Pathogenese und immunologische Grundlagen

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung, die zu einer gezielten Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas führt. Ausgehend von einer initial normalen Insulinproduktion und intakten Betazellfunktion kommt es auf der Basis bestimmter genetischer Faktoren sowie unter dem Einfluss von Umweltfaktoren zu einer langsam fortschreitenden Zerstörung der Betazellen im Rahmen einer progredienten Insulitis. Mit Abfall der Insulinproduktion entwickelt sich häufig zunächst ein prädiabetisches Stadium. Bei weiterer Reduktion der Betazellmasse und der Insulinsekretion manifestiert sich schließlich der Diabetes mit Hyperglykämie. Histopathologisch zeigen sich initial intakte Langerhans-Inseln. Im prädiabetischen Stadium lassen sich Immuninfiltrate im Bereich des Inselzellapparates nachweisen, die als Peri-Insulitis bezeichnet werden. Im Stadium des voll manifestierten T1D wurde klassisch eine starke Infiltration der Insel durch Immunzellen, die sogenannte Insulitis, angenommen. Diese Vorstellung basiert allerdings überwiegend auf tierexperimentellen Daten, insbesondere aus dem Modell der „non-obese diabetic”-(NOD-)Maus. Beim humanen T1D fällt die Immuninfiltration der Inselzellen nach aktuellem Kenntnisstand deutlich moderater aus als im Tiermodell. Die wesentlichen Mediatoren der Immunreaktion beim T1D sind B-Lymphozyten, die für die Antikörperproduktion verantwortlich sind, T-Lymphozyten, die die Immunreaktion vermitteln, sowie verschiedene Zytokine. Bereits im prädiabetischen Stadium lassen sich Antikörper gegen Betazellantigene nachweisen, insbesondere Glutamatdecarboxylase-(GAD-) und Tyrosin-Phosphatase-(IA2-)Antikörper sowie weitere Autoantikörper. Der T1D tritt relativ betrachtet bei jüngeren Menschen häufiger auf als bei älteren. Eine Manifestation ist jedoch grundsätzlich in jedem Lebensalter möglich. Da die Inzidenz des Typ-2-Diabetes in den höheren Lebensdekaden deutlich zunimmt, ist der relative Anteil des T1D an den Diabetesneuerkrankungen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen deutlich höher als im höheren Lebensalter. In absoluten Zahlen erkranken jedoch mehr Erwachsene an einem T1D als Kinder und Jugendliche.

Stadieneinteilung des Typ-1-Diabetes

Das ursprüngliche Modell wurde überarbeitet und modifiziert; gegenwärtig werden vier Stadien des T1D unterschieden. Ausgangspunkt ist eine normale Betazellfunktion mit einem vollständig integren Inselzellapparat. Nach Einwirkung autoimmuner Triggerfaktoren auf genetischer Grundlage kann sich das Stadium 1 des T1D entwickeln. Dieses ist durch den Nachweis von mindestens zwei Autoantikörpern gegen Betazellantigene gekennzeichnet, bei noch weitgehend normaler Blutzuckerstoffwechsellage. Das Stadium 2 ist ebenfalls typischerweise durch zwei oder mehr Autoantikörper charakterisiert, weist jedoch zusätzlich eine Dysglykämie auf. Es entspricht einem prädiabetischen Stadium mit latenter Erhöhung der Blutzuckerspiegel, die jedoch noch nicht den Kriterien eines manifesten Diabetes entspricht. Bei weiterem Fortschreiten des Betazellverlustes wird das Stadium 3 erreicht, das einem voll manifesten T1D entspricht. In diesem Stadium finden sich häufig ein oder mehrere Autoantikörper; im Verlauf der Erkrankung kann die Anzahl der nachweisbaren Antikörper auch abnehmen. Das Stadium 4 umfasst Patienten mit lang bestehendem T1D. In diesem Stadium ist die Restfunktion des endokrinen Pankreas häufig nahezu vollständig erloschen, und die Betazellen sind typischerweise weitgehend zerstört.

Fallvignette: Spätmanifestation eines Typ-1-Diabetes im hohen Lebensalter

Beschrieben wird der Fall eines Patienten, bei dem im Alter von 89 Jahren die Erstdiagnose eines T1D gestellt wurde. Aufgrund einer zusätzlich bestehenden gutartigen Raumforderung der Bauchspeicheldrüse wurde eine Pankreatektomie durchgeführt, wodurch eine histologische Untersuchung des Pankreas möglich war. In der Apoptose-Färbung, einer spezifischen Markierung für den programmierten Zelltod, ließen sich Betazellen darstellen, die sich aktuell im Untergang befanden. Daneben fand sich ein bemerkenswerter Befund: Auch bei diesem hochbetagten Patienten konnten vereinzelte Betazellen nachgewiesen werden, die sich aktiv in Teilung befanden. Dieser Befund belegt, dass selbst im hohen Lebensalter Regenerationsversuche des endokrinen Pankreas bei Patienten mit T1D nachweisbar sind.

Ätiologie des Typ-1-Diabetes

Genetische Prädisposition

Der T1D weist eine genetische Prädisposition auf, bei der insbesondere die „human leukocyte antigens”-(HLA-)Gene eine zentrale Rolle spielen, vor allem HLA-3 und HLA-4. Etwa 50 % der genetischen Veranlagung für einen T1D werden über die HLA-Gene vermittelt. Darüber hinaus sind weit über 50 weitere genetische Regionen beschrieben, die das Erkrankungsrisiko beeinflussen. Die genetische Veranlagung für den T1D ist insgesamt geringer ausgeprägt als beim Typ-2-Diabetes, bei dem das Erkrankungsrisiko erstgradig Verwandter auf etwa 40 bis 50 % geschätzt wird. Bei Verwandten von Patienten mit T1D liegt das Risiko bei einer betroffenen Mutter bei 3 %, bei einem betroffenen Vater bei 5 % und bei Geschwistern bei 6 %. Deutlich höher ist das Risiko bei mehreren betroffenen Verwandten oder beim Vorliegen einer HLA-Risikokonstellation.

Assoziation mit weiteren Autoimmunerkrankungen

Der T1D ist häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet. Hierzu zählen unter anderem Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Addison, Zöliakie und Vitiligo. Das Vorliegen einer dieser Erkrankungen erhöht das Risiko für einen T1D: Kinder von Eltern mit Zöliakie weisen ein etwa dreifach erhöhtes Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung auf, beim Vorliegen eines Morbus Addison oder einer Hashimoto-Thyreoiditis ist das Risiko etwa 2,4-fach erhöht. Aufgrund dieser Assoziation ist bei Kindern, die im frühen Lebensalter eine Autoimmunerkrankung wie eine Zöliakie oder Vitiligo entwickeln, eine gezielte Suche nach Autoantikörpern gegen Betazellantigene sinnvoll, um eine spätere Manifestation eines T1D frühzeitig vorherzusagen und gegebenenfalls eine Intervention einzuleiten.

Umweltfaktoren

Umweltfaktoren stellen den zweiten wesentlichen ätiologischen Pfeiler dar. Eine bedeutende Rolle spielen vermutlich Virusinfektionen, wobei eine molekulare Mimikry zwischen viralen und zellulären Epitopen als Triggermechanismus der Autoimmunreaktion diskutiert wird. Als potenzielle virale Triggerfaktoren gelten Coxsackie-B-Viren, Rotaviren sowie bestimmte Vertreter der Herpesviren. Weitere risikomodulierende Faktoren umfassen die frühzeitige Exposition gegenüber Kuhmilchprotein und Gluten, Veränderungen des Darmmikrobioms sowie eine ungesunde Ernährung, Gewichtszunahme und körperliche Inaktivität.

Immunpathogenese

Beteiligte Immunzellpopulationen

Die immunologische Dysregulation beim T1D betrifft mehrere Lymphozytenpopulationen. Zytotoxische T-Zellen („cluster of differentiation”-[CD-]8-positive T-Zellen) sind physiologisch für die Erkennung und Zerstörung infizierter Zellen zuständig, richten sich beim T1D jedoch fehlgeleitet gegen die Betazellen des Pankreas. T-Helferzellen (CD4-positive T-Zellen) regulieren physiologisch die Aktivierung und Proliferation der zytotoxischen T-Zellen und vermitteln beim T1D deren Angriff auf die Betazellen. Regulatorische T-Zellen, die normalerweise eine suppressive Funktion auf die Immunreaktion ausüben, sind beim T1D zahlenmäßig vermindert und funktionell beeinträchtigt. Eine zusätzliche Fehlregulation der B-Zellen führt zur Produktion von Autoantikörpern gegen Bestandteile der Betazelle.

Autoantikörper beim Typ-1-Diabetes

In der Diagnostik werden üblicherweise fünf Autoantikörper bestimmt: Die Inselzellantikörper (ICA) richten sich generell gegen Inselzellantigene und sind bei frisch diagnostizierten Patienten häufig nachweisbar. Aufgrund ihrer geringen Spezifität wird ihre Bestimmung jedoch nicht mehr generell empfohlen. Die GAD-Antikörper richten sich gegen die Glutamatdecarboxylase und sind bei etwa 70 bis 80 % der neu diagnostizierten Patienten nachweisbar. Die IA2-Antikörper lassen sich bei etwa 60 bis 70 % der Patienten detektieren. Insulinantikörper können nach Einleitung einer Insulintherapie unspezifisch nachweisbar sein. Die Zinktransporter-8-Antikörper (ZnT8) sind bei etwa 60 bis 80 % insbesondere der Kinder und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem T1D positiv. Bei manifestem Diabetes ist der Nachweis eines einzelnen dieser Antikörper für die Diagnose eines T1D ausreichend. Bei Personen mit erhöhtem Risiko und Dysglykämie müssen mindestens zwei dieser Antikörper nachweisbar sein, um mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer späteren Manifestation eines T1D ausgehen zu können.

Prädiktiver Wert von Autoantikörpern

Eine Studie von Ziegler et al. an >13.000 Kindern untersuchte den prädiktiven Wert verschiedener Antikörper gegen Inselzellantigene. Bei Vorliegen eines einzelnen Antikörpers ist das Risiko für die Entwicklung eines T1D innerhalb der nächsten 20 Jahre zwar erhöht, liegt jedoch <20 %. Bei Nachweis von zwei oder drei Antikörpern hingegen ist das spätere Auftreten eines manifesten T1D nahezu sicher. Die Wahrscheinlichkeit der Diabetesmanifestation bei antikörperpositiven Personen ist altersabhängig. Bei Kindern zwischen fünf und 20 Jahren mit Nachweis von zwei oder mehr Autoantikörpern ist das spätere Auftreten eines T1D extrem wahrscheinlich. Bei Erwachsenen >20 Jahren mit zwei oder mehr Autoantikörpern bleibt das Risiko gegenüber der Normalbevölkerung deutlich erhöht, ist jedoch geringer ausgeprägt als bei Kindern und Jugendlichen. Die 5-Jahres-Progressionsrate beträgt etwa 15 % bei Erwachsenen und etwa 44 % bei Kindern.

Kardiovaskuläres Risiko

Der T1D ist mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Die kardiovaskuläre Morbidität ist gegenüber der Normalbevölkerung um das etwa 2,5- bis nahezu Achtfache erhöht. Die Mortalität ist bei Männern um das 2,5- bis Neunfache gesteigert, bei Frauen findet sich eine noch ausgeprägtere Risikoerhöhung. Als Ursachen für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko sind die klassischen Risikofaktoren wie arterielle Hypertonus und Dyslipidämie zu nennen, hinzu kommen die kardiale autonome Neuropathie sowie weitere Langzeiteffekte der Hyperglykämie. Zusätzlich tragen ausgeprägte Blutzuckerschwankungen sowie das bei vielen Patienten zunehmend bestehende Übergewicht mit Insulinresistenz zur kardiovaskulären Risikoerhöhung bei. Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall ist beim T1D statistisch um das 2,5-Fache erhöht, das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall etwa um das Zweifache. Im Verlauf der letzten 20 Jahre ist die Risikoerhöhung bei Patienten mit T1D infolge verbesserter Therapieoptionen jedoch insgesamt rückläufig.

Residuale Betazellfunktion und Regenerationskapazität

Persistenz von Betazellen

Im Rahmen des T1D kommt es zu einem Verlust der Inselzellen und konsekutiv zu einer Abnahme der Insulinsekretion. Eine vollständige Zerstörung sämtlicher Betazellen unmittelbar nach Manifestation findet jedoch nicht statt. Bereits die historisch bedeutsame „Diabetes Control and Complications Trial”-(DCCT-)Studie zeigte, dass auch viele Jahre nach Manifestation eines T1D noch Betazellen nachweisbar sein können. In den ersten fünf Jahren nach Manifestation weist etwa ein Drittel der Patienten eine relevante Restfunktion des endokrinen Pankreas auf. Im weiteren Krankheitsverlauf nimmt diese ab, jedoch lässt sich auch im Langzeitverlauf bei einem Teil der Patienten eine C-Peptid-Restsekretion nachweisen. Eine histologische Studie an Pankreasgewebe von 50 Patienten mit langjährigem T1D konnte selbst bei einer Erkrankungsdauer von >20 Jahren noch Betazellen innerhalb der, wenn auch nicht intakten, Inseln nachweisen. Vereinzelte Betazellen fanden sich zudem an exokrinen Gangstrukturen sowie innerhalb des azinären Gewebes. Diese Befunde sprechen für eine, wenn auch geringe, Regenerationskapazität der Betazellen.

Altersabhängigkeit der Restfunktion

Das Manifestationsalter beeinflusst die Dynamik des Betazellverlustes. Mit zunehmendem Lebensalter und zunehmender Diabetesdauer nehmen die Anzahl der Betazellen sowie die C-Peptid-Sekretion ab. Bei Patienten, die bereits im frühen Lebensalter einen T1D entwickeln, erfolgt der Abfall der Insulinsekretion deutlich rascher und ausgeprägter als bei Patienten mit Manifestation im höheren Lebensalter.

Pathophysiologische Gemeinsamkeiten und Unterschiede zum Typ-2-Diabetes

Beim Typ-2-Diabetes liegt typischerweise ebenfalls ein Betazellmangel vor, der jedoch in der Regel weniger ausgeprägt ist als beim T1D. Es bestehen Überlappungsbereiche zwischen Patienten mit T1D mit guter Restsekretion und Patienten mit Typ-2-Diabetes mit sehr geringer endogener Insulinproduktion. Pathophysiologisch gemeinsame Faktoren beider Erkrankungen sind die Glukotoxizität, also der toxische Effekt erhöhter Blutglukosespiegel, die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies sowie der Stress des endoplasmatischen Retikulums. Krankheitsspezifische Faktoren umfassen beim Typ-2-Diabetes vor allem die Lipotoxizität sowie die Schädigung der Betazellen durch das Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP). Beim T1D stehen die T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion, Autoantikörper sowie verschiedene Zytokine wie Interleukin-1 beta im Vordergrund.

Vom Insulinersatz zur kausalen Therapie des Typ-1-Diabetes

Paradigmenwechsel in der Therapie

Seit >100 Jahren erfolgt die Behandlung des T1D durch eine rein symptomatische Insulinsubstitutionstherapie. Mit den zunehmenden Erkenntnissen zu den Mechanismen des Betazellunterganges eröffnen sich neue therapeutische Perspektiven, die nicht den Insulinersatz, sondern den Erhalt der körpereigenen Insulinsekretion zum Ziel haben.

Pathophysiologische Bedeutung der residualen Betazellfunktion

Die Beziehung zwischen Betazellmasse und Glukosestoffwechsel weist einen hyperbolischen Zusammenhang auf. Die Menge der Insulinzellen im humanen Pankreas hat über einen weiten Bereich keinen relevanten Einfluss auf den Blutzucker. Erst bei einem Defizit >50 bis 60 % steigt der Nüchternblutzucker an. Patienten mit T1D weisen häufig eine sehr geringe oder fehlende Restinsulinproduktion auf und befinden sich somit im steilen Abschnitt dieser Hyperbel, in dem bereits geringe Veränderungen der Betazellfunktion zu deutlichen Änderungen der Glykämie führen. Hieraus ergibt sich der therapeutische Ansatzpunkt: Bereits kleine Verbesserungen der Betazellfunktion können zu klinisch relevanten Verbesserungen der Stoffwechsellage führen, wenn sie rechtzeitig erfolgen.

Vorteile der endogenen gegenüber der exogenen Insulinwirkung

Die endogene Insulinsekretion weist Eigenschaften auf, die durch exogen appliziertes Insulin nur unvollständig reproduziert werden können. Hierzu zählt die parakrine Wirkung des Insulins auf die Alphazellen mit Suppression der Glukagonsekretion sowie die lokale Wirkung auf das exokrine Pankreas. Bei Patienten mit T1D treten Funktionseinschränkungen der exokrinen Pankreasfunktion mit einer Häufigkeit von 30 bis 40 % auf, von denen ein erheblicher Anteil klinisch unerkannt bleibt. Endogenes Insulin wird pulsatil sezerniert. Diese pulsatile Sekretion stellt einen Effizienz- und Sicherheitsmechanismus dar und ermöglicht eine quantitativ deutlich effektivere Interaktion mit den Zielgeweben Leber, Skelettmuskulatur und Fettgewebe. Da das endogene Insulin direkt in die Pfortader drainiert, wird zudem eine besonders feine Regulation des hepatischen Glykogenspeichers ermöglicht. Eine bessere Restfunktion des endokrinen Pankreas, dokumentiert durch höhere C-Peptid-Werte, ist sowohl beim Typ-1- als auch beim Typ-2-Diabetes mit einem geringeren Hypoglykämierisiko assoziiert.

Klinische Bedeutung der Betazellrestfunktion

Bereits die DCCT/EDIC-Studie aus den 1980er-Jahren, deren Ergebnisse 1993 publiziert wurden und die eine intensivierte Insulintherapie als Standard etablierte, lieferte Hinweise auf den Nutzen einer erhaltenen Betazellfunktion. Während der Behandlungsphase war unter intensivierter Insulintherapie gegenüber konventioneller Mischinsulintherapie eine bessere Restfunktion mit höheren C-Peptid-Werten nachweisbar; der Unterschied lag bei etwa 100 bis 150 pmol/l. Die frühe Behandlungsphase mit unterschiedlichen HbA1c-Werten über neun Jahre war nach 30 Jahren mit einer um etwa 30 % reduzierten kardiovaskulären Ereignisrate assoziiert. Da der Glykämieunterschied nur in der initialen Phase bestand und in den nachfolgenden Jahrzehnten nicht mehr nachweisbar war, unterstreicht dieser Befund die langfristige Relevanz früher therapeutischer Interventionen. Eine aktuelle Arbeit an ca. 1000 Patienten mit T1D und einer mittleren Diabetesdauer von 18 Jahren teilte die Patienten anhand gemessener C-Peptid-Werte in fünf Kategorien von <50 pmol/l bis >400 pmol/l ein. Mit zunehmender Diabetesdauer dominiert die Gruppe mit C-Peptid-Werten <50 pmol/l, was den fortgesetzten Zellverlust insbesondere in den ersten Jahren nach Manifestation belegt. Höhere C-Peptid-Werte korrelierten mit kürzeren Zeitintervallen oberhalb von 250 mg/dl, einer geringeren Glukosevariabilität (Variationskoeffizient) sowie einer höheren „time in range” (70 bis 180 mg/dl), die in den Gruppen mit besserer Restfunktion Werte von etwa 70 % erreichte. Statistisch signifikante günstige Effekte auf die Sensordaten (Verbesserungen der „time in range” und der „time in high glucose range”) zeigten sich bereits ab C-Peptid-Werten >50 pmol/l. Bessere HbA1c-Werte fanden sich ab C-Peptid-Werten >100 pmol/l. Eine dänische Datenbankanalyse kategorisierte die residuale Betazellfunktion in drei C-Peptid-Gruppen. In der mittleren Gruppe um den Cut-off von 100 pmol/l fand sich ein signifikanter Einfluss auf das Erreichen eines HbA1c-Zielwertes <7,5 %. In der dritten Gruppe mit den höchsten C-Peptid-Werten erreichte 1 % der Patienten dieses HbA1c-Ziel. Eine bessere Restfunktion war zudem mit einem signifikant niedrigeren Risiko für schwere Hypoglykämien assoziiert. Zur Erfassung der Betazellfunktion stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Stimulationstests mit Glukagon oder gemischten Mahlzeiten sind im klinischen Alltag aufgrund des Zeitaufwandes und der logistischen Anforderungen nicht regelhaft umsetzbar. Im klinischen Alltag haben sich daher die Bestimmung des Nüchtern-C-Peptids („fasting C-peptide”) sowie des zufällig gemessenen C-Peptids („random C-peptide”) durchgesetzt. Bei Letzterem ist die Kenntnis der vorausgegangenen Mahlzeitenaufnahme sowie eine parallele Glukosemessung zur Korrelation hilfreich. Diese Parameter wurden in zahlreichen Studien validiert. Die routinemäßige C-Peptid-Messung kann bei ausgewählten Patienten zusätzliche Informationen für eine individualisierte Therapiegestaltung liefern.

Disease-Modifying-Therapien beim neu manifestierten Typ-1-Diabetes

Eine Metaanalyse von 21 Studien zu Disease-Modifying-Therapien bei neu manifestiertem T1D (Stadium 3) umfasste etwa 1300 erwachsene Patienten und 1400 Kinder und Jugendliche mit einer mittleren Diabetesdauer von etwa 70 Tagen. Erfasst wurden sowohl direkt gemessene C-Peptid-Werte als auch die C-Peptid-AUC (Area under the Curve) nach Mahlzeitenstimulationstest. Bei den Respondern war ein signifikanter Erhalt des C-Peptids im Vergleich zur Baseline nachweisbar, der über zwei Jahre etwa 25 bis 30 % betrug. Bei Ausgangs-C-Peptid-Werten von etwa 300 bis 400 pmol/l und einem Verlust von etwa 200 pmol/l in der Kontrollgruppe konnte etwa die Hälfte dieses Verlustes verhindert werden, was dem als klinisch relevant identifizierten Bereich um 100 pmol/l entspricht. Die Therapieresponse ist insgesamt heterogen mit unterschiedlichen Responder-Gruppen. Bei den Respondern fand sich über den zweijährigen Beobachtungszeitraum ein signifikant niedrigerer Insulinbedarf sowie ein verbesserter HbA1c-Wert.

Immunintervention im Stadium 2 mit Teplizumab

Wirkprinzip

Aufgrund der zentralen Rolle der CD4- und CD8-T-Zellen im autoimmunologischen Angriff auf die Betazelle stellt die Modulation der T-Zell-Antwort einen pathophysiologisch begründeten Therapieansatz dar. Teplizumab ist ein monoklonaler Anti-CD3-Antikörper. Er bindet an CD3, ein Zelloberflächenantigen auf T-Lymphozyten, und verzögert das Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit T1D im Stadium 2. Der Mechanismus könnte eine partielle agonistische Signalübertragung beinhalten, die eine Deaktivierung autoreaktiver CD8+-T-Lymphozyten hervorruft und die immunvermittelte Betazellzerstörung reduziert. Bereits eine über 14 Tage applizierte Behandlung kann längerfristige Effekte erzielen. Bemerkenswert ist, dass bereits eine kurzzeitige Behandlung längerfristige Effekte erzielen kann. Die Therapie modifiziert die Reaktion des Immunsystems auf die Betazellen mit nachfolgendem Erhalt der endogenen Insulinproduktion und Verzögerung der Progression vom Stadium 2 in das Stadium 3.

Studienlage

Die zulassungsrelevante Studie wurde 2019 publiziert und untersuchte erstgradig Verwandte von Patienten mit T1D mit Dysglykämie und mindestens zwei positiven Autoantikörpern. Die Probanden erhielten über 14 Tage Teplizumab oder Placebo und wurden in dieser Analyse im Median zwei Jahre mit oralem Glukosetoleranztest in etwa sechsmonatigen Abständen auf das Auftreten eines manifesten Diabetes mellitus mit Hyperglykämie untersucht. Die mediane Zeit bis zur klinischen Diagnose eines T1D mit Hyperglykämie betrug unter Placebo etwa 24 Monate, unter Teplizumab etwa 48 Monate. Die Zeit bis zur klinischen Manifestation konnte somit um etwa zwei Jahre verzögert werden.

Zulassung und Indikation

Teplizumab wurde im Januar in der Europäischen Union zugelassen. Gemäß Fachinformation ist Teizeild (Teplizumab) indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab acht Jahren mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 zur Verzögerung des Fortschreitens des T1D in das Stadium 3. Das Stadium 2 ist als präsymptomatisches Stadium definiert, in dem noch keine manifeste Hyperglykämie vorliegt, jedoch eine Dysglykämie und der Nachweis von mindestens zwei Autoantikörpern bestehen.

Applikation

Die Behandlung erfolgt als körperoberflächenadaptierte intravenöse Infusion (über mindestens 30 Minuten) einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen; die Dosierung wird an die Körperoberfläche angepasst.

Sicherheitsprofil

Da das Wirkprinzip auf einer Modulation des Immunsystems beruht, treten therapieassoziierte Veränderungen der Blutzellzahlen auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Lymphopenie (75 %), Leukopenie (58 %), Neutropenie (37 %) und Ausschlag (36 %). Die Lymphopenie ist vorübergehend; die Lymphozytenzahlen beginnen sich nach dem fünften Behandlungstag zu erholen und erreichen innerhalb weniger Wochen nach Behandlungsende wieder die Ausgangswerte. Als schwerwiegendste Nebenwirkung wurde das Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet; CRS-Symptome (u. a. Fieber, Übelkeit, Ermüdung, Kopfschmerzen sowie erhöhte Leberwerte) traten typischerweise in den ersten fünf Behandlungstagen auf. Während der Behandlung sind ein großes Blutbild sowie Leberenzym- und Bilirubinwerte zu überwachen, in der ersten Woche häufiger.

Vorteil der Früherkennung

Identifizierung von Therapiekandidaten

Voraussetzung für den Einsatz einer Immunintervention im Stadium 2 ist die Identifizierung von Personen mit positiven Autoantikörpern und beginnenden Veränderungen des Glukosestoffwechsels. Seit >10 Jahren wird beispielsweise im Rahmen der Fr1da-Studie in München eine Früherkennung von Kindern mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines T1D durchgeführt.

Potenzieller Nutzen

Eine Früherkennung mit anschließender spezifischer Behandlung kann das Auftreten akuter Stoffwechselentgleisungen und diabetischer Ketoazidosen bei Erstmanifestation reduzieren. Die Mortalität der diabetischen Ketoazidose bei Erstmanifestation ist über die Jahre zurückgegangen, bleibt jedoch weiterhin hoch. Weitere potenzielle Vorteile umfassen kürzere Krankenhausaufenthalte, geringere klinische Symptome bei Manifestation, eine bessere Betazellrestfunktion sowohl langfristig als auch zum Zeitpunkt einer späteren Manifestation einer Hyperglykämie sowie eine berichtete psychische Entlastung der Familien.

Diskussionspunkte

Demgegenüber stehen weitere Aspekte, die in der Diskussion um Früherkennungsprogramme zu berücksichtigen sind. Manche Betroffene und Familien lehnen die Information über ein erhöhtes Erkrankungsrisiko ab. Eine psychische Belastung kann durch die Klassifikation eines symptomfreien Kindes als „krank” entstehen. Falsch positive Ergebnisse erfordern weitergehende Untersuchungen, die mit Belastungen und einem zusätzlichen Ressourcenaufwand verbunden sind. Früherkennung ist gegenwärtig keine Voraussetzung für eine Immuntherapie, da die geeignete Zielpopulation für eine solche nicht definiert ist. Die optimale Identifikation der Zielpopulation für die Früherkennung ist gegenwärtig Gegenstand der Diskussion.

Weitere immunologische Therapieansätze

Über Teplizumab hinaus befindet sich eine Reihe weiterer Disease-Modifying-Therapien in unterschiedlichen Phasen der klinischen Entwicklung, von denen mehrere in randomisierten Studien einen relevanten Effekt auf den Erhalt der Betazellfunktion gezeigt haben. Niedrig dosiertes Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) führt bei neu manifestiertem Stadium-3-T1D zu einem Erhalt des C-Peptids und einer HbA1c-Reduktion; aktuell wird ATG zur Verzögerung der Progression von Stadium 2 in Stadium 3 untersucht. Der TNF-α-Inhibitor Golimumab konnte in der T1GER-Studie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Neumanifestation die Betazellfunktion erhalten, der Anti-CD20-Antikörper Rituximab verlangsamt den C-Peptid-Abfall, und der JAK1/2-Inhibitor Baricitinib zeigte bei Neumanifestation einen Funktionserhalt der Betazellen. Weitere Ansätze umfassen den Anti-IL-12/IL-23-Antikörper Ustekinumab, das CTLA-4-Fusionsprotein Abatacept, den CXCR1/2-Inhibitor Ladarixin, den CD40L-Antikörper Frexalimab sowie antigenspezifische Strategien wie rhGAD65-Alum. Modellierungsanalysen deuten darauf hin, dass niedrig dosiertes ATG und Teplizumab unter den bislang untersuchten Substanzen die höchste C-Peptid-Erhaltung erzielen. Da die Ansprechraten interindividuell variieren und ein dauerhafter Funktionserhalt mit einer Monotherapie bisher nicht erreicht wurde, gilt die Kombination synergistisch wirkender Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten, insbesondere die gleichzeitige Modulation autoreaktiver T-Zellen und betazellprotektiver Mechanismen, als wesentliche Perspektive für die weitere Entwicklung. Bis auf Teplizumab ist bislang keine der vorgestellten Substanzen in Deutschland zugelassen.

Fazit

• Der T1D ist eine immunvermittelte Erkrankung, deren Betazellverlust bereits Jahre vor der klinischen Manifestation beginnt.
• Eine residuale Betazellfunktion ist bei vielen Patienten auch im Langzeitverlauf nachweisbar und klinisch hochrelevant.
• Bereits geringe Verbesserungen der C-Peptid-Restsekretion sind mit einer besseren Stoffwechsellage und einem reduzierten Hypoglykämierisiko assoziiert.
• Die Stadieneinteilung in vier Phasen erlaubt eine differenzierte Risikoeinschätzung und ermöglicht therapeutische Interventionen bereits vor klinischer Manifestation.
• Teplizumab ist die erste in der Europäischen Union zugelassene Immunintervention im Stadium 2 und kann die Progression zum manifesten T1D um etwa zwei Jahre verzögern.
• Langfristig dürfte ein gezielter Einsatz von einer systematischen Früherkennung mittels Autoantikörperbestimmung und Untersuchung des Glukosestoffwechsels profitieren.
• Je früher eine kausale Therapie eingeleitet wird, desto mehr Betazellen können erhalten werden.
• Mit der Verfügbarkeit immunmodulierender Therapien beginnt der Übergang von einer rein symptomatischen Insulinsubstitution zu einer kausalen Behandlung des T1D.

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