien beitragen können. Beim „high grade” Ovarialkarzinom erfolgt gemäß aktuellem Standard zunächst eine Keimbahn-BRCA-Testung. Ist diese negativ, kann ergänzend eine tumorgewebebasierte HRD-Testung durchgeführt werden, die inzwischen etabliert ist. So können weitere rund 25 % der Patientinnen identifiziert werden, deren Tumoren Merkmale einer HRR aufweisen und wahrscheinlich von einer PARP-Inhibition profitieren. Im Gegensatz dazu besitzt die HRD-Testung beim Mammakarzinom derzeit keinen Stellenwert; hier erfolgt die therapeutische Zuordnung primär über die Keimbahn-BRCA-Diagnostik und über weitere tumorspezifische Marker.

Versorgungslage und Umsetzung der Testung

Die Testung sollte frühzeitig im Patientenpfad verankert werden, insbesondere beim metastasierten Prostatakarzinom und in allen klar definierten Situationen der gynäkologischen Onkologie. Trotz klarer Leitlinienempfehlungen, wann eine Testung z. B. stadienabhängig erfolgen soll, wird ein erheblicher Anteil der Patientinnen nicht getestet. Registerdaten zeigen, dass beim TNBC etwa 40 % der indizierten Testungen nicht durchgeführt werden. Gründe liegen überwiegend auf Ebene der Behandelnden, nicht der Patientinnen. Unterschiede in der Versorgungsstruktur (Universitätskliniken, onkologische Praxen, Brustzentren) tragen dazu bei. Tumorboards sollten die Testung systematisch prüfen („Testung erfolgt – ja/nein”). Bei Vorliegen einer von der Zulassung geforderten Therapieindikation gilt die genetische Untersuchung als Companion-Diagnostik und kann von allen Ärzten veranlasst werden. Eine humangenetische Zusatzqualifikation ist hierfür nicht erforderlich. Bei unklaren Konstellationen oder Beratungsbedarf zum familiären Risiko bleibt die Einbindung der Humangenetik essenziell. In der urologischen Praxis bestehen praktische Hürden, insbesondere bei der somatischen Testung. Umfangreiche Panelanalysen sind über pathologische Standardstrukturen häufig nicht adäquat abbildbar, weshalb Kooperationen mit spezialisierten Zentren erforderlich sind. Eine enge Anbindung an Zentren mit entsprechender Ausstattung und Expertise verbessert die diagnostische Qualität und die konsequente Umsetzung therapeutischer Implikationen. Die Mitteilung möglicher pathogener HRR-Alteration stellt häufig eine Herausforderung dar. Eine strukturierte Aufklärung betont

• die therapeutische Relevanz der Testung,
• die Chance auf effektivere, teils lebensverlängernde Optionen,
• die Möglichkeit, prophylaktische Maßnahmen abzuleiten,
• die individuelle Entscheidungsfreiheit bezüglich der Weitergabe von Informationen an Angehörige bei Vorliegen einer Keimbahnmutation.

Viele Patienten reagieren nach Beratung offen und zustimmend; die eigentliche Hürde liegt in der Initiierung der Testung durch die Behandelnden.

PARP-Inhibitoren beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Bei mCRPC gewinnt die Präzisionsonkologie eine zunehmend zentrale Bedeutung. Hierbei spielt die Interaktion zwischen dem AR-Signalweg und der PARP-Aktivität eine Schlüsselrolle, was durch die Wirksamkeit kombinierter Therapien mit PARP- und AR-Inhibitoren demonstriert wird. Die etablierten neuen hormonellen Therapien (NHT), wie Abirateron und Enzalutamid, erreichen in Zulassungsstudien ein Gesamtüberleben (OS) von etwa drei Jahren – etwa 34,7 Monate für Abirateron und 35,3 Monate für Enzalutamid in der PREVAIL-Studie. Trotz dieser Fortschritte sind langfristige Remissionen selten, weshalb ergänzende zielgerichtete Ansätze notwendig sind, um die Prognose weiter zu verbessern. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Kombinationstherapien mit PARP-Inhibitoren für mCRPC untersucht und teilweise zugelassen, basierend auf Studien wie PROpel, TALAPRO-2 und MAGNITUDE. Der Zulassungsstatus variiert jedoch zwischen der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), was eine fehlende Harmonisierung regulatorischer Bewertungen trotz identischer Evidenzgrundlage unterstreicht. Für die PROpel-Studie (Olaparib plus Abirateron) hat die EMA eine Zulassung für die Gesamtpopulation („all-comer”) erteilt, während die FDA die Kombination nur bei BRCA-mutiertem mCRPC genehmigt hat. Ähnlich ist bei TALAPRO-2 (Talazoparib plus Enzalutamid) die EMA-Zulassung für „all-comer” erfolgt, wohingegen die FDA die Indikation auf HRR-mutierte Tumoren beschränkt hat. Die MAGNITUDE-Studie (Niraparib plus Abirateron) fokussierte sich auf HRR-mutierte Tumoren, und die Zulassung durch EMA und FDA gilt nur für diese mutierte Subpopulation, speziell bei BRCA1/2-Mutationen. Eine HRR-Wildtypkohorte wurde frühzeitig wegen fehlender Effektivität gestoppt. Schließlich ist Olaparib als Monotherapie basierend auf den Ergebnissen der PROfound-Studie in Europa für BRCA1/2+-mCRPC nach ARPI-Vortherapie zugelassen, die FDA berücksichtigt auch die anderen HRR-mutierten mCRPC-Patienten. Hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit zeigen die Studien in der Gesamtpopulation („all-comer”) für das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) konsistente Vorteile gegenüber der Standardtherapie: In PROpel beträgt die Hazard Ratio (HR) 0,66, in TALAPRO-2 0,63. Besonders ausgeprägte Effekte treten bei BRCA-mutierten Tumoren auf, mit HR-Werten von 0,20 bis 0,29, auch bei HRR-mutierten Tumoren ist der Vorteil größer. Aber auch Patienten mit nicht HRR-mutierten Tumoren weisen moderate Vorteile im Vergleich zur Standardtherapie auf. Die beobachtete Verbesserung des Gesamtüberlebens variiert abhängig vom Studiendesign deutlich und reicht von rund drei Monaten in MAGNITUDE (in der mutierten Subpopulation) über etwa sieben Monate in PROpel bis hin zu 14 Monaten in TALAPRO-2. Diese Ergebnisse übertreffen die historischen OS-Werte unter NHT-Monotherapie und stellen somit eine wesentliche Verbesserung für die Patienten dar.

Nebenwirkungsprofil und klinisches Management von PARP-Inhibitoren

Das Nebenwirkungsprofil der PARP-Inhibitoren in Kombination mit ARPI entspricht den typischen Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen und ist in der Regel gut beherrschbar. Die häufigste und klinisch relevanteste Toxizität ist die Anämie, die meist innerhalb der ersten vier Wochen auftritt. Empfohlen wird ein engmaschiges hämatologisches Monitoring mit wöchentlichen Blutbildkontrollen zu Therapiebeginn, später individuell angepasst, sowie Dosisreduktion oder Therapiepause bei relevanter Toxizität. Erythropoese-stimulierende Substanzen sind individuell abzuwägen; bei symptomatischer Anämie sind Bluttransfusionen erforderlich. Ein aktuelles Delphi-Konsensuspapier gibt hierzu praxisnahe Handlungsempfehlungen. Übelkeit und Erbrechen sind ebenfalls häufig, bleiben aber meist mild bis moderat (Grad 1 bis 2) und sprechen gut auf bedarfsorientierte Antiemese an; eine Prophylaxe ist in der Regel nicht erforderlich, kann aber Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren oder einer entsprechenden Anamnese angeboten werden. Fatigue kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, wird durch die fortgesetzte Androgendeprivation verstärkt und wird primär nicht medikamentös behandelt (Aktivitätsstrukturierung, Bewegung, supportive und interdisziplinäre Begleitung). Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) können ergänzend hilfreich sein, stoßen bei älteren Patienten jedoch oft auf Akzeptanzgrenzen. Trotz dieser Nebenwirkungen zeigen „functional assessment of cancer therapy – prostate”-(FACT-P-)Analysen aus den Zulassungsstudien keine relevante Verschlechterung der Lebensqualität unter der Kombinationstherapie. Der erfolgreiche Einsatz von PARP-Inhibitoren setzt eine onkologisch erfahrene Versorgungsstruktur voraus. Praxen oder Zentren ohne eigene Transfusionsmöglichkeit benötigen verlässliche Kooperationen mit Kliniken oder ambulanten onkologischen Einheiten. Eine isolierte Verordnung außerhalb etablierter uroonkologischer Netzwerke ist nicht praktikabel. Offene Fragen betreffen vor allem die optimale Sequenzierung, den Stellenwert und das Timing molekularer Testungen sowie die Anwendbarkeit der Studienergebnisse auf ältere und stark komorbide Patienten im Real-World-Setting. Der weitere Ausbau regionaler Versorgungsnetzwerke mit klaren Abläufen für Monitoring, Transfusionslogistik und Nebenwirkungsmanagement sowie die Generierung prospektiver Real-World-Daten sind daher zentrale Zukunftsaufgaben.

Fazit

• Die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren basiert auf dem Prinzip der synthetischen Letalität bei Tumoren mit Defekten in der DNA-Reparatur.
• BRCA1- und BRCA2-Mutationen sind wichtige Biomarker für die Indikation der PARP-Inhibition beim mCRPC.
• Die genetische HRR-Testung sollte frühzeitig im Krankheitsverlauf des mCRPC erfolgen, da insbesondere BRCA1/2-Positivität beim Prostatakarzinom mit einer schlechteren Prognose sowie einer verminderten Ansprechwahrscheinlichkeit auf Standardtherapien einhergeht.
• Als Probenmaterial eignen sich Tumorgewebe (Primärtumor/Metastase) und Liquid Biopsy (ctDNA). Für Letztere muss in Deutschland meist eine Kostenübernahme beantragt werden.
• In der Erstlinie des mCRPC zeigt die Kombination eines PARP-Inhibitors mit einem ARPI synergistische Effekte und ist ein neuer Therapiestandard, insbesondere bei Patienten mit BRCA1/2-Mutation und ohne ARPI- Vortherapie.
• Beim Ovarialkarzinom sind PARP-Inhibitoren primär als Erhaltungstherapie nach platinhaltiger Chemotherapie etabliert.
• Beim frühen Mammakarzinom mit pathogener Keimbahn-BRCA-Mutation verbessert Olaparib das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben signifikant; die adjuvante PARP-Inhibition ist damit ein etablierter Therapiestandard in dieser Hochrisikokonstellation.
• Beim metastasierten Mammakarzinom sind PARP-Inhibitoren (Olaparib, Talazoparib) bei Patientinnen mit pathogener Keimbahn-BRCA-Mutation zugelassen und verbessern das progressionsfreie Überleben gegenüber der Standardchemotherapie.
• Wichtige Nebenwirkungen der PARP-Inhibitoren sind Anämie und Fatigue.
• Engmaschige Blutbildkontrollen sind für das Monitoring der Patienten unter PARP-Inhibition essenziell.

Bildnachweis

Yanisa – stock.adobe.com