Einführung

Trotz zahlreicher Studien und Leitlinienempfehlungen werden immer noch viele Patienten mit einem metastasierten hormonsensiblen Prostatakarzinom mit einer ADT-Monotherapie behandelt, obwohl sie von einer Doubletten- oder Triplett-Therapie profitieren würden. Bei der Triplett-Therapie ist es vor allem das bekannte Nebenwirkungsprofil von Docetaxel, das eine frühzeitige Anwendung verzögert. Die Methoden der Bildgebung zur korrekten Einschätzung des Tumorvolumens werden seit Jahren kontrovers diskutiert. In dieser Fortbildung erfahren Sie im Stil einer Oxford-Debatte anhand eines Patientenfalles, welche Argumente für den Einsatz einer Doubletten-Therapie und welche für eine Triplett-Therapie sprechen. Dabei wird die Bildgebung mit einbezogen. Außerdem erhalten Sie einen Überblick darüber, welchen großen Anteil Plattformstudien am stetigen Wissenszuwachs bei der Behandlung des Prostatakarzinoms hatten und haben werden.

Patientenfall

Der 73-jährige Patient ist Rentner und Konditormeister, verheiratet, hat zwei Kinder und ist mit einem „Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status” von 0 in einem sehr guten Allgemeinzustand. Der Patient ist Raucher, und an Begleiterkrankungen sind Typ-2-Diabetes, Hypertonie und Hypercholesterinämie bekannt. Die Medikation besteht aus Bisoprolol 5 mg 1-0-0, Losartan 50 mg 2-0-0, Atorvastatin 40 mg 0-0-1, Sitagliptin 50 mg 2-0-0, Metformin 1000 mg 1-0-1 und Pantoprazol 40 mg 1-0-0. Im September 2025 wurde ein PSA-Wert von 317 ng/ml gemessen. Die anschließend durchgeführte Prostatabiopsie Anfang Oktober ergab ein Adenokarzinom im Stadium cT3a, cM1, G3 mit einem Gleason-Score 7b (4 plus 3) und einem ISUP Grad 3 (International Society of Urological Pathology). Ein PSMA-PET/CT (PMA: prostataspezifisches Membranantigen, PET: Positronenemissionstomografie/CT: Computertomografie) ergab insgesamt sechs Knochenmetastasen in Wirbelsäule, Becken und Scapula. Lymphknoten- und Viszeralmetastasen wurden nicht festgestellt. Nach den CHAARTED-Kriterien hat der Patient ein „high volume” metastasiertes hormonsensibles Prostatakarzinom (mHSPC). Die Therapie besteht seit dem 12.10.2025 aus einer Androgendeprivation mit dem Agonisten luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) Leuprorelin und Bicalutamid als Flare-up-Prophylaxe. Ein Screening im Rahmen der EVOpar-1-Studie ergab keinen Nachweis einer homologen Rekombinationsreparatur-(HRR-)Mutation. Es besteht die Frage, welches weitere Behandlungsregime der Patient erhalten soll.

Doubletten- oder Triplett-Therapie beim mHSPC?

Die ARASENS-Studie hat gezeigt, dass eine Triplett-Therapie mit Darolutamid, ADT und Docetaxel bei Patienten mit einem mHSPC einer Behandlung mit ADT und Docetaxel im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) unabhängig vom Tumorvolumen überlegen ist („high volume”: HR 0.69 [95%-KI 0.57–0.82]; „low volume”: HR 0.68 [95%-KI 0.41–1.13]). Die ARASENS-Studie ermöglicht keine Aussage zur Wirksamkeit der Triplett-Therapie im Vergleich zur Doubletten-Therapie mit einer ADT und mit Substanzen, die gegen die Androgen-Rezeptorachse gerichtet sind (Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor, ARPI). Eine Metaanalyse zum Vergleich der Wirksamkeit von Doubletten- und Triplett-Therapie bestätigte bei High-Volume-Patienten im Vergleich zu Low-Volume-Patienten den Vorteil der Triplett-Therapie im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS), wenn die Daten auf die durchschnittlichen Ergebnisse von Studien zur Doubletten-Therapie mit ARPI plus ADT referenziert werden, wobei die Kombination aus ADT, Darolutamid und Docetaxel den höchsten Benefit bringt. Eine Triplett-Therapie mit ADT, Darolutamid und Docetaxel ist in Deutschland zugelassen und wird von der aktuellen Leitlinie empfohlen. Insofern müsste die Entscheidung bei dem oben genannten Patienten in Richtung einer Triplett-Therapie gehen.

Blick auf die Bildgebung: Konventionell oder PSMA-PET/CT?

Eine andere Perspektive eröffnet sich, wenn die wissenschaftliche Diskussion zur Bildgebung berücksichtigt wird. Das PSMA-PET/CT hat im Vergleich zur konventionellen Bildgebung mit CT, 5 (Magnetresonanztomografie) und Szintigrafie zwar eine höhere Sensitivität bei der Abschätzung der Tumorlast, die Methode ist aber nicht validiert. Die Einschlusskriterien fast aller klinischen Studien zum mHSPC basieren deshalb auf der konventionellen Bildgebung. Die höhere Sensitivität des PSMA-PET/CT könnte die bisherige Einordnung der Patienten in die High- oder Low-Volume-Gruppe deutlich beeinflussen. In einer retrospektiven Analyse von 60 Patienten mit einem mHSPC wurden mit konventioneller Bildgebung 44 Patienten als Low-Volume-Gruppe eingestuft (73,3 %) und 16 Patienten als „high volume” (26,7 %). Wenn die gleiche Patientenklientel mit einem PSMA-PET/CT untersucht wird, verändert sich die Einstufung: Der Anteil der mit konventioneller Bildgebung als diagnostizierten Low Volume-Patienten reduziert sich (22 von 60; 36,7 %) und der Anteil der High-Volume-Patienten erhöht sich auf 25 von 60 (41,7 %). Bei 13 von 60 Patienten (21,6 %) wurde die Erkrankung nach dem PSMA PET/CT als lokal begrenzt (Local/N1) eingestuft. Im Rahmen der ARASENS-Studie wurden die Patienten mit konventioneller Bildgebung rekrutiert. Spekulativ kann angenommen werden, dass in der Low-Volume Gruppe ein nicht unerheblicher Anteil von Patienten war, der tatsächlich eine High-Volume-Erkrankung hatte. Da die Wirksamkeit der Triplett-Therapie im Vergleich zur Behandlung mit ADT und Docetaxel in der ARASENS-Studie unabhängig von der Tumorlast war, hätte ein PSMAPET/CT als Einschlussuntersuchung das Ergebnis vermutlich nicht verändert.

Gute Wirksamkeit der Doubletten-Therapie beim mHSPC

Die aktuelle S3-Leitlinie Prostatakarzinom empfiehlt bei Patienten mit einem mHSPC eine Doubletten-Therapie mit Androgendeprivation und Apalutamid, Enzalutamid oder Darolutamid. De-novo-Patienten mit hohem Risiko können mit der Kombination aus ADT und Abirateron/Prednisolon behandelt werden. Docetaxel wird im Rahmen einer Triplett-Therapie zusammen mit einer ADT und Darolutamid empfohlen, wenn die Patienten fit für eine Chemotherapie sind – unabhängig davon, ob es sich um eine High- oder Low-Volume-Erkrankung handelt. Die Subgruppenanalyse der TITAN-Studie mit ADT und Apalutamid zeigte keine Unterschiede beim Gesamtüberleben zwischen der High-Volume- (HR 0.68 [95% KI 0.50–0.92]) und der Low-Volume-Gruppe (HR 0.67 [95% KI 0.34–1.32]). Die aktuelle 5-Jahres-Follow-up-Analyse der ARCHES Studie hat gezeigt, dass eine Doubletten-Therapie mit ADT und Enzalutamid im Vergleich zu einer ADT-Monotherapie High-Volume-Patienten mit einem mHSPC im Durchschnitt drei Jahre mehr Lebenszeit bringt. In einer Post-hoc-Analyse aus ARCHES war die gute Wirksamkeit der Doubletten-Therapie mit ADT und Enzalutamid unabhängig von der Anzahl der Metastasen. Die Wirksamkeit der Doubletten-Therapie mit ADT und Darolutamid im Vergleich zu einer ADT-Monotherapie wurde in der ARANOTE-Studie bei Patienten mit einem mHSPC untersucht. Als primärer Endpunkt war das rPFS (radiologisches progressionsfreies Überleben) definiert, und die Studie war auch auf diesen Endpunkt hin gepowert. Die Hazard Ratio für das rPFS betrug nach einem medianen Follow-up von 25 Monaten 0.54 (95%-KI 0.41–0.71; P < 0.001) zugunsten der Doubletten-Therapie. Das rPFS als primärer Endpunkt wurde signifikant verbessert, und andere sekundäre Endpunkte wurden unabhängig vom Tumorvolumen klinisch positiv beeinflusst. Eine neue Netzwerkmetaanalyse zur Wirksamkeit der Doubletten-Therapie mit ADT und ARPI auf das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) von Patienten mit einem mHSPC zeigt, dass es zwischen den einzelnen ARPI keine klinisch relevanten Unterschiede gibt.

Lebensqualität unter einer Doubletten-Therapie

Neben der guten Wirksamkeit im Hinblick auf rPFS und OS (Gesamtüberleben) ist auch eine gute Lebensqualität wichtig. In der ARANOTE-Studie verlängerte Darolutamid die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des „functional assessment of cancer therapy – prostate”-(FACT-P-)Gesamtscores (präspezifizierter explorativer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo um 5,1 Monate (HR 0.76 [95%-KI 0.61–0.94]). Mit der Doubletten-Therapie aus ADT und Darolutamid kann die Lebensqualität der Patienten also nicht nur erhalten, sondern sogar im Vergleich zu einer ADT-Monotherapie klinisch relevant beeinflusst werden. Auch zu Apalutamid und Enzalutamid liegen aus der TITAN- und ARCHES-Studie Daten zur medianen Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P-Gesamtscores vor, die aber keinen Trend zur Verbesserung der Lebensqualität erkennen lassen.

Anwendungssicherheit der Doubletten-Therapie im Vergleich zur Triplett-Therapie

Die ARANOTE-Studie bestätigte die gute Verträglichkeit von Darolutamid. Es kam zu keiner Zunahme klinisch relevanter Nebenwirkungen durch Darolutamid gegenüber einer ADT. Die Inzidenz für Fatigue war in der Gruppe mit der Doubletten-Therapie mit 5,6 % sogar etwas geringer als unter der ADT-Monotherapie (8,1 %). Unter der Doubletten-Therapie gab es außerdem weniger nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche (6,1 %) als unter der ADT-Monotherapie (9 %). Das Hinzufügen von Docetaxel in das Behandlungsregime ist automatisch mit einem höheren Nebenwirkungsrisiko verbunden. Die Leitlinie empfiehlt deshalb eine Triplett-Therapie nur bei den Patienten, die für eine Chemotherapie geeignet und körperlich fit sind. Ein weiterer wichtiger Aspekt bei der Anwendungssicherheit ist das Interaktionspotenzial der eingesetzten Arzneimittel mit Blick auf die individuelle Komedikation der Patienten aufgrund von Begleiterkrankungen. Die Unterschiede bei der ARPI wurden in einer für den klinischen Alltag gut strukturierten Übersichtsarbeit zusammengestellt. Bei einer Triplett-Therapie muss zusätzlich das Interaktionspotenzial von Docetaxel berücksichtigt werden.

Fazit Prof. Mandel

Die Doubletten-Therapie mit ADT und ARPI verlängert bei Patienten mit mHSPC unabhängig von der Tumorlast und der verwendeten Substanz das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS). Einschränkungen in der körperlichen Fitness stellen keine Kontraindikation dar. Darolutamid bietet Vorteile bei der Lebensqualität, der Verträglichkeit und dem Risiko von Arzneimittelinteraktionen. Für den oben genannten Patienten ist die Doubletten-Therapie deshalb eine sehr gut geeignete Therapieoption.

Doubletten- oder Triplett-Therapie beim mHSPC?

Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms haben in den letzten Jahrzehnten große Fortschritte gemacht. Der Anteil der verlorenen Lebensjahre bei den Betroffenen geht ständig zurück, und die Patienten leben mit der Erkrankung deutlich länger als früher. Das metastasierte hormonsensible Stadium steht relativ weit vorn in der Krankheitsentwicklung und bietet gute Chancen für eine wirksame und lebensverlängernde Therapie. Bei 70 % der Patienten mit einem mHSPC handelt es sich um Neuerkrankungen („de novo”) mit primärer Metastasierung und bei 30 % um ein Rezidiv nach vorheriger Therapie. Der prognostische Verlauf hinsichtlich Gesamtüberleben und Kastrationsresistenz ist bei einer De-novo-Erkrankung ungünstiger als bei einem Rezidiv. Der oben beschriebene Patient hat ein De-novo-mHSPC und damit ein höheres Risiko. Mit einer wirksamen und lebensverlängernden Therapie sollte deshalb so früh wie möglich begonnen werden.

Bildgebung im Praxisalltag

Die Patienten mit einem mHSPC werden mithilfe der LATITUDE- und CHAARTED Kriterien klassifiziert in die Gruppen „high risk”, „high volume” und „low volume/ low risk”. Nahezu alle bisher durchgeführten klinischen Studien zur Doubletten- und Triplett-Therapie beim mHSPC nutzten zur Abschätzung des Tumorvolumens oder der Tumorlast die konventionelle Bildgebung, die auch heute noch Standard im Praxisalltag ist. In den meisten Regionen Deutschlands ist ein PSMA-PET/CT nicht verfügbar. Die Abschätzung der Tumorlast sollte immer individuell und sehr differenziert erfolgen und kann nicht nur an der Anzahl der Metastasen festgemacht werden. Die aktuelle S3-Leitlinie macht außerdem die Empfehlung einer Triplett-Therapie mit ADT, Darolutamid und Docetaxel nicht von einer bestimmten Tumorlast abhängig.

Gute Wirksamkeit und Anwendungssicherheit der Triplett-Therapie beim mHSPC

Die Netzwerkmetaanalyse zur Wirksamkeit einer Doubletten- oder Triplett-Therapie auf das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) von Patienten mit einem mHSPC zeigt zwar ein gleich gutes Abschneiden der Doubletten-Therapie unabhängig von der eingesetzten ARPI, aber die Triplett-Therapie zeigt im Vergleich zur Doubletten-Therapie ein bessere Hazard Ratio. Die Triplett-Therapie hat bei dieser Patientenklientel die höchste Effektivität. Mit der CHAARTED-Studie wurde erstmals eine Chemotherapie (ADT und Docetaxel) mit einer ADT-Monotherapie beim mHSPC verglichen. Die Chemotherapie war der Hormontherapie deutlich überlegen mit einer Reduktion des Sterberisikos um 39 % (HR 0.61 [95%-KI 0.47–0.80; P = 0.0003]). In der Docetaxel-Gruppe (n = 397) wurden nur bei einem Patienten Nebenwirkungen vom Grad 5 dokumentiert und bei sechs Patienten eine febrile Neutropenie vom Grad 3 bis 4. Die ARASENS-Studie hat den Vorteil der Triplett-Therapie mit Darolutamid, ADT und Docetaxel im Vergleich zum vorherigen Therapiestandard mit ADT und Docetaxel dokumentiert. Das Risiko, zu versterben, wurde durch die Triplett-Therapie um weitere 32,5 % reduziert. Die Triplett-Therapie verbesserte nicht nur das OS, sondern auch die Zeit bis zur Kastrationsresistenz, die Zeit bis zur Schmerzprogression, die Zeit bis zum ersten Skelettereignis und die Zeit bis zur nächsten Therapielinie. 56 % der Patienten erhielten auch nach der Triplett-Therapie noch weitergehende Behandlungen. Nach einer Chemotherapie mit Docetaxel sind also noch weitere Therapieoptionen einsetzbar.

Wichtige klinische Faktoren für die Therapieentscheidung

Die Nebenwirkungen von Docetaxel sind ein entscheidender Faktor, und deshalb empfehlen die Leitlinien den Einsatz der Triplett-Therapie auch nur bei den Patienten, die körperlich ausreichend fit sind. Körperliche Gebrechlichkeit, eine hohe Belastung durch Komorbiditäten oder eine Lebenserwartung von <3 bis fünf Jahren sind mögliche Argumente gegen den Einsatz einer Chemotherapie. Weitere Faktoren sind Metastasierungstyp und Tumorvolumen: Metachron metastasierte High-Volume-Patienten, synchron metastasierte Low-Volume-Patienten oder synchron metastasierte High-Volume-Patienten, die nicht fit für eine Chemotherapie sind, kommen für eine Doubletten-Therapie und gegebenenfalls zusätzlich für eine Radiotherapie infrage. Primär synchron metastasierte High-Volume-Patienten mit einem mHSPC, die fit für eine Chemotherapie sind, könnten in der Regel die Triplett-Therapie erhalten. In der täglichen Praxis ist dabei die konventionelle Bildgebung Methode der Wahl zur Abschätzung des Tumorvolumens. Das Alter der Patienten kann für die Wirksamkeit einer Doubletten-Therapie relevant sein. Eine Metaanalyse der Studien zur Doubletten-Therapie mit ADT und Abirateron hat gezeigt, dass über 75-jährige Patienten bezüglich des rPFS nur wenig und bezüglich des OS überhaupt nicht profitieren. Die Post-hoc-Analyse der ARANOTE-Studie zur Wirksamkeit einer Doubletten-Therapie aus ADT und Darolutamid zeigte hingegen keine Altersabhängigkeit beim rPFS, der Zeit bis zur Kastrationsresistenz, der Zeit bis zum Fortschreiten des PSA-Wertes (Prostataspezifisches Antigen) und der Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P-Gesamtscores

ARASAFE-Studie: Mehr Flexibilität bei der Triplett-Therapie

Um trotz der Toxizität von Docetaxel eine besser verträgliche Triplett-Therapie ohne Verluste bei der Wirksamkeit zu ermöglichen, wurde die ARASAFE-Studie aufgesetzt. Es handelt sich um eine randomisierte, open Label, multizentrische Phase-III-Studie mit insgesamt 250 Patienten mit einem mHSPC, die im Verhältnis 1 : 1 auf zwei Behandlungsarme randomisiert wurden. Die Patienten im Standardtherapiearm erhalten eine ADT, 600 mg Darolutamid zweimal täglich und Docetaxel in einer Dosierung von sechsmal 75 mg/m2 alle drei Wochen (dreiwöchiger Zyklus). Im Experimentarm besteht die Behandlung aus ADT, 600 mg Darolutamid zweimal täglich und Docetaxel in einer Dosierung von sechsmal 50 mg/m2 alle zwei Wochen (vierwöchiger Zyklus). Als primärer Endpunkt wurden Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 5, Neutropenie Grad 3 bis 4 sowie Tod jedwederUrsache festgelegt. Im Vergleich zur ARASENS-Studie, in der die Hormontherapie bis zu drei Monate vor der Chemotherapie startete, wurden bei ARASAFE die Hormontherapie und Chemotherapie gleichzeitig begonnen. Der primäre Endpunkt wurde zugunsten des Schemas mit der niedrigeren Dosis von Docetaxel (50 mg/m2) im Experimentalarm erreicht, obwohl sowohl die mittlere Anzahl der von 50 mg/m2 alle zwei Wochen hat also eine deutlich geringere Toxizität als die 75-mg/m2-Dosis alle drei Wochen. Die Ergebnisse zu den sekundären Endpunkten liegen noch nicht vor.

Fazit Dr. Klier

Eine Triplett-Terapie mit Darolutamid oder Abirateron, ADT und Docetaxel verlängert das Gesamtüberleben. In Metaanalysen ist die Triplett-Therapie beim progressionsfreien Überleben einer Doubletten Therapie überlegen. Wenn die Patienten fit für eine Chemotherapie sind, sollte diese möglichst frühzeitig eingesetzt werden. Eine niedrigere Docetaxel-Einzeldosis verringert die Toxizität der Triplett-Therapie. Weitere Effizienzdaten stehen noch aus. Der oben genannte Patient sollte mit einer Triplett-Therapie, möglicherweise mit dem in der ARASAFE-Studie verwendeten Schema mit der 50-mg/m2-Dosis von Docetaxel, behandelt werden.

Stellenwert von Plattformstudien in der klinischen Entwicklung

Der Großteil der aktuellen medizinisch-wissenschaftlichen Literatur ist von industriellen Studien geprägt, bei denen es sich meistens um Vergleichsstudien handelt, in der die Standardtherapie mit einer Standardtherapie plus Intervention verglichen wird, wie zum Beispiel in der PROpel-Studie. Die klinische Entwicklung von neuen Arzneimitteln durchläuft im Laufe von etwa 15 Jahren die klassischen Phasen I bis III, an deren Ende die Zulassung steht, wenn die geplanten Studienendpunkte erreicht wurden. Die Patienten, die im Rahmen dieser Studien gemäß den Ein- und Ausschlusskriterien rekrutiert werden, repräsentieren nicht unbedingt die Klientel in der täglichen Praxis. Sie sind tendenziell jünger und körperlich in einem besseren Allgemeinzustand. Akademische Plattformstudien, wie das PEACE-Programm, das STAMPEDE Programm und das „South Western Oncology”-Programm sind vergleichsweise selten, haben aber einen hohen Stellenwert, weil sie als Ergänzung zu den industriellen Studien nicht nur die tatsächliche Patientenklientel in der Praxis besser abbilden können und höhere Fallzahlen einschließen, sondern oft auch deutlich längere Beobachtungszeiten aufweisen. Als Beispiel sei die RADICALS-HD-Studie genannt.

Die STAMPEDE-Plattformstudie

Die erste Idee zu diesem neuartigen Design für mehrarmige Studien entstand 2002. Als Therapiearm für die Standardtherapie beim Prostatakarzinom wurde für alle Patienten die ADT festgelegt. Der heute bekannte Unterschied zwischen Hochrisiko-M0-Tumoren und metastasierten Erkrankungen war zum damaligen Zeitpunkt noch nicht bekannt. Gleichzeitig wurden mehrere weitere Studienarme definiert mit der Möglichkeit, diese jederzeit aufgrund von Toxizitäten oder fehlender Wirksamkeit abzubrechen und durch einen neuen Therapiearm zu ersetzen. In der Anfangsphase von STAMPEDE im Jahr 2006 wurden fünf Studienarme jeweils als Monotherapie mit Docetaxel, Zoledronsäure oder Celecoxib sowie den Kombinationen von Zoledronsäure mit Docetaxel und Zoledronsäure mit Celecoxib gestartet. Der Standardtherapiearm mit einer ADT wurde ohne Unterbrechung fortgeführt. Ein- und Ausschlusskriterien für die Therapiearme wurden relativ breit gefasst. Dieses flexible Vorgehen hat den Vorteil, dass sehr schnell viele Patienten für einen neuen Therapiearm rekrutiert werden können. Wenn Ein- und Ausschlusskriterien nicht eng formuliert sind, entspricht die Studienklientel eher den Patienten in der täglichen Praxis. Die langen Laufzeiten der Studie liefern auch wertvolle Informationen über den natürlichen Verlauf der Erkrankung. Das flexible Studiendesign, innovative und ungewöhnliche Wirkstoffkombinationen und ein Therapiestandard, der für einen langen Zeitraum unverändert weitergeführt wird, bringen aber auch Herausforderungen mit sich. Es werden sehr viele Studienzentren benötigt, die viele Patienten rekrutieren können. Wenn sich die Standardtherapie aufgrund von neuen Studiendaten ändert, müssen Anpassungen erfolgen oder ein neuer Standardtherapiearm aufgesetzt werden. Diskussionen über die Sicherheit eines Arzneimittels, wie die kardiovaskulären Risiken bei Celecoxib, können die Rekrutierung um ein Jahr verzögern. Die frühzeitige Behandlung des Prostatakarzinoms mit Docetaxel war zum Studienbeginn von STAMPEDE keine gängige Praxis und benötigte in den Studienzentren viel Überzeugungsarbeit bei den Urologen, die eher mit der Radiotherapie vertraut waren. Um eine Plattformstudie über Jahrzehnte mit Erfolg voranzubringen, ist neben viel Engagement und Motivation die regelmäßige Publikation von Studienergebnissen notwendig. STAMPEDE hat durch das innovative Studiendesign zum Beispiel den ersten Hinweis zur Wirksamkeit der Chemotherapie des Prostatakarzinoms mit Docetaxel in Kombination mit einer ADT geliefert.

Osteoporose-Prophylaxe unter ADT: Ergebnis der Verknüpfung von Klinik- und STAMPEDE-Daten

Durch die Auswertung von Statistiken des National Health Service (NHS) in Großbritannien, Daten der Krankenhausaufenthalte und des National Prostate Cancer Audits konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit einer ADT bei Patienten mit einem Prostatakarzinom das Frakturrisiko erhöht. Im fortgeschrittenen Stadium des Karzinoms liegt das Risiko bei etwa 40 %. Wenn Patienten die STAMPEDE Studie beenden, kehren sie in den klinischen Alltag zurück. Dort werden alle weiteren Erkrankungsereignisse über ein Kodierungssystem dokumentiert. In einem weiteren Schritt wurden Frakturen, die bei den Patienten mit einem Prostatakarzinom nach dem Ausscheiden aus STAMPEDE auftraten, den entsprechenden Studienarmen zugeordnet, in denen die Patienten vorher behandelt wurden. Dadurch konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Zoledronsäure die Frakturrate unter einer ADT halbiert. In der STAMPEDE Studie lag die 5-Jahres-Inzidenz von Frakturen bei 12 % in der M0-Gruppe und bei 24 % in der M1-Gruppe. Heute ist die Osteoporose-Prophylaxe unter einer ADT klinischer Standard.

MFS als Surrogat-Endpunkt für das OS beim lokalen Prostatakarzinom

Als das STAMPEDE-Programm begann, war noch nicht genau bekannt, dass das lokale Prostatakarzinom (M0) einen sehr langen natürlichen Verlauf bis zur Metastasierung (M1) und zum Tod haben kann. Da einzelne Studienarme in STAMPEDE für sehr lange Beobachtungszeiten angelegt sind, können aus den Daten auch Anhaltspunkte für neue Studienendpunkte berechnet werden, die neue Forschungsprojekte deutlich effizienter machen können, weil sie nach einem kürzeren Zeitraum auswertbar sind. Durch das Zusammenführen von Patientendaten mit einem lokalen Prostatakarzinom (M0) im Rahmen einer IceCaP-und StopCaP-Metaanalyse ergab sich ein linearer Zusammenhang zwischen dem metastasenfreien Überleben (MFS) und dem Gesamtüberleben (OS). Diese Erkenntnisse flossen zum Beispiel in die Auswertung zur Wirksamkeit der Kombination von ADT und Abirateron/Prednisolon im Vergleich zu ADT, Abirateron/Prednisolon und Enzalutamid beim nicht metastasierten Hochrisikoprostatakarzinom ein.

Wirksamkeit von Docetaxel bei PTEN-Mutation

Die langen Beobachtungszeiten und das große Netzwerk an beteiligten Studienzentren in der Plattformstudie STAMPEDE ermöglichen auch Aussagen zur langfristigen Wirksamkeit von Arzneimitteln bei Patienten mit Mutationen, die das Tumorwachstum beeinflussen. Die fehlende Aktivierung des Tumorsuppressors „phosphatase and tensin homolog” (PTEN) ist bei mit einer ADT und Docetaxel behandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Prostatakarzinom im Vergleich zu einer ADT-Monotherapie mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert. Der Verlust von PTEN verschlechtert zwar die Prognose, verbessert aber das Ansprechen auf eine Chemotherapie mit Docetaxel.

STAMPEDE: SCORE-2 als prognostisch relevantes Programm für das MACE-Risiko

Die Inzidenz von schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE) im Rahmen der Behandlung von Patienten mit einem Prostatakarzinom ist klinisch äußerst relevant und wurde in der STAMPEDE-Kohorte untersucht. Unter einer ADT-Monotherapie liegt die MACE-Inzidenz in der M0-Gruppe nach zehn Jahren bei 16 % und in der M1-Gruppe bei 12 %. Die zusätzliche Gabe eines ARPI hatte in der Gesamtpopulation keinen Einfluss auf die MACE-Inzidenz. Wenn die Patienten im Hinblick auf ihr kardiovaskuläres Risiko nach „systematic coronary risk evaluation 2” (SCORE2) stratifiziert werden, ergibt sich bei den Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko ein um den Faktor 2,5 erhöhtes MACE-Risiko, was bei der weiteren Therapieplanung berücksichtigt werden sollte.

Fazit

• Bei der Entscheidung, ob ein Patient mit einem mHSPC eine Doubletten- oder eine Triplett-Therapie erhält, ist die Einschätzung des Tumorvolumens mit konventioneller Bildgebung und den CHAARTED-Kriterien sinnvoll, weil Therapiestudien diese nutzen und Leitlinien sich darauf beziehen.
• Ein PSMA-PET/CT hat im Vergleich zur konventionellen Bildgebung bei der Abschätzung des Tumorvolumens eine höhere Sensitivität, wodurch mehr Patienten mit einer High-Volume-Erkrankung identifiziert werden können. Eine Validierung fehlt bislang.
• Sowohl eine Doubletten-Therapie mit ADT und ARPI als auch eine Triplett-Therapie mit ADT, ARPI (Abirateron/Prednison oder Darolutamid) und Docetaxel verbessern die Prognose von Patienten mit einem mHSPC. Patienten sollten aber körperlich fit genug für eine Chemotherapie sein, deren Toxizität die Rate an schweren Nebenwirkungen erhöhen kann.
• Darolutamid ist sowohl im Rahmen einer Doubletten- als auch einer Triplett-Therapie im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten mit einem mHSPC wirksam, gut verträglich, kann einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität haben und hat ein günstiges Interaktionspotenzial.
• Die ARASAFE-Studie hat gezeigt, dass eine Triplett-Therapie mit Docetaxel in einer niedrigeren Einzeldosis von sechsmal 50 mg/m2 alle zwei Wochen (vierwöchiger Zyklus) weniger toxisch ist als in einer Dosis von sechsmal 75 mg/m2 alle drei Wochen (dreiwöchiger Zyklus).
• Akademische Plattformstudien wie STAMPEDE ermöglichen durch einen gleichbleibenden Standardtherapiearm, breite Einschlusskriterien und flexibel zuschaltbare experimentelle Therapiearme eine rasche Rekrutierung und können schnelle Antworten auf aktuelle Fragestellungen liefern. Durch den langen Beobachtungszeitraum und einen großen Datenbestand von Patienten können auch Aussagen zu Risikofaktoren, Endpunktparametern und der Relevanz von Mutationen generiert werden.

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