Einleitung

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine weitverbreitete Krankheit und betrifft etwa 1 % der Weltbevölkerung, wobei die Prävalenz bei Personen >65 Jahren bis zu 10 % erreicht. Im Gegensatz dazu ist die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), eine Unterform der PH, eine zwar vergleichsweise seltene, aber oftmals lebensbedrohliche Erkrankung. Die optimale Behandlung sollte, wenn möglich, in spezialisierten Fachzentren durchgeführt werden – in enger Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Ärzten. Die Symptome der PAH resultieren v. a. aus der hämodynamischen Beeinträchtigung mit der Belastung der rechten Herzkammer und äußern sich im frühen Stadium der Erkrankung hauptsächlich bei körperlicher Betätigung. Im weiteren Verlauf ist das klinische Bild von einer fortschreitenden Dyspnoe auch schon bei geringer Anstrengung geprägt. Die Definition der PH basiert auf einer hämodynamischen Untersuchung durch Rechtsherzkatheterisierung. Eine PAH liegt demnach bei einem mittleren pulmonal arteriellen Druck (mPAP) >20 mmHg und einem pulmonal vaskulären Widerstand (PVR) >2 Wood-Einheiten (WE) im Ruhezustand vor. Die Leitlinien zur PH der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) von 2022 enthalten im Vergleich zur Vorgängerversion von 2015 viele neue Empfehlungen für das Therapiemanagement bei PAH. In den vergangenen Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Risikostratifizierung und Therapie der PAH und anderen Formen der PH erzielt. Gegenwärtig stehen mehrere Wirkstoffe zur Verfügung, die gemäß den ESC/ERS-Leitlinien von 2022 sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen angewendet werden können. Seit Erscheinen der Leitlinie von 2022 sind neue Wirkstoffe zugelassen worden. Zudem wurden Erkenntnisse zum Einsatz von Kombinationstherapien bei Patienten mit Komorbiditäten publiziert.

Therapiealgorithmus

Die PAH ist eine lebensbedrohliche und bisher unheilbare Erkrankung. Bei der Diagnosestellung wird eine umfangreiche diagnostische Abklärung durchgeführt. Die Patienten werden gemäß einem 3-Strata-Modell in die drei Kategorien niedriges, intermediäres oder hohes Risiko, innerhalb eines Jahres zu versterben, eingestuft. Es existieren verschiedene medikamentöse Behandlungsoptionen, die auf unterschiedliche physiologische Signalwege wirken. Dazu gehören Substanzen, die den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg beeinflussen, wie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5i) und Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase-(sGC-) Stimulatoren. Zudem werden der Endothelin-Signalweg durch Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) sowie der Prostacyclin-Signalweg durch Prostacyclin-Analoga (PCA) und Prostacyclin-Rezeptoragonisten (PRA) moduliert. Bei den Vasorespondern, die eine kleine Subgruppe der Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) darstellen, kann eine Behandlung mit hochdosierten Calciumkanalblocker (CCB) wirksam sein. Von Vasorespondern spricht man, wenn es bei IPAH bei der Gabe von Stickoxid oder inhalativem Iloprost zu einem akuten Abfall des mPAP um mindestens 10 mm Hg auf ≤40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens (HZV) kommt.

Vasoreaktivitätstest

Der Zweck des pulmonal arteriellen Vasoreaktivitätstests bei IPAH besteht darin, eine Subgruppe von Patienten zu identifizieren, die potenziell auf eine Behandlung mit hochdosierten Calciumkanalblockern (CCB) anspricht. Es ist wichtig, diese Patienten zu identifizieren, weil bei ausreichendem Ansprechen auf CCB von einer vergleichsweise günstigen Prognose auszugehen ist. Der Vasoreaktivitätstest ist nur bei Patienten mit IPAH, hereditärer PAH (HPAH) oder PAH assoziiert mit Medikamenten und/oder Toxinen (DPAH) empfohlen. Inhalatives NO oder inhaliertes Iloprost sind die empfohlenen Testsubstanzen. Für intravenöses (i. v.) Epoprostenol gibt es ähnliche Evidenz, jedoch dauert der Test aufgrund schrittweiser Dosissteigerungen und wiederholter Messungen wesentlich länger und ist daher weniger praktikabel. Adenosin i. v. wird aufgrund häufiger Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen. Eine positive akute Reaktion wird definiert als eine Reduktion des mPAP um mindestens 10 mmHg auf einen absoluten Wert ≤40 mmHg, ohne gleichzeitigen Abfall des Herzzeitvolumens (HZV).

Stratifizierung im Follow-up

Basierend auf Daten aus dem „Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension”-(COMPERA-)Register und einer externen Validierung durch das „French Pulmonary Hypertension Network”-(FPHN-) Register wurde für die erste Follow-up-Untersuchung eine Risikostratifizierung empfohlen, die auf einem 4-Strata-Modell beruht. Hier erfolgt eine weitere Unterteilung des intermediären Risikobereiches in ein intermediär niedriges und ein intermediär hohes Risiko. Dies hat für die Behandlung im weiteren Erkrankungsverlauf einen hohen Stellenwert. Hierbei werden besonders die funktionelle Klasse nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die zurückgelegte Strecke im 6-Minuten-Gehtest und der Spiegel des „N-terminal pro-brain natriuretic peptide” (NT-proBNP) berücksichtigt. Nach der initialen Follow-up-Untersuchung empfiehlt die ESC/ERS-Leitlinie von 2022 eine Eskalation der Therapie unter Einbeziehung des Prostacyclin-Signalweges bei Patienten, die ein intermediär niedriges bis hohes Risiko aufweisen. Allein bei Patienten mit niedrigem Risiko sollte die Therapie unverändert beibehalten werden. Bei Patienten mit einem intermediär niedrigen Risikostatus sollte die Zugabe von Selexipag erwogen werden (Evidenzgrad Klasse IIa, Level B). Für Patienten mit einem intermediär hohen oder hohen Risiko wird empfohlen, die zusätzliche Gabe von intravenös (i. v.) oder subkutan (s. c.) verabreichten PCA in Betracht zu ziehen und die Evaluation einer Lungentransplantation zu erwägen. Bei Patienten mit einem intermediär niedrigen Risikostatus ist mit schwächerem Empfehlungsgrad alternativ oder zudem ein Wechsel von PDE5i auf Riociguat möglich (Evidenzgrad Klasse IIb, Level B).

Allgemeine Maßnahmen

Personen, die an PAH leiden, benötigen spezielle Empfehlungen hinsichtlich ihrer täglichen Aktivitäten. Sie müssen sich an die Herausforderungen einer chronisch fortschreitenden und lebensbedrohlichen Erkrankung anpassen. Die Diagnose führt häufig zu einem gewissen Grad an sozialer Isolation. Die Ermutigung von Patienten und ihren Angehörigen, sich Selbsthilfeorganisationen anzuschließen, kann sich positiv auf den Umgang mit der Erkrankung, auf das Selbstbewusstsein und auf die Zukunftsperspektive auswirken. Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören u. a. die Beratung über Kontrazeption, Empfehlungen zur Prävention respiratorischer Infektionen gemäß STIKO-Empfehlung sowie ein überwachtes körperliches Training.

Spezifische medikamentöse Therapie

Calciumkanalblocker (CCB)

Patienten mit PAH, die auf den Vasoreaktivitätstest ansprechen, können von einer Behandlung mit CCB profitieren. Allerdings zeigen <10 % der Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH), hereditärer PAH (HPAH) oder medikamentenassoziierter PAH (DPAH) eine ausreichende Response. Bei anderen Formen der PAH gilt eine akute vasodilatatorische Reaktion nicht als prädiktiv für einen günstigen Verlauf unter CCB. Patienten, die die Kriterien für eine positive akute vasodilatatorische Antwort erfüllen und mit CCB behandelt werden, sollten auf Sicherheit und Wirksamkeit engmaschig überwacht werden. Eine vollständige Neubewertung nach drei bis sechs Monaten Therapie, einschließlich Rechtsherzkatheterisierung, ist erforderlich. Zusätzliche akute Vasoreaktivitätstests sollten bei der Nachuntersuchung durchgeführt werden, um eine nachhaltige vasodilatatorische Reaktion sicherzustellen. Von einer zufriedenstellenden Langzeit-Response auf die CCB-Therapie ist auszugehen, wenn Patienten eine WHO-Funktionsklasse I/II erreichen sowie eine deutliche hämodynamische Verbesserung (idealerweise mPAP <30 mmHg und PVR <4 WU) aufweisen. Im Fall einer unzureichenden Response sollte eine zusätzliche PAH-Therapie eingeleitet werden.

Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA)

Die Bindung von Endothelin-1 an die Endothelin-Rezeptoren A und B auf den glatten Muskelzellen der Lungenarterien fördert eine Vasokonstriktion sowie eine Zellproliferation. Es hat sich gezeigt, dass die selektive Blockade von Endothelin-A-Rezeptoren und die duale Blockade von sowohl A- als auch B-Rezeptoren bei PAH wirksam sind. Zu den bei PAH eingesetzten Endothelin-Rezeptoragonisten (ERA) gehören Ambrisentan, Bosentan und Macitentan. ERA können teratogene Effekte bewirken und sollten während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Ambrisentan ist ein oral verfügbarer ERA, der bevorzugt die Endothelin-A-Rezeptoren (ETA-Rezeptoren) blockiert. Ambrisentan hat in Studien Wirksamkeit hinsichtlich körperlicher Belastbarkeit, Hämodynamik und Zeit bis zur klinischen Verschlechterung gezeigt. Allerdings wurde eine erhöhte Häufigkeit von peripheren Ödemen unter Anwendung von Ambrisentan berichtet. Macitentan ist ein oral wirksamer ERA mit hoher Affinität zu ET-Rezeptoren, der sowohl den ETA- als auch den ETB-Rezeptor blockiert. Durch die Blockade der Endothelinvermittelten Signalübertragung wird die Aktivierung intrazellulärer Second-Messenger-Systeme unterdrückt, wodurch vasokonstriktorische und proliferative Effekte in der glatten Gefäßmuskulatur gehemmt werden. Im Januar 2025 wurde Macitentan für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von über zwei bis 18 Jahren zugelassen. Die vorliegenden Wirksamkeitsdaten zeigen vergleichbare Ergebnisse wie bei Erwachsenen. Am 18. März 2025 wurde zudem die spezielle Kinderformulierung von Macitentan (2,5 mg) durch Aufnahme in die Liste notwendiger Kinderarzneimittel des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Bundesanzeiger anerkannt. REPAIR-Studie ist bislang die einzige Untersuchung, die den Einfluss von Macitentan auf die rechtsventrikuläre Funktion und hämodynamische Parameter bei erwachsenen Patienten mit PAH durch kardiale Magnetresonanztomografie und Rechtsherzkatheter untersuchte. Es handelt sich um eine 52-wöchige, offene, einarmige, multizentrische Phase-IV-Studie. Unter der Behandlung mit Macitentan zeigten sich signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der rechtsventrikulären Funktion und Morphologie sowie der kardiopulmonalen Hämodynamik, die nach 52 Wochen anhielten.

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Guanylatcyclase-Stimulatoren

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5i) und Guanylatcyclase-(sGC-)Stimulatoren dürfen weder miteinander noch mit Nitraten kombiniert werden, da dies zu einer systemischen Hypotonie führen kann. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit Patienten, die an PAH leiden und mit Sildenafil behandelt wurden (mit oder ohne Hintergrundtherapie), haben eine günstige Wirkung hinsichtlich körperlicher Leistungsfähigkeit, Symptomreduktion und Hämodynamik bestätigt. Die zugelassene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 20 mg dreimal täglich. In einer RCT mit 406 Patienten, die an PAH litten (davon 53 % unter begleitender Bosentan-Therapie) und mit Tadalafil in Dosierungen von bis zu 40 mg einmal täglich behandelt wurden, wurden positive Ergebnisse in Bezug auf körperliche Leistungsfähigkeit, Symptomreduktion, Hämodynamik und der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung gezeigt. Entsprechend den Expertenmeinungen wird die Anwendung von Tadalafil in Kombination mit Macitentan oder Ambrisentan bevorzugt, da für diese Kombinationen stärkere Evidenzen für die Wirksamkeit vorliegen. Während PDE5i den NO-cyclischen Guanosinmonophosphat-(cGMP-)Weg verstärken, indem sie den Abbau von cGMP verlangsamen, erhöhen sGC-Stimulatoren die cGMP-Produktion, indem sie das Enzym Guanylatcyclase stimulieren. In einer RCT mit 443 PAH-Patienten (davon 44 % unter begleitender Therapie mit ERA und 6 % unter PCA), die mit dem sGC-Stimulator Riociguat in Dosierungen von bis zu 2,5 mg dreimal täglich behandelt wurden, zeigten sich positive Ergebnisse in Bezug auf körperliche Leistungsfähigkeit, Hämodynamik, WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) und Zeit bis zur klinischen Verschlechterung.

Kombinationstherapie aus Macitentan/Tadalafil

Die fixe Kombination aus dem ERA Macitentan und dem PDE5i Tadalafil (Fixkombination Macitentan/Tadalafil) wurde im September 2024 in der EU zugelassen. Sie ist indiziert als Ersatztherapie zur Langzeitbehandlung der PAH bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III, die bereits zuvor eine Kombinationstherapie mit Macitentan und Tadalafil in Form von separaten Tabletten erhalten haben. Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette mit 10 mg/40 mg, die einmal täglich oral einzunehmen ist. Die Zulassung der Fixkombination basiert auf mehreren Erkenntnissen zur Versorgungssituation bei Patienten mit PAH. Polypharmazie ist in dieser Patientengruppe häufig, und die langfristige Therapieadhärenz stellt eine erhebliche Herausforderung dar. Mehr als 80 % der PAH-Betroffenen nehmen fünf oder mehr Medikamente gleichzeitig ein. Die Adhärenzraten variieren in der Literatur zwischen 48 % und 76 %; in neueren Untersuchungen wurde eine mittlere Rate von etwa 60 % berichtet. Eine verbesserte Adhärenz kann maßgeblich zur Reduktion von Hospitalisierungen und zur Senkung der Behandlungskosten in dieser Patientengruppe beitragen. Eine Vereinfachung des therapeutischen Regimes gilt dabei als entscheidender Faktor zur Steigerung der Therapietreue. Die Fixkombination Macitentan/Tadalafil adressiert diese Problematik, indem sie die tägliche Tablettenzahl von drei auf eine reduziert. Diese Vereinfachung kann nicht nur die Adhärenz verbessern, sondern auch die klinische Wirksamkeit der Behandlung positiv beeinflussen. Die multizentrische, doppelt verblindete Phase-III-Studie „A DUE” untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Fixkombination Macitentan/Tadalafil im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien mit Macitentan 10 mg bzw. Tadalafil 40 mg bei Patienten mit PAH. Eingeschlossen wurden sowohl therapienaive Patienten als auch solche, die zuvor mit einer Monotherapie mit ERA oder PDE5i behandelt worden sind. Insgesamt wurden 187 Patienten randomisiert und erhielten entweder die Fixkombination Macitentan/Tadalafil (n = 108), Macitentan (n = 35) oder Tadalafil (n = 44). Die PVR wurde unter der Fixkombination Macitentan/ Tadalafil signifikant stärker reduziert als unter den Monotherapien: Im Vergleich zu Macitentan zeigte sich eine Reduktion um 29 % (geometrisches Mittelverhältnis 0,71), im Vergleich zu Tadalafil um 28 % (geometrisches Mittelverhältnis 0,72). Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil entsprach dem der Einzelwirkstoffe. In der begleitenden semistrukturierten Interviewstudie zur „A DUE”-Studie wurde die Fixkombinationstherapie sowohl von Patienten als auch von Klinikern überwiegend positiv bewertet.

Prostacyclin-Analoga (PCA) und Prostacyclin-Rezeptoragonisten (PRA)

Bei Patienten mit PAH ist der Prostacyclin-Metabolismus gestört. Es wird eine geringere Expression von Prostacyclin-Synthase in pulmonalen Arterien beobachtet, zudem ist die Ausscheidung von Prostacyclin-Metaboliten im Urin vermindert. PCA und PRA bewirken eine effektive Vasodilatation, hemmen die Thrombozytenaggregation und weisen zudem zytoprotektive sowie antiproliferative Eigenschaften auf. Die typischen Nebenwirkungen dieser Wirkstoffe sind auf eine systemische Vasodilatation zurückzuführen. Dazu gehören v. a. Kopfschmerzen, Flush, Kieferschmerzen und Diarrhö.

Epoprostenol

Epoprostenol weist eine kurze Halbwertszeit von drei bis fünf Minuten auf und erfordert eine kontinuierliche i. v. Verabreichung mithilfe einer Infusionspumpe und die Anlage eines permanenten Tunnelkatheters. Die Wirksamkeit wurde in mehreren Studien nachgewiesen. Schwere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Verabreichungssystem umfassen Pumpenfehlfunktionen, lokale Infektionen an der Injektionsstelle, Katheterobstruktionen und Sepsis.

Iloprost

Das PCA Iloprost ist für die inhalative Verabreichung bei PAH zugelassen. Die inhalative Anwendung von Iloprost wurde in einer RCT untersucht, in der sechs bis neun Inhalationen von Iloprost gegen Placebo bei unbehandelten Patienten mit PAH oder chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) verglichen wurden. Die Studie zeigte eine Steigerung der körperlichen Belastbarkeit, eine Symptomlinderung, eine Reduktion des PVR sowie eine geringere Anzahl von unerwünschten klinischen Ereignissen der Iloprost-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe.

Treprostinil

Treprostinil steht für die s. c., i. v., inhalative und orale Verabreichung zur Verfügung. Treprostinil s. c. verbessert die körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und Symptomlast bei Patienten mit PAH. Aufgrund seiner chemischen Stabilität kann Treprostinil auch i. v. über implantierbare Pumpen verabreicht werden, was die Anwendung erleichtert und wahrscheinlich das Auftreten von Infektionen an der Infusionsstelle verringert. Für die inhalative und orale Anwendung wurde ebenfalls eine Wirksamkeit demonstriert. Eine Zulassung steht in Europa allerdings noch aus.

Selexipag

Selexipag ist ein oral verfügbarer, selektiver PRA, dessen chemische Struktur und Pharmakologie signifikant von Prostacyclin abweicht. Die GRIPHON-Studie („Prostacyclin receptor agonist in pulmonary arterial hypertension”-Study), die die klinische Wirksamkeit von Selexipag untersucht, ist mit n = 1156 eingeschlossenen Patienten die derzeit umfangreichste klinische Studie zur PAH. Die mediane Behandlungsdauer betrug 63,7 Wochen für die Placebogruppe und 70,7 Wochen für die Selexipag-Gruppe. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod oder Eintreten einer Komplikation im Zusammenhang mit der PAH. Die Komplikationen im Zusammenhang mit PAH umfassten, jeweils gemäß ärztlicher Beurteilung, eine Krankheitsprogression oder eine Komplikation der PAH, die zu einem Krankenhausaufenthalt führte, die Notwendigkeit einer parenteralen Prostanoid-Therapie oder den Bedarf nach einer Langzeitsauerstofftherapie oder die Erfordernis einer Lungentransplantation oder die Indikation für eine Ballonatriumseptostomie. Die Ergebnisse der GRIPHON-Studie zeigen, dass die Anwendung von Selexipag mit einer 40%igen Reduktion des Risikos für den primären Endpunkt verbunden ist. In einer Post-hoc-Analyse wurde der Effekt des Startzeitpunktes der Selexipag-Therapie untersucht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Nutzen größer ist, wenn die Behandlung innerhalb der ersten sechs Monate nach Diagnosestellung aufgenommen wird. Selexipag reduzierte das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses um 55 % bei Start der Therapie innerhalb von sechs Monaten seit Diagnosestellung im Vergleich zu 30 % bei Start der Therapie über sechs Monate seit Diagnosestellung. Eine frühzeitige Therapieeskalation führt also zu einem günstigeren Langzeitverlauf. Die Dosierung von Selexipag beginnt mit 200 µg (zweimal täglich) und kann in Schritten von jeweils 200 µg bis zu einer maximal tolerierten Dosis ≤1600 µg (zweimal täglich) gesteigert werden. Jeder Dosierungsschritt sollte nach ca. einer Woche erfolgen, kann jedoch auch mehr Zeit in Anspruch nehmen. Das Ziel ist es, die höchste individuell verträgliche Dosis (200 µg bis 1600 µg zweimal täglich) zu erreichen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Selexipag umfassen Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Kieferschmerzen. In der realen Anwendungspraxis zeigten sich Nebenwirkungen verstärkt während der Titrationsphase. Sie sind meist selbstlimitierend und nehmen in der Erhaltungsphase ab. Bei Bedarf können die Nebenwirkungen zeitweise symptomatisch behandelt werden. Es empfiehlt sich, die höchste tolerierbare Dosis, die während der Dosistitration erreicht wurde, beizubehalten. Die maximale Dosis kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Der Behandlungseffekt von Selexipag war in allen Gruppen der individualisierten Erhaltungsdosis konsistent, sodass auch bei vergleichsweise geringer Erhaltungsdosis, die der höchsten verträglichen Dosierung entspricht, ein Vorteil nachweisbar war. In der „GRIPHON Open Label Extension”-(OLE-)Studie zeigte Selexipag eine günstige Langzeitverträglichkeit. Die Inzidenzrate unerwünschter Ereignisse, die zu einem Abbruch der Therapie führten, betrug ein Ereignis pro Jahr pro zehn Patienten. Inzwischen liegen für Selexipag Langzeitüberlebensdaten von über zehn Jahren vor. Das geschätzte 10-Jahres-Überleben beträgt 56,9 % (95 %-KI: 57,5–68,1). Ergänzend zu klinischen Studien zeigen Beobachtungen aus der realen klinischen Versorgung, dass die Triple-Therapie mit Selexipag gut verträglich ist. Sie verlangsamt die Erkrankungsprogression und verbessert die Lebensqualität.

Sotatercept

Sotatercept ist seit August 2024 neu in Deutschland zugelassen. Es handelt sich um ein Fusionsprotein, das bestimmte Mitglieder der TGF(tumor growth factor)-β-Superfamilie – insbesondere Aktivine und Wachstumsdifferenzierungsfaktoren – neutralisiert, die eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie der PAH spielen. In der multizentrischen, doppelt verblindeten Phase-III-Studie STELLAR erhielten Erwachsene mit PAH (WHO-FC II–III) und stabiler Hintergrundtherapie im Verhältnis 1 : 1 randomisiert entweder Sotatercept subkutan (Initialdosis 0,3 mg/kg, Zieldosis 0,7 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo im dreiwöchentlichen Intervall. Die Hintergrundtherapie bestand aus einer Mono-, Doppel- oder Dreifachtherapie (ca. 60 % der Patienten) mit den derzeit zugelassenen Wirkstoffen zur Behandlung der PAH. Die Studienpopulation war mit einem Durchschnittsalter von ca. 50 Jahren vergleichsweise jung. Die Diagnose PAH bestand im Mittel seit fast neun Jahren. Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (englisch „6-minute walk distance”, 6MWD) nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Insgesamt wurden 163 Patienten der Sotatercept-Gruppe und 160 der Placebogruppe zugewiesen. In Woche 24 zeigte sich eine mediane Verbesserung der 6MWD um 34,4 m in der Sotatercept-Gruppe, während in der Placebogruppe lediglich ein Anstieg um 1,0 m beobachtet wurde. Auch die sekundären Endpunkte wurden sämtlich erreicht; dabei zeigte sich ein rascher Wirkeintritt. Diese Ergebnisse belegen, dass Sotatercept bei PAH-Patienten mit stabiler Begleittherapie die körperliche Leistungsfähigkeit signifikant verbessert. Zu den relevanten Nebenwirkungen zählten insbesondere Blutungsereignisse sowie das Auftreten von Teleangiektasien. Diese Ergebnisse wurden in der ZENITH-Studie weiter untermauert. In dieser Phase-III-Studie wurden 172 Patienten mit fortgeschrittener PAH (WHO-FC III–IV) und hohem Mortalitätsrisiko eingeschlossen (jeweils 86 in der Sotatercept- und der Placebogruppe). Über 70 % der Patienten befanden sich bereits zum Zeitpunkt der Studienaufnahme unter einer etablierten Dreifachtherapie. Der kombinierte Endpunkt (Tod, Transplantation und Hospitalisierung ≥24 h) trat bei 17,4 % der mit Sotatercept behandelten Personen auf, gegenüber 54,7 % in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,24). Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Sotatercept zählten Epistaxis und Teleangiektasien.

Therapie von Patienten mit Komorbiditäten

Es existiert nur eine begrenzte Evidenz bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit spezifischer PAH-Therapien für Patienten mit Komorbiditäten. Die ERS/ESC-Leitlinien von 2022 zur pulmonalen Hypertonie (PH) empfehlen für diese vulnerable Patientengruppe:

• Eine vorsichtige Einführung der Therapie durch eine anfängliche Monotherapie mit PDE5i oder ERA, unabhängig von ihrem individuellen Risikostatus.
• Regelmäßige Verlaufskontrollen zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit sollten durchgeführt werden./li>
• Die Entscheidungen bezüglich einer Eskalation der Therapie oder einer Kombinationstherapie sollten individuell getroffen werden.

Eine nach der Veröffentlichung der Leitlinien im COMPERA-Register durchgeführte Studie zeigte, dass Patienten mit PAH und Komorbiditäten von einer gezielten PAH-Therapie profitieren, jedoch aufgrund ungünstiger Ausgangswerte die Schwellenwerte für ein niedriges Risiko nicht erreichen. Trotzdem stellt ein intermediär niedriges Risiko ein realistisches und prognostisch bedeutendes Therapieziel für diese Patienten dar. Um eine optimale Therapieentscheidung hinsichtlich Monotherapie versus Kombinationstherapie zu treffen, sind zusätzliche Kriterien erforderlich, die jedoch bisher noch nicht umfassend Eingang in die Leitlinien gefunden haben. Es wurde festgestellt, dass Selexipag das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Placebo unabhängig vom Vorliegen von kardialen Komorbiditäten reduziert. Etwa die Hälfte der Patienten in der GRIPHON-Studie (n = 584, 50,5 %) wiesen kardiale Komorbiditäten auf. Die Patienten wurden u. a. in die folgenden Subgruppen eingeteilt: Subgruppe A (≥3 Komorbiditäten und Erfüllung der hämodynamischen Kriterien; n = 962) und Subgruppe B (<3 Komorbiditäten und/oder nicht erfüllte hämodynamische Kriterien; n = 144). Selexipag verringerte im Vergleich zu Placebo das Risiko für ein Morbiditäts-/Mortalitätsereignis sowohl in der Subgruppe A (Hazard Ratio, HR: 0,66) als auch in der Subgruppe B (HR: 0,50) mit einem konsistenten Behandlungseffekt in den beiden Gruppen. Trotz begrenzter Evidenzlage deuten mehrere aktuelle Subgruppenanalysen aus randomisierten, kontrollierten Studien und Registerdaten darauf hin, dass auch Patienten mit IPAH und kardialen Komorbiditäten von einer Kombinationstherapie profitieren können. In einer retrospektiven Matched-Pair-Analyse (Matching nach Alter, Geschlecht, FC und Risikostatus) aus dem COMPERA-Register wurde die initiale duale orale Kombinationstherapie mit der oralen Monotherapie bei Patienten mit Komorbiditäten verglichen. Die Analyse gibt Hinweise, dass eine initiale duale orale Kombinationstherapie bei ausgewählten Patienten mit kardiovaskulären Komorbiditäten vorteilhaft und gut verträglich sein kann. Bei diesen Patienten könnte dann unter sorgfältiger und individueller Abwägung eine Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden. Diese Patienten, die aufgrund ihrer Komorbiditäten unter einer großen Tablettenlast stehen, könnten im besonderen Maße von einer Fixkombinationstherapie von Macitentan und Tadalafil profitieren.

Fazit

• Innerhalb der PH stellt die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) eine bedeutende Unterform dar, die mit einer hohen Mortalität einhergeht.
• Eine ausführliche Differenzialdiagnostik mit Risikostratifizierung ist entscheidend, um eine individuell optimale Therapie zu ermöglichen.
• Bei Patienten ohne Komorbiditäten und einem anfänglich niedrigen bis intermediären Risiko empfiehlt sich als initiale Behandlung eine duale orale Therapie, bestehend aus Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) plus Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5i).
• Bei Patienten mit Komorbiditäten wird initial eine Monotherapie mit ERA oder PDE5i empfohlen. Im Follow-up ist eine patientenindividualisierte Therapie angezeigt.
• Für Patienten ohne Komorbiditäten, jedoch mit anfänglich hohem Risiko, wird eine initiale Triple-Therapie empfohlen, bestehend aus ERA plus PDE5i plus Prostacyclin-Analoga (PCA).
• Eine frühe Eskalationstherapie mit dem Prostacyclin-Rezeptoragonist (PRA) Selexipag auf die individuell maximal verträgliche Dosis kann bei Patienten mit PAH und initial „nicht hohem Risiko“ mit einem Vorteil hinsichtlich des Überlebens und der Lebensqualität einhergehen.
• Die Fixkombination aus Macitentan/Tadalafil stellt eine wirksame neue orale Therapieoption dar, die durch Vereinfachung des Therapieregimes die Adhärenz optimieren und damit das Therapieansprechen verbessern kann.
• Der neuartige Activin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept verbessert bei Patienten mit PAH und stabiler Hintergrund-PAH-Therapie sowohl die körperliche Belastbarkeit als auch die Hämodynamik.

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