Einleitung

Das Ösophaguskarzinom zählt weltweit zu den aggressivsten malignen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Trotz verbesserter Diagnostik und multimodaler Therapiekonzepte bleibt die Prognose ungünstig, da die meisten Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. In den letzten Jahren hat die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) die Systemtherapie grundlegend verändert. Besonders beim Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC) konnten signifikante Überlebensvorteile erzielt werden, sodass ICI heute ein fester Bestandteil der Therapieempfehlungen der Leitlinien sind. Diese Fortbildung gibt einen umfassenden Überblick über aktuelle epidemiologische Daten, Biomarkerdiagnostik, zugelassene Immuntherapien und klinische Evidenz – mit besonderem Fokus auf die praktische Umsetzung im onkologischen Alltag.

Epidemiologie und Prognose des Ösophaguskarzinoms

Relevanz und Häufigkeit

Das Ösophaguskarzinom gehört zu den selteneren, prognostisch ungünstigsten malignen Tumorerkrankungen. In Deutschland erkrankten im Jahr 2022 rund 7500 Personen an einem Ösophaguskarzinom, darunter 5736 Männer und 1782 Frauen. Männer sind etwa dreimal häufiger betroffen als Frauen und erkranken im Mittel vier Jahre früher (68 vs. 72 Jahre). Die altersstandardisierte Inzidenz beträgt 8,8 pro 100.000 Männer und 2,2 pro 100.000 Frauen jährlich. Während die Erkrankungsraten bei Personen unter 60 Jahren leicht rückläufig sind, steigen sie im höheren Lebensalter weiter an.

Mortalität und Überleben

Das Ösophaguskarzinom zählt trotz seiner vergleichsweise geringen Inzidenz zu den relevanten onkologischen Todesursachen. Im Jahr 2022 verursachte es in Deutschland etwa 5900 Todesfälle – rund 3,6 % aller Krebstodesfälle bei Männern und 1,3 % bei Frauen. Die späte Diagnosestellung mit einem hohen Anteil fortgeschrittener Tumorstadien begrenzt die kurativen Therapieoptionen und trägt wesentlich zur hohen Mortalität bei.

Einordnung internationaler Überlebensdaten

Auch global ist die Prognose insgesamt ungünstig: Im Mittel liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für Ösophaguskarzinome in vielen Auswertungen etwa im Bereich von 20 bis 26 %, allerdings mit ausgeprägten regionalen Unterschieden je nach Land, z. B. bis etwa 41 % (Jordanien) bzw. ca. 4 % (Indien). Registerdaten unterstreichen zudem die starke Abhängigkeit vom Erkrankungsstadium: Für die USA zeigen Auswertungen des National Cancer Institute 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 49 % bei lokal begrenzter Erkrankung, ca. 28 % bei regionaler Ausbreitung und ungefähr 5 % bei Fernmetastasierung. Über alle Stadien kombiniert liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei rund 22 %. Für England werden stadienbezogene Überlebensraten von etwa 65 % (Stadium I), 30 % (Stadium II) und 20 % (Stadium III) angegeben; für Stadium IV sind in der Quelle statt 5-Jahres-Werten v. a. 4-Jahres-Überlebensdaten (ca. 5 %) verfügbar.

Globale Epidemiologie

Weltweit wurden 2022 rund 511.000 Neuerkrankungen und 445.000 Todesfälle durch Ösophaguskarzinome registriert. Damit zählt die Erkrankung weiterhin zu den häufigsten tumorbedingten Todesursachen weltweit. Den größten Anteil trägt China mit etwa 44 % aller Fälle, gefolgt von Hochinzidenzregionen in Afrika und Asien (z. B. Malawi, Bangladesch, Mongolei). In diesen Regionen dominiert das Plattenepithelkarzinom (ESCC), getrieben durch Tabak- und Alkoholkonsum respektive Konservierung von Speisen, während in westlichen Industrienationen zunehmend das Adenokarzinom (EAC) auftritt – begünstigt durch Adipositas und gastroösophagealen Reflux.

Histologische Subtypen und Trends

Die beiden Hauptformen des Ösophaguskarzinoms sind das Plattenepithelkarzinom (ESCC) und das Adenokarzinom (EAC). Historisch dominierte das ESCC weltweit (90 bis 95 % aller Fälle). In westlichen Ländern ist seine Inzidenz jedoch rückläufig – insbesondere durch den Rückgang von Tabak- und Alkoholkonsum. Parallel nahm das EAC kontinuierlich zu und ist seit den 2000er-Jahren in vielen westlichen Ländern der vorherrschende Subtyp. In Entwicklungs- und Schwellenländern bleibt dagegen das ESCC weiterhin die häufigste histologische Variante. Prognostische Unterschiede zwischen Escc und Eac: Neben Stadium und Therapie beeinflusst auch der histologische Subtyp die Prognose. Für das Adenokarzinom (EAC) wird insgesamt weiterhin eine schlechte Prognose beschrieben; insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung liegen 5-Jahres-Überlebensraten häufig unter 20 %, wobei EAC in westlichen Ländern im Mittel teils etwas günstiger abschneidet als ESCC. Für das Plattenepithelkarzinom (ESCC) werden nach Operation bei lokal fortgeschrittener Erkrankung 5-Jahres-Überlebensraten um etwa 25 % berichtet. Die Werte variieren je nach Kollektiv und Behandlungskonzept deutlich. Regional kann sich das Muster umkehren: In asiatischen Kohorten werden für ESCC teils relativ bessere Überlebensraten berichtet, während in westlichen Ländern das EAC häufig leicht günstiger ausfällt.

Situation in Deutschland

Auch in Deutschland zeigt sich dieser Wandel: Bei Frauen überwiegt weiterhin das ESCC (54 %), während das EAC 34 % der Fälle ausmacht. Bei Männern liegt das EAC (49 %) inzwischen vor dem ESCC (41 %). Damit entspricht die nationale Verteilung weitgehend dem westeuropäischen Muster, bei dem das Adenokarzinom zunehmend dominiert. Die klare Unterscheidung von ESCC und EAC ist klinisch bedeutsam, da sich beide Subtypen in Risikofaktoren, Therapieansprechen und Prognose deutlich unterscheiden.

Risikofaktoren des Ösophaguskarzinoms

Ösophaguskarzinome entstehen auf dem Boden unterschiedlicher, teils überlappender Risikofaktoren. Rauchen, Achalasie sowie narbige Stenosen nach Verätzungen mit Säuren oder Laugen erhöhen das Risiko insbesondere für das ESCC, in geringerem Umfang auch für das EAC. ESCC ist zusätzlich assoziiert mit Alkoholkonsum, einer vorausgegangenen Strahlentherapie im Hals- oder Thoraxbereich sowie synchronen oder metachronen Kopf-Hals-Tumoren. Weitere Risikofaktoren sind Infektionen mit dem Humanen Papillomvirus (HPV) und genetische Syndrome wie Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie oder Tylose – eine seltene autosomal-dominante palmoplantare Keratose, bei der bis zu 90 % der Betroffenen ein Ösophaguskarzinom entwickeln. EAC entsteht hingegen bevorzugt bei Übergewicht und Adipositas, chronischer gastroösophagealer Refluxerkrankung (GERD) und Barrett-Ösophagus.

Unterscheidung von ESCC und EAC

Die Differenzierung zwischen ESCC und EAC erfolgt anhand von Lokalisation, Morphologie und Histologie und biologischem Verhalten:

• Lokalisation: ESCC treten typischerweise im oberen und mittleren Drittel des Ösophagus auf, EAC fast ausschließlich im distalen Drittel am gastroösophagealen Übergang.
• Endoskopie: ESCC imponieren meist als ulzerierte, exophytische oder stenosierende Läsionen, während EAC eher flach wachsen und häufig mit einer Barrett-Metaplasie oder sichtbaren Z-Linie assoziiert sind.
• Histopathologie: Die definitive Diagnose erfolgt durch die mikroskopische Untersuchung von Biopsaten. Hierbei wird zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinom nach WHO klassifiziert; Grading und Invasionstiefe sind obligatorisch anzugeben, da sie Therapie und Prognose bestimmen.
• Bei unklarem oder undifferenziertem Befund kann eine immunhistochemische Zusatzfärbung (z. B. p63, Zytokeratine, Mucinmarker) zur weiteren Differenzierung und zum Ausschluss seltener Subtypen oder Metastasen beitragen.

Ein weiterer Unterschied betrifft das Metastasierungsmuster: In einer großen retrospektiven Autopsiestudie mit 599 Patienten zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen beiden Tumortypen: Beim ESCC traten Metastasen am häufigsten in der Lunge (57 %), Leber (50 %) und in entfernten Lymphknoten (50 %) auf. Beim EAC fanden sich bevorzugt Lebermetastasen (60 %), Lymphknotenmetastasen (54 %) und Lungenmetastasen (46 %). Darüber hinaus entwickelten Patienten mit ESCC signifikant seltener Peritoneal- und Knochenmetastasen als solche mit EAC.

Symptome des Ösophaguskarzinoms

Frühkarzinome des Ösophagus verlaufen in der Regel asymptomatisch und werden häufig zufällig entdeckt. Mit zunehmendem Tumorwachstum treten charakteristische Symptome auf, die den fortschreitenden Charakter der Erkrankung widerspiegeln. Leitsymptom ist die progrediente Dysphagie, die zunächst bei fester Nahrung auftritt und sich mit zunehmender Lumeneinengung auch auf Flüssigkeiten ausweitet. Bei einigen Patienten besteht zusätzlich eine Odynophagie, die für die Betroffenen sehr belastend sein kann. Begleitend treten oft Appetitlosigkeit und ungewollter Gewichtsverlust auf – bedingt durch die eingeschränkte Nahrungsaufnahme und den erhöhten Energiebedarf des Tumors. Weitere mögliche Symptome sind ein frühes Sättigungsgefühl, Übelkeit, rezidivierendes Erbrechen, thorakale Schmerzen und Zeichen einer gastro-intestinalen Blutung bis hin zur Anämie. Bei Infiltration des Nervus laryngeus recurrens kann es zu Heiserkeit kommen – ein Hinweis auf eine fortgeschrittene Tumorausdehnung. Die genannten Symptome treten meist erst auf, wenn etwa zwei Drittel des Ösophaguslumens verlegt sind oder Metastasen vorliegen. Metaanalysen zeigen, dass Dysphagie, Gewichtsverlust und Anämie zwar spezifisch, jedoch wenig sensitiv für die Früherkennung sind.

Diagnostisches Vorgehen

Patienten mit neu aufgetretener Dysphagie, gastrointestinaler Blutung, mit rezidivierendem Erbrechen, Aspiration, Dyspepsie, Appetitlosigkeit oder ungewolltem Gewichtsverlust sollten frühzeitig einer Endoskopie (ÖGD) zugeführt werden. Die hochauflösende Videoendoskopie gilt als Goldstandard in der Diagnostik von Neoplasien des oberen Gastrointestinaltraktes, da sie die höchste Sensitivität und Spezifität aufweist. Nach internationaler „Good Clinical Practice”-Konvention ist die frühzeitige Endoskopie mit Biopsieentnahme bei entsprechenden Alarmsymptomen ausdrücklich empfohlen.

Systemische Behandlungskonzepte beim fortgeschrittenen ESCC

Beim fortgeschrittenen oder metastasierten ESCC besteht seit Jahren der Therapiestandard in der Erstlinie aus einer Kombination eines Platin-Fluoropyrimidin-(FP-)Regimes mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) wie Pembrolizumab oder Nivolumab - allerdings nur bei nachgewiesener „programmed death ligand 1“- (PD-L1-)Expression. Bei fehlender oder niedriger PD-L1-Expression wird nach wie vor primär eine Chemotherapie (CT) empfohlen. Für Patienten mit hoch PD-L1-exprimierendem ESCC, die in der palliativen Situation für eine Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen, kann das duale ICI-Regime aus Nivolumab plus Ipilimumab eine Alternative sein. Durch die jüngsten Zulassungen weiterer PD-1-Inhibitoren haben sich die systemischen Behandlungsoptionen nun deutlich erweitert. Mit Tislelizumab steht seit November 2024 ein weiterer PD-1-Inhibitor zur Verfügung, der in den aktuellen Leitlinien als Erstlinienoption ab einem TAP-Score von 5 % empfohlen wird und die bisherigen PD-L1-abhängigen chemoimmuntherapeutischen Regime ergänzt. Ein besonders wichtiger Fortschritt ergibt sich durch die Einführung von Toripalimab: Erstmals wird im Update der Onkopedia-Leitlinie eine Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status empfohlen. Toripalimab in Kombination mit Cisplatin und Paclitaxel stellt damit eine neue Erstlinienoption dar, die für alle geeigneten Patienten eingesetzt werden kann – unabhängig davon, ob eine PD-L1-Expression vorliegt oder nicht. Für Patienten mit ESCC, deren Erkrankung nach einer Erstlinienbehandlung progredient ist, kommen – abhängig von der Vortherapie – entweder PD-1-Inhibitoren (wenn zuvor keine Immuntherapie erfolgte) oder klassische Chemotherapeutika wie Paclitaxel, Docetaxel oder Irinotecan zum Einsatz. Mehr zur Zweitlinientherapie in einem späteren Abschnitt dieser Fortbildung.

Bedeutung des Biomarkers PD-L1 beim fortgeschrittenen ESCC

Bei etwa 40 bis 60 % der Patienten mit fortgeschrittenem ESCC ist eine erhöhte PD-L1-Expression nachweisbar Die Expression von PD-L1 ist derzeit der etablierteste prädiktive Biomarker zur Beurteilung der Ansprechwahrscheinlichkeit auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). Bei allen Patienten, die für eine Erstlinientherapie mit ICI in Betracht kommen, soll die PD-L1-Expression vor Beginn einer palliativen Systemtherapie durch Immunhistochemie (IHC) bestimmt werden. Das Testergebnis dient als Grundlage für die Therapieentscheidung, da mehrere zugelassene ICI (z. B. Nivolumab, Pembrolizumab, Tislelizumab) eine bestimmte PD-L1-Expression als Voraussetzung für ihren Einsatz verlangen. Eine Ausnahme bildet Toripalimab, das unabhängig vom PD-L1-Status eingesetzt werden kann.

Praxisrelevante Aspekte der Befundung

In der täglichen Routine geben viele pathologische Labore in Deutschland beim ESCC alle verfügbaren PD-L1-Scores (TC/TPS, CPS, TAP-Score) im Befund an, auch wenn die klinische Fragestellung dies nicht ausdrücklich verlangt. Der Grund: Häufig ist dem Pathologen zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht bekannt, welcher ICI konkret geplant oder welcher Score für die spätere Therapieentscheidung relevant sein wird. Um eine möglichst umfassende und klinisch nutzbare Befundlage zu schaffen, wird daher ein „inklusiver” Ansatz gewählt, bei dem alle relevanten Scoring-Systeme parallel berichtet werden. So stehen die Ergebnisse für jede potenzielle Therapieoption unmittelbar zur Verfügung, ohne dass eine erneute Testung erforderlich ist.

Herausforderungen in der Interpretation

Die Bewertung der PD-L1-Expression bleibt komplex und wird durch mehrere Einflussfaktoren bestimmt:

• Semiquantitatives Scoring: Das PD-L1-Scoring ist semiquantitativ und stark von der Erfahrung sowie der Schulung des Pathologen abhängig. Eine konsistente Befundung erfordert eine fundierte Expertise im Umgang mit unterschiedlichen Assays und Bewertungsalgorithmen.
• KI-gestützte Auswertung: Quantitative, KI-basierte Scoring-Modelle können die technische Genauigkeit der Auswertung verbessern, zeigen bislang jedoch keinen nachgewiesenen Vorteil hinsichtlich der prädiktiven Aussagekraft für das Therapieansprechen.
• Räumliche Heterogenität: Die PD-L1-Expression weist eine räumliche Heterogenität innerhalb des Tumors auf. Diese erschwert die Beurteilung und kann den tatsächlichen Expressionsstatus nur unvollständig widerspiegeln. Daher sollte, wenn möglich, die Untersuchung mehrerer Tumorareale erfolgen. Die aktualisierten ESMO-Leitlinien empfehlen beim Ösophaguskarzinom die Entnahme mehrerer endoskopischer Biopsien (≥6), um ausreichend Material für histologische und molekulare Analysen zu gewährleisten.
• Dynamische Expression: PD-L1 ist ein dynamischer Biomarker, dessen Expression sich im Verlauf der Erkrankung und in Abhängigkeit von vorausgegangenen Therapien verändern kann. Daher sollte eine erneute PD-L1-Testung im Krankheitsverlauf – insbesondere bei Progression – in Erwägung gezogen werden.
• Unterschiedliche Assays und Cut-offs: Assays, Scoring-Systeme und Cut-off-Werte unterscheiden sich zwischen den einzelnen Wirkstoffen und müssen bei der Interpretation berücksichtigt werden.

Eine enge Abstimmung zwischen Pathologie und Onkologie ist daher essenziell, um sicherzustellen, dass der jeweils validierte Assay und das korrekte Bewertungssystem für die geplante Therapie angewendet werden.

I. Palliative Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen ESCC

Die Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten ESCC hat sich in den letzten Jahren maßgeblich weiterentwickelt. Insbesondere die Kombination einer klassischen platinhaltigen Chemotherapie mit einem ICI hat in mehreren Phase-III Studien signifikante Überlebensvorteile gezeigt. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die ICI-Kombinationstherapien, die bis Ende 2025 im fortgeschrittenen ESCC europaweit für die Erstlinientherapie zugelassen sind.

Studienergebnisse in der Erstlinientherapie mit ICI beim ESCC

Die nachfolgende Übersicht mit den wichtigsten Fakten zur Wirksamkeit und Sicherheit beschränkt sich auf die Erstlinientherapie bei ESCC – mit einem kurzen Fokus auf die etablierten ICI und einem ausführlicheren Blick auf die beiden zuletzt zugelassenen Substanzen Tislelizumab und Toripalimab. Pembrolizumab in Kombination mit einer platinhaltigen/Fluoropyrimidin basierten Chemotherapie zeigte in der Phase-III-Studie KEYNOTE 590 bei Patienten mit ESCC und einem PD L1 CPS ≥10 eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (mOS) auf 13,9 Monate vs. 8,8 Monate; Hazard Ratio (HR): 0,57; p <0,0001 unter Chemotherapie allein. Bei allen Patienten mit ESCC betrug das mOS 12,6 Monate vs. 9,8 Monate; HR: 0,72; p < 0,0001. In der explorativen Analyse zeigte sich kein Nutzen durch die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1 <10. Aktuelle Langzeitanalysen der KEYNOTE 590-Studie berichten eine anhalten-de Verbesserung des Gesamtüberlebens für Pembrolizumab plus Chemotherapie auch nach mehr als fünf Jahren Follow-up. In der Gesamtpopulation der ESCC-Patienten lag das mOS in der Pembrolizumab-Gruppe weiterhin bei 12,7 Monaten gegenüber 9,8 Monaten unter alleiniger Chemotherapie (HR: 0,70). Der Überlebensvorteil war zudem bei Patienten mit ESCC und einem CPS ≥10 besonders ausgeprägt; hier blieb das mOS bei 13,6 Monaten (Pembrolizumab) vs. 8,8 Monaten (Kontrollarm, HR: 0,58). nivolumab wurde in der dreiarmigen Phase-III-Studie CheckMate 648 bei Patienten mit fortgeschrittenem ESCC untersucht, die randomisiert entweder Nivolumab plus Chemotherapie, Nivolumab plus Ipilimumab oder nur Chemotherapie erhielten. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Arme Nivolumab plus Chemotherapie und Nivolumab plus Ipilimumab direkt miteinander zu vergleichen, sondern jeden Arm separat mit der Chemotherapie allein zu vergleichen. Das mOS war bei Nivolumab plus Chemotherapie günstiger als bei Chemotherapie allein (13,2 vs. 10,7 Monate; HR: 0,74; p = 0,002) und bei Nivolumab plus Ipilimumab günstiger als bei Chemotherapie (12,7 vs. 10,7 Monate; HR: 0,78; p < 0,01). Bei ESCC-Patienten mit PD-L1 TC ≥1 % zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil sowohl für Nivolumab plus Chemotherapie (mOS: 15,4 vs. 9,1 Monate; HR: 0,54; p < 0,001) als auch für die ICI-Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab (13,7 vs. 9,1 Monate; HR: 0,64; p = 0,001). Auch in den Langzeitanalysen der CheckMate-648-Studie bestätigt sich die anhaltende Überlegenheit beider immuntherapiebasierten Regime gegenüber einer alleinigen Chemotherapie beim fortgeschrittenen ESCC. Dies gilt besonders für Patienten mit PD-L1 TC ≥1 %, bei denen die 60-Monats-OS-Raten bei 12 % (Nivolumab plus Chemotherapie), 18 % (Nivolumab plus Ipilimumab) und 13 % (Chemotherapie allein) lagen und damit die langfristige Wirksamkeit der Immuntherapieansätze unterstreichen.

Tislelizumab

Wirkmechanismus

Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper gegen PD-1, der gezielt modifiziert wurde, um die Bindung an Fcγ-Rezeptoren auf Makrophagen zu minimieren. Dadurch wird das Risiko einer Makrophagenvermittelten Eliminierung PD-1-exprimierender, antitumoral aktiver T-Zellen reduziert. Dies soll die Effektivität der T-Zell-vermittelten Tumorabwehr unterstützen. Tislelizumab blockiert kompetitiv PD-1 sowie die Liganden PD-L1 und PD-L2 mit hoher Affinität, was eine effiziente Reaktivierung zytotoxischer T-Zellen ermöglicht.

Klinische Evidenz – RATIONALE-306-Studie

In der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie RATIONALE-306 wurden 649 Patienten mit unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC untersucht. Die Kombination aus Tislelizumab und platinbasierter Chemotherapie führte im Vergleich zur Chemotherapie allein zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens:

• Medianes Gesamtüberleben (mOS): 17,2 Monate vs. 10,6 Monate (HR: 0,70; 95%-KI: 0,59–0,83; p < 0,0001)
• Progressionsfreies Überleben (mPFS): 7,4 Monate vs. 5,6 Monate (HR: 0,62; 95%-KI: 0,52–0,75; p < 0,0001)
• Objektive Ansprechrate (ORR): 61,2% vs. 38,5%

In der Primärpublikation von Xu et al. (2023) war der TAP-≥5%-Cut-off weder Teil der primären Endpunkte noch der vorab spezifizierten Subgruppenanalysen. Die EMA-Zulassung im November 2024 beschränkt sich jedoch auf Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression mit einem TAP-Score von ≥5 % aufweisen. Die regulatorisch relevante TAP-≥5%-Auswertung wurde erst in späteren Post-hoc-Analysen separat berichtet und publiziert. Nach einem Follow-up von rund 45 Monaten (Datenschnitt 22. August 2024) betrug das mOS unter Tislelizumab plus Chemotherapie 19,1 Monate bei Patienten mit einem Tumor-PD-L1-TAP-Score ≥5% und war damit deutlich länger als im Kontrollarm (10,0 Monate). Die Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben lag in dieser Subgruppe bei 0,61, was einer 39%igen Reduktion des Sterberisikos gegenüber Placebo plus Chemotherapie entspricht. Das Sicherheitsprofil von Tislelizumab plus Chemotherapie entsprach weitgehend dem der Chemotherapie allein. Die häufigsten während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen (TEAE) des Grades 3 bis 4 im Tislelizumab- bzw. Placeboarm waren Neutropenie (30,9 % vs. 31,0 %), Anämie (12,2 % vs. 12,9 %) und Leukopenie (11,3 % vs. 15,7 %); immunvermittelte Nebenwirkungen (≥ Grad 3) traten bei 9,6 % vs. 1,6 % auf. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die mediane Behandlungsdauer war im Tislelizumab-Arm länger (6,3 Monate vs. 5,0 Monate). Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 12,6 % vs. 6,9 % der Patienten auf; insgesamt beendeten 35,2 % vs. 22,2 % jegliche Studienmedikation infolge von TEAE.

Flexible Wahl des Chemotherapie-Backbones

Im Rahmen seiner Zulassung kann Tislelizumab sowohl mit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit einem Taxan als auch mit einem Fluoropyrimidin eingesetzt werden. In der Zulassungsstudie RATIONALE-306 war die Wahl des Chemotherapie-Backbones ausdrücklich als ärztliche Entscheidung im Studiendesign vorgesehen. Damit stehen beide Optionen auch im klinischen Alltag zur Verfügung und ermöglichen eine flexible Anpassung an patientenindividuelle Faktoren wie Komorbiditäten und Verträglichkeit.

Toripalimab

Wirkmechanismus

Toripalimab ist ein gegen PD-1 gerichteter humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper. Er zeichnet sich durch eine besonders hohe Bindungsaffinität und ein mechanistisch differenziertes Bindungsmuster im Vergleich zu anderen PD-1-Inhibitoren aus. Präklinische Untersuchungen zeigen eine etwa zwölfmal höhere Bindungsaffinität zu PD-1 im Vergleich zu Pembrolizumab. Toripalimab bindet bevorzugt an die FG-Schleife des PD-1-Rezeptors und blockiert dadurch effektiv die Interaktion mit PD-L1 und PD-L2. Dies führt zu einer stabileren und länger anhaltenden Rezeptorblockade („lange Rezeptorverweildauer”) und einer verstärkten T-Zell-Aktivierung durch reduzierte Rekrutierung der negativen Regulatoren SHP1 und SHP2.

Klinische Evidenz – JUPITER-06-Studie

In der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie JUPITER-06 wurden 514 chinesische Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem ESCC untersucht. Die Kombination aus Toripalimab plus Cisplatin plus Paclitaxel führte im Vergleich zur Chemotherapie allein zu einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit:

• Medianes Gesamtüberleben (mOS, primäre analyse): 17,0 Monate vs. 11,0 Monate (HR: 0,58; 95%-KI: 0,43–0,78; p = 0,0004)
• Medianes progressionsfreies Überleben (mPFS): 5,7 Monate vs. 5,5 Monate (HR: 0,58; 95%-KI: 0,46–0,74; p < 0,0001)
• Objektive Ansprechrate (ORR): 69,3 % vs. 52,1 % (p < 0,0001)

In der finalen Analyse, wie sie in der Toripalimab-Fachinformation dargestellt ist, zeigte sich weiterhin ein signifikanter Überlebensvorteil, bei numerisch geringerem Abstand: Das mediane OS betrug 17,7 Monate unter Toripalimab plus Chemotherapie versus 12,9 Monate unter Chemotherapie allein (HR: 0,72; 95%-KI: 0,58–0,88; p = 0,0016) [38]. Dieser abgeflachte Unterschied ist methodisch plausibel und lässt sich wahrscheinlich darauf zurückführen, dass ein relevanter Anteil der Patienten im Kontrollarm in der Zweitlinie eine Immuncheckpoint-Inhibition erhielt, was den langfristigen OS-Benefit des experimentellen Armes im weiteren Verlauf abgeschwächt hat. Bemerkenswert ist dennoch, dass der Überlebensvorteil unabhängig vom PD-L1-Status erzielt wurde. Toripalimab ist somit die erste in Europa zugelassene Immuntherapie in dieser Indikation, die ohne PD-L1-Cut-off eingesetzt werden kann. Diese Eigenschaft könnte die Patientenauswahl erleichtern und den Einsatz bei Patienten ermöglichen, deren Tumoren eine niedrige oder unklare PD L1 Expression zeigen. Weitere in China zugelassene PD-1-Inhibitoren wie Camrelizumab und Sintilimab werden beim ESCC ebenfalls unabhängig vom PD-L1-Status eingesetzt, sind jedoch außerhalb Chinas bislang nicht zugelassen. Das Sicherheitsprofil von Toripalimab plus Chemotherapie entsprach weitgehend dem der Chemotherapie allein. Die häufigsten TEAE ≥ Grad 3 waren Neutropenie (42,4 % vs. 33,1 %), Leukopenie (20,2 % vs. 13,2 %) und Anämie (10,9 % vs. 14,8 %); immunvermittelte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten bei 7,0 % vs. 1,6 % auf. Die mediane Behandlungsdauer betrug 21 Wochen unter Toripalimab und 19,4 Wochen unter Placebo. TEAE ≥ Grad 3 (73,2 % vs. 70,0 %) sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) (36,2 % vs. 28,8 %) traten in beiden Armen in ähnlicher Häufigkeit auf. Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse lagen bei 11,7 % vs. 6,2 %. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet.

Europäische Zulassung auf Basis asiatischer Daten

Toripalimab wurde von der Europäischen Kommission für das fortgeschrittene ESCC zugelassen, obwohl die Zulassungsstudie JUPITER-06 ausschließlich in einer asiatischen Population durchgeführt wurde. Die Entscheidung stützte sich auf die robusten Wirksamkeitsdaten dieser Studie, ohne dass zusätzliche europäische Daten gefordert wurden. Die EMA bewertet die Übertragbarkeit der Ergebnisse als gerechtfertigt. Im Assessment-Report heißt es, dass kein relevanter Unterschied im Behandlungseffekt von PD-1-Blockern zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten beobachtet wurde und Risikofaktoren, genetische Veränderungen und PD-L1-Status bei ESCC in beiden Populationen vergleichbar sind. Dies rechtfertige die Extrapolation der JUPITER-06-Daten auf Patienten in der EU. Diese Einschätzung wird durch weitere Daten gestützt: In der CheckMate-648-Studie zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede in Wirksamkeit oder Überleben zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten. Ähnlich ergab die globale Phase-III-Studie RATIONALE-306 mit Tislelizumab plus Chemotherapie beim fortgeschrittenen ESCC, dass der Überlebensvorteil in den OS-Subgruppenanalysen über Regionen und Ethnien hinweg konsistent war, ohne Hinweis auf einen unterschiedlichen Behandlungseffekt bei asiatischen versus nicht asiatischen Patienten.

Faktoren, die die Therapieentscheidung in der Erstlinie beeinflussen

Die Wahl des optimalen Erstlinientherapiekonzeptes beim fortgeschrittenen ESCC wird durch eine Reihe klinischer und patientenbezogener Faktoren bestimmt. Ein zentraler Aspekt ist der Chemotherapie-Backbone, da dessen Toxizitätsprofil und Vortherapien die Kombinierbarkeit mit einer Immuntherapie maßgeblich beeinflussen. Taxane sind insbesondere bei bestehender peripherer Neuropathie oder ausgeprägter Alopezie relevant, da diese Nebenwirkungen bereits in früheren Studien zu Paclitaxel-basierten Regimen beschrieben wurden. Fluoropyrimidin-basierte Regime sind dagegen häufiger durch Mukositis und Diarrhö limitiert, wie in Studien mit FP-basierter Erstlinientherapie beim ESCC beschrieben wurde, und können bei zugrunde liegendem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD-) Mangel mit einer ausgeprägten Toxizität einhergehen. Auch eine vorangegangene Immuntherapie, etwa adjuvantes Nivolumab nach neoadjuvanter Radiochemotherapie (CheckMate-577), kann bei kurzen Intervallen die Einschätzung einer potenziell veränderten Sensitivität gegenüber einer erneuten Checkpoint-Blockade beeinflussen. Die PD-L1-Expression bleibt ein relevanter Biomarker, sofern bestimmte Erstlinienregime eine entsprechende Positivität voraussetzen. Darüber hinaus beeinflussen Komorbiditäten, Begleiterkrankungen, Lebensstilfaktoren sowie Therapieadhärenz und Patientenpräferenzen die individuelle Behandlungsentscheidung.

Wahl des Chemotherapie-Backbones (TP vs. FP)

In der europäischen Praxis gilt Fluoropyrimidin/Cisplatin (FP) traditionell als Standard-Backbone in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen ESCC. In der JUPITER-06-Studie wurde Toripalimab hingegen mit Paclitaxel/Cisplatin (TP) kombiniert. Ein Vergleich der Kontrollarme großer Phase-III-Studien zeigt numerisch vergleichbare mOS für beide Backbones: TP plus Placebo in JUPITER-06 (11,0 Monate) [34], FP plus Placebo in CheckMate-648 (10,7 Monate), in KEYNOTE-590 (9,8 Monate) [31] sowie in RATIONALE-306 (10,6 Monate). Diese Daten sprechen dafür, dass beide Regime eine vergleichbare Wirksamkeit besitzen und als solide Grundlage für Immunchemotherapien dienen können. Darüber hinaus wird TP in klinischen Settings aufgrund kürzerer Infusions- und Behandlungszeiten sowie eines anderen, teils günstigeren gastrointestinalen Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu FP eingesetzt. Mehrere retrospektive Kohorten, Real-World-Analysen und Netzwerkmetaanalysen zeigen, dass TP in Kombination mit PD-1-Inhibitoren eine mindestens vergleichbare, teilweise sogar überlegen erscheinende Wirksamkeit hinsichtlich ORR, mPFS und mOS aufweisen kann, während hämatologische Toxizitäten häufiger, gastrointestinale Nebenwirkungen hingegen seltener sind. Insgesamt spricht die aktuelle Evidenz dafür, dass Paclitaxel/Cisplatin eine valide Alternative zum etablierten FP-Backbone darstellt.

II. Palliative Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen ESCC

Für die Wahl der Zweitlinientherapie sind vor allem der Allgemeinzustand, bestehende Komorbiditäten sowie Art und Dauer der vorausgegangenen Therapie entscheidend. Eine zentrale Voraussetzung für eine gezielte Systemtherapie ist die erneute pathologische und molekulare Charakterisierung, idealerweise im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards. Besonders wichtig ist die erneute PD-L1-Testung, bevor die nächste Behandlung begonnen wird. Ergänzend sind supportive Maßnahmen wie Ernährungsunterstützung, Schmerztherapie und psychosoziale Begleitung stets integrale Bestandteile des Behandlungskonzeptes.

ICI in der Zweitlinie – aktueller Standard

Gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie richtet sich die Zweitlinientherapie streng nach dem in der Erstlinie eingesetzten Regime sowie dem Progressionsintervall. Liegt keine Vortherapie mit einem PD-1-Inhibitor vor, bleibt eine Immuntherapie weiterhin Standard in der Zweitlinie. Die ESMO-Leitlinie empfiehlt hier Nivolumab oder Tislelizumab als Monotherapie, was durch Onkopedia bestätigt wird. Die aktualisierte Onkopedia-Leitlinie differenziert die Zweitlinienstrategie strikt nach Erstlinienregime und Progressionsintervall. Bei einem späten Progress (>3 Monate) kann die Erstlinienchemotherapie erneut eingesetzt werden; nach Nivolumab-Erstlinie ist zudem eine erneute Immuntherapie (Nivolumab oder Tislelizumab) möglich. Bei frühem Progress (≤3 Monate) wird in der Regel auf eine klassische Zweitlinienchemotherapie mit Taxanen gewechselt. Eine Ausnahme bildet erneut der Nivolumab-Zweig, in dem Onkopedia auch bei frühem Progress weiterhin eine Zweitlinien-ICI-Therapie (Nivolumab oder Tislelizumab) als Option vorsieht. Kann oder soll keine Immuntherapie in der Zweitlinie erfolgen – etwa bei Progress nach bereits erfolgter Immuntherapie in der Erstlinie, bei Kontraindikationen, Ablehnung oder eingeschränktem Allgemeinzustand –, wird weiterhin eine klassische Chemotherapie mit Taxanen (Docetaxel, Paclitaxel) oder Irinotecan empfohlen. Gemäß Leitlinien sollte die Auswahl der Zweitlinientherapie immer individuell im interdisziplinären Tumorboard diskutiert und regelmäßige Reevaluationen der Therapiefähigkeit vorgenommen werden.

Drittlinientherapie beim fortgeschrittenen ESCC

Nach Versagen der Zweitlinientherapie sind die therapeutischen Optionen eingeschränkt und bisher nicht standardisiert. Die Wahl der Drittlinientherapie sollte individuell erfolgen und Faktoren wie Allgemeinzustand, Komorbiditäten, vorangegangene Therapien und molekulare oder immunologische Tumorcharakteristika berücksichtigen. In der klinischen Praxis kommen u. a. Taxan-basierte Chemotherapien oder experimentelle Therapien im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz. Supportive Maßnahmen, einschließlich Ernährungs-, Schmerz- und psychosozialer Betreuung, bleiben dabei essenziell. Die Beteiligung eines interdisziplinären Tumorboards ist besonders empfehlenswert, um die bestmögliche individuelle Behandlung zu planen.

Fazit

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Behandlung des fortgeschrittenen Ösophagus-Plattenepithelkarzinoms (ESCC) grundlegend verändert. PD-1-Inhibitoren wie Nivolumab, Pembrolizumab, Tislelizumab und Toripalimab sind fest in den Leitlinien verankert. Mit Toripalimab steht zudem erstmals ein PD-L1-unabhängiger ICI zur Verfügung, der das therapeutische Spektrum erweitert. Die patientenindividuelle Therapieauswahl – unter Berücksichtigung von Tumorbiologie, klinischen Faktoren und Komorbiditäten – bleibt entscheidend für optimale Behandlungsergebnisse. Künftige Entwicklungen, etwa potenziell weitere ICI wie Camrelizumab oder Sintilimab, könnten das Behandlungsspektrum beim ESCC zusätzlich verbreitern und die personalisierte Immuntherapie weiter stärken.

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