Einführung

Eine frühzeitige genetische Testung ermöglicht bei der Behandlung des Prostatakarzinoms eine immer individuellere Vorgehensweise. Klinische Daten hierzu liegen sowohl aus Subgruppenanalysen und Post hoc-Auswertungen bereits aus verschiedenen „all-comer“-Studien als auch aus prospektiven klinischen Studien mit Patienten vor, die basierend auf bestimmten Biomarkern ausgewählt wurden. Neben immunhistochemischen und molekularpathologischen Analysen gehört aber auch die Berücksichtigung der ebenfalls genetisch determinierten individuellen Metabolisierung bei der Auswahl von Arzneimitteln zu einer personalisierten Behandlungsstrategie. Das gilt insbesondere dann, wenn die Patienten bereits wegen verschiedener Begleiterkrankungen mit mehreren Wirkstoffen behandelt werden. In dieser Fortbildung werden neueste Aspekte der Präzisionsmedizin bei der Therapie von Patienten mit einem Prostatakarzinom sowie der aktuelle Kenntnisstand zu pharmakinetischen Interaktionen vorgestellt, die bei der Behandlung zu berücksichtigen sind.

Patientenfall

Ein 43-jähriger Patient stellte sich wegen einer Dysurie urologisch vor. Die transrektale Sonografie ergab einen großen lokal fortgeschrittenen Prostatatumor mit Gleason 9 in der Biopsie. Der initiale Prostata-spezifische Antigen-(PSA-)Wert betrug 76 ng/ml. In der Familienanamnese waren keine Tumorerkrankungen bekannt, der Patient hatte keine Begleiterkrankungen. Nach Angaben des Patienten habe eine Prostata-spezifische Membranantigen-Positronenemissionstomografie-Computertomografie (PSMA-PET-CT) keinen auffälligen Befund ergeben. Es erfolgte eine radikale Prostatektomie (RP) und Lymphadenektomie. Histologisch zeigte sich ein lokal fortgeschrittenes Karzinom (pT4pN1M0R1) mit positivem Schnittrand. Drei Monate nach OP bestand eine PSA-Persistenz. Ein daraufhin durchgeführtes PSMA-PET-CT ergab zwei osseäre Metastasen in Becken und Lendenwirbelsäule (LWS). Definitionsgemäß handelte sich mit diesen Befunden um ein metachron metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) mit niedriger Tumorlast („low volume”) und niedrigem Risiko („low risk”). Fragestellung: Handelt es sich tatsächlich um einen metachron metastasierten Tumor mit niedrigem Risiko? Welche Optionen können genutzt werden, um den Tumor besser beurteilen zu können und die Therapie möglichst optimal zu individualisieren?

Klonale Evolution bei der Entwicklung des Prostatakarzinoms

Das Gewebe eines Prostatakarzinoms ist sehr heterogen und enthält zahlreiche Klone mit unterschiedlichen Erbinformationen und Genalterationen, die sich im Laufe der Tumorprogression entwickelt haben. Nicht jeder dieser Klone zeigt die gleiche Aggressivität und wird im Krankheitsverlauf Tumorwachstum und Metastasierung vorantreiben. Tatsächlich können einzelne Klone zum fatalen Verlauf des Karzinoms beitragen. Einen wichtigen Beitrag zur Einschätzung des Geschehens bietet die Identifikation von Biomarkern über immunhistochemische Färbungen oder Genanalysen.

Fortsetzung Patientenfall

Eine immunhistochemische Analyse des Tumorgewebes kann ohne Genehmigung der Krankenkassen veranlasst werden. Sie ergab bei dem Patienten folgenden Befund:

• PSMA, PSA und Androgenrezeptor (AR) mit partiellem Expressionsverlust
• PTEN-Verlust in ca. 50 % der Zellen
• Fokale Positivität für die neuroendokrinen Marker Synaptophysin und CD56

Der PSA-Expressionsverlust deutet darauf hin, dass der PSA-Wert bei Diagnosestellung möglicherweise nicht repräsentativ war.

Immunhistochemie und Prognose

In der PEACE-1-Studie wurde bei 350 von insgesamt 394 Patienten eine Immunhistochemie durchgeführt. Die Auswertung erfolgte im Rahmen einer Post-hoc-Analyse. Fünf Patienten mit einem neuroendokrinen Prostatakarzinom (NEPC) hatten mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 1,1 Jahren die schlechteste Prognose. 95 Patienten, bei denen in der immunhistochemischen Untersuchung mindestens ein neuroendokriner Marker nachgewiesen werden konnte, wie zum Beispiel Synaptophysin, hatten mit einem medianen OS von 4,0 Jahren eine deutlich schlechtere Prognose als die 150 Patienten mit einem klassischen Adenokarzinom und einem medianen OS von 5,7 Jahren. Der immunhistochemische Nachweis einer Doppelexpression von neuroendokrinen und Adenokarzinommarkern in der Biopsie eines Prostatakarzinoms weist unabhängig von der PSMA-Expression auf einen ungünstigen Krankheitsverlauf hin.

PTEN-Alterationen beim mHSPC

Neben dem Androgen-Rezeptorsignaltransduktionsweg ist der PTEN/PI3K/AKTSignalweg (PTEN: „phosphatase and tensin homolog on chromosom 10”; PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase; AKT: Proteinkinase B) einer der bedeutendsten Signalwege für eine alternative Signalweitergabe. Der Tumorsuppressor PTEN („phosphatase and tensin homolog on chromosom 10”) wirkt als direkter PI3K-Antagonist und hemmt die dem PI3K nachgeschalteten Signalwege AKT und „mammalian target of rapamycin“ (mTOR). Eine Inaktivierung von PTEN durch Deletion oder Mutation führt zur unkontrollierten AKT-Aktivierung. Bei 20 bis 50 % der Patienten kommt es durch den Ausfall von PTEN zu einer kontinuierlichen Aktivierung von AKT und dadurch zu einem verstärkten Wachstum und zu einem aggressiveren Verlauf des Prostatakarzinoms. Dieser alternative Signalweg ist völlig unabhängig vom Androgen-Rezeptorsignaltransduktionsweg. Wenn bei einem Patienten mit einem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) und PTEN-Verlust der Androgen Rezeptorsignaltransduktionsweg blockiert wird, kann dadurch sogar der AKT-Signalweg zusätzlich intensiviert werden. Klinische Studien bei Patienten mit einem De-novo-mHSPC haben gezeigt, dass eine PTEN-Defizienz die Zeit bis zur Kastrationsresistenz verkürzt und unabhängig vom Metastasenvolumen mit einem kürzeren medianen Gesamtüberleben assoziiert ist. In einer retrospektiven Subgruppenanalyse der STAMPEDE-Studie konnte dokumentiert werden, dass bei mit ADT und Docetaxel behandelten mHSPC-Patienten mit inaktivem PTEN-Signalweg im Vergleich zu den Patienten mit aktivem PTEN-Signalweg die Sensitivität gegenüber Docetaxel mit Blick auf das Gesamtüberleben unabhängig vom Tumorvolumen signifikant erhöht ist. mHSPC-Patienten mit PTEN-Defizienz profitieren also mehr von Docetaxel als Patienten ohne PTEN-Defizienz. In der CAPItello-218-Studie wurden insgesamt 1000 Patienten mit einem Denovo-mHSPC und nachgewiesener PTEN-Defizienz randomisiert im Verhältnis 1 : 1 entweder mit Capivasertib und Abirateron/Prednison oder mit Placebo und Abirateron/Prednison behandelt. Primärer Endpunkt war das rPFS (radiologisches progressionsfreies Überleben), das durch die Kombinationstherapie mit dem AKT Inhibitor Capivasertib und Abirateron/Prednison statistisch signifikant und klinisch bedeutsam verlängert werden konnte.

Fortsetzung Patientenfall

Die molekularpathologische Diagnostik der Tumorbiopsie mit einem Tumorzellgehalt von 40 % bestätigte die immunhistochemisch bereits festgestellte PTEN-Deletion und ergab zusätzlich folgenden Befund:

• Mutationen
• - PALB2 c.509_510delGA AF 52 %
• - RAD50 c.2165delA, p.K722Rfs*14, AF 8 %
• - TP53 c.455dupC, p.P153Afs*28, AF 38 %
• Amplifikationen: keine
• VUS:
• - BRCA1 p.R133H
• - BRCA2 p.A1109T

Molekularpathologie von genetischen Alterationen

Die Definition von Keimbahnmutationen und somatischen Mutationen folgt einer international standardisierten Nomenklatur. Am Beispiel der im Patientenfall genannten TP53 Mutation wird die genaue Definition erläutert. Zunächst wird das Gen genannt, das den Code für das entsprechende Protein enthält, in diesem Fall das Gen für das als Tumorsuppressor agierende Tumorprotein 53. Danach folgt die Angabe der genauen Lokalisation der genetischen Veränderungen innerhalb der DNA (Desoxyribonukleinsäure) und die Art der Mutation: „c.455dupC” bedeutet, dass in der „coding DNA-sequence” (c.) an Position 455 eine duplizierte Cytosin- Base (dupC) vorliegt. Durch die zusätzlich eingefügte Cytosin-Base kommt es bei der Ablesung des Gens an dieser Stelle zu einem sogenannten Frameshift. „p.P153Afs*28” bedeutet, das ursprüngliche Protein (p.) hatte an Position 153 die Aminosäure Prolin (P). Aufgrund der duplizierten Base kommt es zu einem Frameshift (fs), wodurch sich die Lesart des Proteins ab Position 153 komplett ändert. Ab hier wird eine falsche (nicht native) Aminosäure, in diesem Fall Alanin (A), eingebaut. „*28” markiert ein Stoppcodon (*), wodurch nach 28 veränderten Aminosäure ein vorzeitiger Stopp erfolgt. Das resultierende Protein TP53 ist in diesem Fall verkürzt und dadurch in der Regel funktionslos oder instabil. Bei dieser Mutation führt also eine einzige zusätzlich eingefügte Cytosin-Base zu einer pathogenen Veränderung in der Zelle. Eine wichtige Angabe ist die Allelfrequenz (AF), die in diesem Fall mit 38 % relativ hoch ist. Bei einer Frequenz von ca. 50 % liegt der Verdacht auf eine sog. Keimbahnalteration nahe. Keimbahnmutationen sind in jeder Körperzelle vorhanden und haben ein 50%iges Risiko, von den Eltern an die Kinder vererbt zu werden. Der Nachweis erfolgt im Blut oder Speichel. Somatische Veränderungen sind erworben und sind meist nur im Tumorgewebe vorhanden. Sie werden typischerweise im Tumorgewebe nachgewiesen, können mittlerweile aber auch als „circulating tumor DNA” (ctDNA) im Blut detektiert werden. Die Gewebetestung ist der Goldstandard für die Diagnosesicherung und ermöglicht ein direktes Grading des untersuchten Gewebes. Nachteilig sind mögliche Komplikationen durch die invasive Vorgehensweise und Schwierigkeiten bei der Biopsie von Knochenmetastasen. Ein wichtiger Nachteil ist, dass mit einer Biopsie immer nur ein kleiner Teil des Tumors entnommen wird, in dem möglicherweise der prognostisch relevante bösartige Zellklon nicht enthalten ist. Die Biopsie kann folglich das Tumorgeschehen nicht umfassend, sondern nur partiell darstellen. Die Liquid Biopsy mit der Analyse des ctDNA im Blut ist weniger invasiv und kann im Prinzip die Heterogenität des Tumors beim Fortschreiten des metastasierten Prostatakarzinoms besser widerspiegeln. Die Validierung der Analysen ist jedoch noch lückenhaft und kann aufgrund der kurzen Halbwertszeit der ctDNA auch zu falsch negativen Ergebnissen führen. Die Untersuchung wird derzeit von den Krankenkassen in Deutschland noch nicht bezahlt. Bei der Liquid Biopsy kommt es darauf an, nur die aus den Tumorzellen freigesetzten Fragmente der Tumor-DNA zu erfassen. Die Blutproben enthalten neben dieser ctDNA weitere Bestandteile, die auch DNA und RNA (Ribonukleinsäure) enthalten, wie zum Beispiel zirkulierende Tumorzellen, Exosomen und Thrombozyten. Genetische Alterationen werden gemäß einer Einteilung dem American College of Genetics and Genomics (ACMG) klassifiziert. Die Klassen V und IV kennzeichnen pathogene oder wahrscheinlich pathogene Veränderungen, die für den Patienten bedeutsam sind. Die Klassen I und II sind benigne Varianten und haben keine therapeutische Bedeutung. Die Klasse III mit Varianten unklarer Signifikanz (VUS) kennzeichnet Veränderungen, denen eine pathogene oder benigne Rolle noch nicht eindeutig zugeordnet werden kann.

Fortsetzung Patientenfall

Die bei dem Patienten im Rahmen der molekularpathologischen Untersuchung detektierten Mutationen wurden als Klasse-V-Veränderungen eingestuft. Die PALB2-Alteration in der Keimbahn ist relativ selten, die Mutation des Tumorsuppressorgens TP53 wird dagegen häufiger gefunden.

TP53-Alterationen und Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist ein autosomal-dominant vererbtes Tumorprädispositionssyndrom, verursacht durch eine Keimbahnmutation im TP53-Tumorsuppressorgen. Klinische Schlüsselmerkmale sind ein auffällig frühes Erkrankungsalter häufig vor dem 30. Lebensjahr, multiple Primärtumoren in einer Person und eine Familienanamnese über mehrere Generationen. Jeder zweite männliche Patient mit einem Li-Fraumeni-Syndrom, der älter wird als 50 Jahre, entwickelt ein Prostatakarzinom. Das Lebenszeitrisiko für ein Prostatakarzinom ist bei diesen Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung neunfach erhöht. Auch andere hereditäre Tumorerkrankungen sind mit einem Prostatakarzinom assoziiert, wie das hereditäre Brust- und Ovarialkarzinomsyndrom (HBOC-Syndrom) und das Lynch-Syndrom, deren genetische Ursachen identifiziert sind.

HRR-Alterationen beim mHSPC

Neue Daten zeigen, dass bei 28,6 % der Patienten mit einem mHSPC HRR-Mutationen (Homologe Rekombinationsreparatur) nachweisbar sind, darunter 12,4 % mit und 16,2 % ohne BRCA1/2-Alterationen. Wie beim mCRPC (metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom) haben auch die Patienten mit einem hormonsensitiven Karzinom eine deutlich schlechtere Prognose, wenn BRCA1/2-Mutationen vorliegen. Auch wenn HRR-Alterationen ohne BRCA1/2-Mutationen vorliegen, ist der Krankheitsverlauf ungünstiger als ohne Veränderungen der homologen Rekombinationsreparatur. Die Wirksamkeit von Androgen Rezeptorsignalweginhibitoren (ARPI) und Docetaxel im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben ist bei Patienten mit einem mHSPC besser, wenn keine BRCA1/2-Mutationen vorliegen.

Therapeutische Interventionen beim mHSPC mit genetischen Alterationen

In der AMPLITUDE-Studie wurde die Wirksamkeit einer Dreifachkombination bestehend aus dem PARP-Inhibitor Niraparib (Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase), Abirateron/Prednison und ADT bei Patienten mit einem mHSPC und mindestens einer HRR-Alteration untersucht. Die Patienten profitierten von Niraparib, insbesondere die Subgruppe mit BRCA1/2 Alterationen. Bei anderen HRR-Mutationen, insbesondere bei der seltenen PALB2-Alteration, war dieser günstige Effekt allerdings nicht in diesem Ausmaß nachweisbar. Das Ergebnis ist allerdings durch die geringen Fallzahlen nur eingeschränkt verwertbar.

Therapeutische Interventionen beim mCRPC mit genetischen Alterationen

Bei Patienten mit einem mCRPC und bekanntem HRR-Mutationsstatus liegen bereits Daten aus drei Studien vor, die in einer gepoolten Analyse ausgewertet wurden. Patienten mit BRCA1/2-, CDK12- oder PALB2-Mutation profitieren von einer Kombinationstherapie mit PARP-Inhibitoren und einem ARPI. Bei einer ATM Mutation (Ataxia Teleangiectasia Mutated) oder CHEK2-Mutation (Checkpoint Kinase 2) ist der PARP-Inhibitor hingegen nicht wirksam. Bei den insgesamt 41 Patienten mit einer PALB2-Mutation war wiederum ein günstiger Effekt nachweisbar. In der PSMAfore-Studie wurden Taxan-naive mCRPC-Patienten entweder mit 177Lu-PSMA-617 oder einem Wechsel des ARPI (Abirateron/Prednison oder Enzalutamid)behandelt. Stratifikationsfaktoren waren eine ctDNA-Fraktion ≤0,5 % oder >0,5 %. Patienten mit einer ctDNA-Fraktion ≤0,5 %, also einer niedrigeren Tumorlast, profitierten in beiden Studienarmen von der Therapie, wobei 177Lu-PSMA-617 das beste Ergebnis zeigte. Wenn die ctDNA-Konzentration im Laufe der Therapie nicht sank, ist das unabhängig vom Verlauf des PSA-Wertes ein belastbarer Hinweis auf das Nichtansprechen der Behandlung. mCRPC-Patienten mit TP53-Alteration, 8q oder AR-Amplifikationen profitierten in der PSMAfore-Studie weder von der Radioligandentherapie noch vom ARPI-Wechsel. Diese Mutation ist also unabhängig von der Hormonsensitivität nach wie vor eine therapeutische Herausforderung beim Prostatakarzinom.

Abschluss Patientenfall

Elf Monate nach einer Tripeltherapie kam es bei dem Patienten zum PSA-negativen Progress mit der Entwicklung von Lebermetastasen. Die histologische Untersuchung der Biopsie ergab ein neuroendokrines Prostatakarzinom (NEPC).

Zukünftige Entwicklungen

Zur Behandlung aggressiver Prostatakarzinome können durch molekulare Tumorboards weitere Targets identifiziert werden, wo bei anderen Karzinomarten bereits Erfahrungen mit entsprechend gerichteten Therapieoptionen mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) vorliegen. Beim Mammakarzinom ist das gegen TROP2-gerichtete ADC Sacituzumab-Govitecan eine zugelassene Option. Bei einzelnen TROP2-positiven Patienten mit einem NEPC oder „aggressive variant prostate cancer” (AVPC) konnte mit diesem ADC off Label bereits ein Therapieansprechen dokumentiert werden.

Metabolisierung und Elimination von Arzneimitteln

Um lipophile Substanzen oder Arzneimittel aus dem Körper eliminieren zu können, müssen diese zunächst zu hydrophilen Molekülen umgebaut werden, die dann abhängig von ihrer Größe über Galle oder Nieren ausgeschieden werden können. Die Metabolisierung erfolgt dabei meist zunächst über eine Phase-I-Reaktion durch verschiedene Cytochrom-P450-Phase-II-Reaktion durch UDP-Glucuronosyltransferase (UDP: Uridindiphosphat), Sulfotransferasen oder Glutathion-S-Transferasen. Das mengenmäßig wichtigste Isoenzym der Cytochrom-P450-Familie ist CYP3A4. Etwa 50 % aller Arzneimittel werden darüber metabolisiert, um sie leichter ausscheiden zu können. Cytochrom-P450-Enzyme befinden sich in der Leber und im Darm. Die relativ geringe Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels nach oraler Gabe kann durch einen hohen First-Pass-Effekt durch rasche Metabolisierung in Enterozyten oder Hepatozyten bedingt sein. Neben Enzymen der Phasen I und II sind zahlreiche Influx- und Effluxpumpen in den Membranen von Leber, Darm und Nierenzellen bekannt, die den aktiven Transport der Arzneimittel und deren Metabolite sicherstellen. Die ARPI Enzalutamid und Apalutamid werden durch CYP2C8 metabolisiert. Wenn der Patient gleichzeitig mit einem Medikament behandelt wird, das CYP2C8 inhibiert, kann die Metabolisierung von Enzalutamid oder Apalutamid verzögert werden, was zu einem Anstieg der Plasmaspiegel führt. Ein möglicher Inhibitor ist zum Beispiel ein Metabolit von Clopidogrel. Docetaxel wird intravenös verabreicht, oral wird der Wirkstoff in die Enterozyten aufgenommen, aber anschließend durch die Effluxpumpen ABCB1 (P-Glykoprotein) fast vollständig wieder zurück in das Darmlumen transportiert. Das Antiarrhythmikum Dronedaron ist ein sehr potenter ABCB1-Inhibitor und kann die biliäre Ausscheidung des ABCB1-Substrates Docetaxel deutlich verzögern, was zu einer kritischen Wirkstoffkumulation des Zytostatikums im systemischen Kreislauf führt. Enzalutamid ist ein Inhibitor des P-Glykoproteins. Talazoparib wird über dieses Protein ausgeschieden. Deshalb sollte bei einer Kombination von Enzalutamid und Talazoparib die Dosis des PARP-Inhibitors halbiert werden. Abirateron und Darolutamid beeinflussen das P-Glykoprotein nicht, sodass keine Reduktion der Talazoparib-Dosis erforderlich ist. Apalutamid und Enzalutamid können als starke Induktoren von CYP3A die Plasmaspiegel von verschiedenen Immunsuppressiva deutlich senken. Darolutamid führt durch die leichte Induktion nur zu einer geringen Absenkung der Plasmaspiegel. Bei Abirateron sind keine CYP3A-assoziierten Interaktionen zu erwarten. Die gleichzeitige Induktion von CYP3A und Inhibition des P-Glykoproteins (P-gp) sollte auch bei antikoagulierten Patienten mit einem Prostatakarzinom berücksichtigt werden, die mit Enzalutamid behandelt werden. Auch bei einer Anwendung von Apalutamid sind durch die Induktion von CYP3A Wechselwirkungen bei Patienten zu erwarten, die antikoaguliert sind. Bei Darolutamid ist die Interaktion deutlich geringer ausgeprägt und bei Abirateron sind keine zu erwarten. Arzneimittelinteraktionen beschränken sich nicht nur auf verordnungspflichtige Wirkstoffe. Auch rezeptfrei erhältliche Wirkstoffe wie zum Beispiel das in einem bekannten Erkältungssaft enthaltene Dextromethorphan können interagieren. Abirateron ist ein CYP2D6-Inhibitor und hemmt die Metabolisierung von Dextromethorphan, sodass dessen Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigt. In der Folge verlängert sich nicht nur die hustenstillende Wirkung, sondern auch der Schlaf. Enzalutamid kann als starker Induktor von CYP3A4 die Ausscheidung von Midazolam und Amlodipin deutlich beschleunigen. Die Area under the Curve (AUC) von Midazolam sinkt um 87 %. Die Plasmakonzentration von Amlodipin sinkt voraussichtlich ebenfalls um >85 %, was bei zuvor gut eingestellten Bluthochdruckpatienten zu einem relevanten Blutdruckanstieg führen kann.

Einteilung von Induktoren und Inhibitoren

Bei allen Induktoren und Inhibitoren ist zu beachten, dass die durch sie ausgelöste Beschleunigung oder Verzögerung der Metabolisierung eines anderen Wirkstoffes nicht immer in gleichem Maße erfolgt. Man unterscheidet deshalb zwischen leichten (milden), moderaten und starken Induktoren oder Inhibitoren. Bei einem leichten Induktor würde die AUC eines über das gleiche Cytochrom-P450-Enzymmetabolisierten Wirkstoffes ≥20 bis 50 % abnehmen. Bei einem starken Induktor würde die Abnahme ≥80 % betragen, was als klinisch relevant einzustufen ist. Umgekehrt würde sich bei einem leichten Inhibitor die AUC eines über das gleiche Cytochrom-P450-Enzym metabolisierten Wirkstoffes maximal verdoppeln, bei einem starken Inhibitor aber um mehr als das Fünffache ansteigen. Darolutamid wird über CYP3A4 metabolisiert und über das P-Glykoprotein eliminiert. Rosuvastatin wird selektiv über das ABCG2-Effluxprotein (BCRP) ausgeschieden. Da Darolutamid dieses Protein sehr potent hemmt, steigt der Rosuvastatin-Spiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darolutamid um das Vier- bis Fünffache an. In diesem Fall sollte auf ein anderes Statin (z. B. Atorvastatin) ausgewichen werden, das nicht über ABCG2 ausgeschieden wird. Ein wichtiger Aspekt für den klinischen Alltag ist der Wirkungseintritt und die Dauer einer Interaktion. Die Wirkung eines Inhibitors beginnt sofort und endet ab dem Zeitpunkt des Absetzens nach vier bis fünf Halbwertszeiten. Die Wirkung eines Induktors auf die Pharmakokinetik der Komedikation tritt hingegen erst verzögert ein, oftmals erst nach ≥5 bis sieben Tagen. Die entsprechenden CYPIsoenzyme und Pumpen werden durch den Induktor erst verzögert vermehrt gebildet. Das bedeutet aber auch, dass die Wirkung nach dem Absetzen des Induktors nicht nach vier bis fünf Halbwertszeiten aufhört. Die Substanz ist dann zwar nicht mehr im Plasma nachweisbar, aber die unter der Induktion neu gebildeten Enzyme und Pumpen arbeiten noch eine Zeit lang weiter, bis sie wieder abgebaut sind.

Klinisch-pharmakokinetische Unterschiede zwischen den ARPI

Apalutamid, Darolutamid und Enzalutamid weisen klinisch-pharmakokinetische Unterschiede auf. Darolutamid sollte möglichst in Verbindung mit Nahrung aufgenommen werden, um die Absorption zu verbessern. Enzalutamid hat eine lange Halbwertszeit, was zum Beispiel beim Absetzen berücksichtigt werden sollte. Der starke induktive Effekt von Enzalutamid auf CYP3A4 kann dementsprechend auch bis zu vier bis sechs Wochen andauern. Darolutamid hat einen besonders niedrigen Verteilungsquotienten zwischen ZNS und Blut.

Herausforderung Polypharmazie

Mehr als die Hälfte der Patienten mit einem Prostatakarzinom hat mindestens eine chronische Begleiterkrankung, die mit entsprechenden Medikamenten behandelt wird. Eine Polypharmazie liegt vor, wenn mindestens fünf Arzneimittel/Tag eingenommen werden. Die Prävalenz liegt altersabhängig zwischen 13 und 92 %. Um die möglichen Arzneimittelinteraktionen der ARPI in der täglichen Praxis besser einschätzen zu können und um relevante Interaktionen zu vermeiden, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Tabellen veröffentlicht. Es fällt auf, dass Darolutamid ein vergleichsweise geringes Interaktionspotenzial aufweist.

Fazit

• Immunhistochemische und molekularpathologische Analysen des Tumorgewebes ermöglichen nicht nur eine Abschätzung von Malignität und Prognose, sondern auch eine zielgerichtete und personalisierte Therapie.
• Alterationen des Tumorsuppressors PTEN führen zu einer Aktivierung eines alternativen Signalweges, der das Tumorwachstum unabhängig vom bekannten Androgen Rezeptorsignalweg vorantreibt.
• Die Liquid Biopsy mit ctDNA bietet die Chance, die Heterogenität des Tumorgewebes besser zu erfassen als eine klassische Biopsie. Außerdem kann die ctDNA-Konzentration unabhängig vom PSA-Wert als belastbarer Parameter für das Therapieansprechen genutzt werden.
• Alterationen des Tumorsuppressors TP53 stellen eine besondere Herausforderung bei der Behandlung von Patienten mit mHSPC und mCRPC dar.
• Für alle ARPI sind Wechselwirkungen mit unterschiedlich stark ausgeprägten induktiven und inhibierenden Effekten bekannt, aber In-vivo- Daten stehen nur sehr begrenzt zur Verfügung.
• Durch Interaktionen ausgelöste pharmakokinetische Veränderungen bedeuten nicht automatisch eine Änderung der Dosierung. Ein engmaschiges Monitoring ist zielführend.
• Konzepte zur Visualisierung von ARPI-Interaktionen sind in der Praxis hilfreich, um leichte/moderate und starke pharmakokinetische Auswirkungen einer Interaktion im Vorfeld besser abschätzen zu können.

Bildnachweis

Navaporn @ adobe stock