Einführung

Chronische Nierenerkrankungen nehmen kontinuierlich zu und werden in 15 Jahren zu den fünf wichtigsten Erkrankungen gehören, die die Lebenserwartung der Menschen am meisten beeinflussen. Ab dem 45. Lebensjahr beträgt der jährliche physiologische Verlust der glomerulären Filtrationsleistung 1 ml/min/1,73 m2. Patienten mit einer CKD verlieren in einem Jahr sechsmal so viel. Mit den verfügbaren Therapieoptionen zum Nierenschutz ist die Nephrologie auf einem guten Weg, den pathologischen Filtrationsverlust von 6 ml/min/1,73 m2 zu normalisieren, und die Chancen dafür sind umso besser, je früher die Therapie beginnt. Das setzt allerdings ein konsequentes Screening in der hausärztlichen Praxis voraus. Die nephrologischen Fachgesellschaften wollen ihr Momentum nutzen und haben angesichts der positiven Studienergebnisse auf dem letzten Kongress der American Society of Nephrology in Houston die Remission als ein neues Ziel für die Behandlung der CKD formuliert. Kann es gelingen, den jährlichen Filtrationsverlust unter 1 ml/min/1,73 m2 zu senken? In dieser Fortbildung wird nicht nur der aktuelle Stand der Evidenz zum Schutz von Herz und Nieren bei Patienten mit und ohne Diabetes und Albuminurie dargestellt, sondern es werden auch konkrete Tipps und Hinweise zur Umsetzung der Leitlinienempfehlungen in der hausärztlichen Praxis formuliert.

Das kardiovaskuläre renal-metabolische Syndrom

Diagnose und Behandlung einer chronischen Nierenerkrankung fokussieren sich nicht nur auf ein Organ, sondern müssen ganzheitlich im Sinne eines kardiovaskulär renal-metabolischen (CKM) Syndroms ausgerichtet werden. Der Schutz von Herz und Nieren beginnt somit sehr früh bereits mit der Behandlung von Adipositas und gestörter Glucosetoleranz, um den Übergang vom Stadium 1 des CKM-Syndroms in das Stadium 2 und höher zu verhindern. Damit wird nicht nur der Entstehung einer chronischen Nierenerkrankung vorgebeugt, sondern auch das kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko deutlich reduziert.

Die Albuminurie ist neben der eGFR der wichtigste Parameter für die CKD

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) reicht als Parameter nicht aus, um die Dynamik des erhöhten Filtrationsverlustes und das individuelle kardiorenale Risiko bei einem Patienten mit Typ-2-Diabetes zu erfassen. Die Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) ist unabhängig von der Urinkonzentration und gibt die Menge des ausgeschiedenen Albumins in Relation zum Kreatinin an. Der Normalwert liegt <30 mg/g Kreatinin. Die UACR schließt deshalb im Vergleich zur einfachen Bestimmung der Albuminkonzentration im Urin Verdünnungseffekte aus und ist neben der eGFR der wichtigste Parameter für die Verlaufskontrolle. Eine Albuminurie liegt ab einem Wert >30 mg/g vor. Der Schweregrad wird eingeteilt in die Stadien A1 bis A3. Die UACR liefert einen Hinweis darauf, wie schnell die chronische Nierenerkrankung fortschreitet und der Patient sich in Richtung einer Dialysepflicht entwickelt. Die Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie haben die Albuminurie als eigenständigen und frühen Marker für das kardiovaskuläre Risiko aufgenommen.

Verfügbare Optionen und Leitlinienempfehlungen zum Nierenschutz bei Typ-2-Diabetes

Die 2024 aktualisierte Leitlinie der Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) enthält klare Angaben zum Monitoring und zur Behandlung von Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung. Risikofaktoren sollen regelmäßig alle drei bis sechs Monate beurteilt werden. An erster Stelle der Behandlungsempfehlungen steht ein gesunder Lebensstil mit gesunder Ernährung, körperlicher Aktivität, Raucherentwöhnung und Gewichtsmanagement. Zur medikamentösen Erstlinientherapie gehört die Einstellung eines erhöhten Blutdruckes auf systolisch <120 mmHg mit einem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-(RAAS-)Inhibitor in der maximal verträglichen Dosis, gegebenenfalls ergänzt durch einen Dihydropyridin-Calciumantagonisten und/oder Diuretika, und die Gabe eines SGLT2-Inhibitors. Patienten mit einer Hypercholesterinämie und einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) sollen zusätzlich moderat bis hochdosiert mit einem Statin behandelt werden. Dass Blutdruckkontrolle und RAAS-Inhibition das Risiko um durchschnittlich 20 % reduzieren, ist sehr gut dokumentiert. Die Empfehlung des SGLT2-Inhibitors basiert ebenfalls auf einer Vielzahl von klinischen Studien, die eine zusätzliche durchschnittliche Risikoreduktion von 37 % belegen. Neue Metaanalysen stützen die Forderung, die Gabe des SGLT2-Inhibitors unabhängig von einer Albuminurie zu empfehlen, weil ein signifikanter Nierenschutz in jedem Albuminuriestadium dokumentiert ist. Trotz Blutdruckkontrolle, RAAS-Inhibition und SGLT2-Inhibition bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD bleibt ein beträchtliches Restrisiko bestehen. Die KDIGO-Leitlinie empfiehlt in diesen Fällen mit einem 2A-Level bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes einen nicht steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (nsMRA), wenn die eGFR >25 ml/min/1,73 m2 beträgt, der Serumkaliumspiegel im Normbereich ist und trotz einer RAAS-Inhibition in maximal tolerabler Dosis die Urin-Albumin-Ausscheidung >30 mg/g (>3 mg/mmol) beträgt. Diese Empfehlung basiert auf den Ergebnissen des Finerenon-Studienprogrammes und insbesondere der FIDELITY-Analyse. Weil Finerenon in diesen Studien zusätzlich den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt reduzierte, wird dieser nsMRA auch in der ESC-Leitlinie zusätzlich zum SGLT2-Inhibitor für alle Patienten mit Typ-2-Diabetes, einer CKD mit Albuminurie und kardiovaskulären Erkrankungen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos empfohlen.

Confidence – Synergismus von nsMRA und SGLT2-Inhibition

Subgruppenanalysen im Rahmen von FIDELITY haben bereits gezeigt, dass eine SGLT2-Inhibition die Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon nicht negativ beeinflusst. Es ergaben sich sogar Hinweise auf günstige additive Effekte. Um hierzu weitere prospektive Daten zu generieren, wurde die CONFIDENCE-Studie aufgesetzt, die die Kombination von Empagliflozin und Finerenon im Vergleich zu einer Monotherapie mit beiden Substanzen im Hinblick auf die Progressionshemmung einer chronischen Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht. Insgesamt 818 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer CKD wurden im Verhältnis 1 : 1 : 1 auf die drei Studienarme randomisiert. Die eGFR durfte zwischen 30 und 90 ml/min/1,73 m2 und die UACR zwischen 100 und <5000 mg/g liegen. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 7,3 %. Als primärer Endpunkt war die relative Veränderung der UACR von der Baseline bis zum Tag 180 festgelegt worden. 98 % der Patienten waren mit einem RAS-Inhibitor (Renin-Angiotensin-System) behandelt. Der primäre Endpunkt wurde mit einer Reduktion der UACR um 52 % erreicht. Bereits nach 14 Tagen war die UACR um 30 % im Vergleich zur Baseline verringert. Die Kombination von Empagliflozin und Finerenon wirkt sofort synergistisch und führt zu einer kontinuierlichen Abnahme der Albuminurie. Nach dem Absetzen der Behandlung steigt die UACR wieder an. Die Kombinationstherapie führt zu einem mittleren Anstieg der Serumkaliumkonzentration von etwa 0,25 mmol/l und erwies sich als gut verträglich. Weitere Subgruppenanalysen haben gezeigt, dass die synergistische nephroprotektive Wirkung der Kombination von Empagliflozin und Finerenon unabhängig von der Höhe der Baseline-UACR und Baseline-eGFR ist. Von großem Interesse dürften weitere Daten zu den 23 % der CONFIDENCE-Patientengruppe sein, die zusätzlich mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten (Glucagon-like-Peptid-1) behandelt wurden.

FLOW – auch ein GLP-1-Rezeptorantagonist hemmt die Progression der CKD bei Typ-2-Diabetes

In den KDIGO-Leitlinien ist der GLP-1-Rezeptoragonist bereits im Rahmen des Hyperglykämiemanagements als wirksame Option aufgeführt. In der FLOW-CKD-Studie wurden insgesamt 3533 Patienten im Verhältnis 1 : 1 in einen Behandlungsarm mit 1 mg Semaglutid subkutan einmal wöchentlich und einen Placeboarm randomisiert. Nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 3,4 Jahren wurde durch Semaglutid das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 20 % und für den kardiovaskulär bedingten Tod um 29 % gesenkt. Der eGFR-Verlust konnte im Vergleich zu Placebo durch Semaglutid konstant über den gesamten Beobachtungszeitraum reduziert werden. Der GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid ist demnach ein viertes wirksames pharmakologisches Therapieprinzip, mit dem der Filtrationsverlust bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes und einer chronischen Nierenerkrankung weiter verzögert werden kann. Die entsprechende Zulassungserweiterung wurde zwar bislang nicht erteilt, der GLP-1-Rezeptoragonist ist aber als Antidiabetikum verordnungsfähig. Die Evidenz zum Nierenschutz ist also ausreichend und wurde in die Leitlinien übernommen. Die Frage ist, was davon bereits in der Praxis umgesetzt wird.

Vier Therapiesäulen zum Nierenschutz: Nacheinander oder gleichzeitig anwenden?

Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz mit einer reduzierten Ejektionsfraktion (HFrEF) ist mittlerweile eine Vierfachtherapie fest etabliert. Die anfangs schrittweise und langsame Kombination mit vorsichtiger Auftitration der einzelnen Wirkstoffe wird nicht mehr empfohlen. Damit die Patienten möglichst rasch von der Wirkung der Vierfachtherapie profitieren, wurden schnelle Kombination und Auftitration eingeführt. Können diese Erfahrungen bei der Herzinsuffizienz auch bei der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung umgesetzt werden? Erste Überlegungen von einem schrittweisen traditionellen oder konservativen Vorgehen hin zu einer schnellen Vierfachkombination innerhalb von drei Monaten gefolgt von einer zwei- bis dreimonatigen Titrationsphase werden bereits diskutiert. Genau wie bei der Herzinsuffizienz wird es aber auch bei der CKD entscheidend sein, Kombinationsgeschwindigkeit und Dosierung an die individuelle Situation und das Alter der Patienten anzupassen. Jüngere Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko würden von einer schnellen Kombination profitieren.

Der Weg ist noch weit: Blick auf die tatsächliche Lage in Deutschland

Die InspeCKD-Studie untersuchte den Einsatz CKD-bezogener Labordiagnostik im hausärztlichen Bereich in einer Population von 448.837 Patienten, davon 33.698 Patienten mit den Diagnosen Diabetes mellitus, Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankung. Im ersten Untersuchungszeitraum zwischen Juni 2021 und Juni 2023 wurde bei mehr als der Hälfte der Hochrisikopatienten (54,5 %) kein Kreatininwert und bei 99,6 % keine UACR dokumentiert. Ein Harnstreifentest für Mikroalbuminurie wurde bei 92,1 % der Fälle nicht genutzt. Im zweiten Untersuchungszeitraum von Januar 2023 bis Dezember 2024 haben sich die Zahlen nur unwesentlich verbessert. Der wichtige Frühwarnparameter Albuminurie wurde demnach in den letzten Jahren in den meisten deutschen Hausarztpraxen nicht bestimmt. Bei der Umsetzung der leitliniengerechten Therapie bestehend aus RAS- und SGLT2-Inhibiton zeigte sich auch ein großer Nachholbedarf in Sachen Nierenschutz: Im zweiten Untersuchungszeitraum wurden nur 18,3 % der Hochrisikopatienten mit den Diagnosen Diabetes mellitus, Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankung entsprechend behandelt. Dieser in Deutschland generierte Prozentsatz entspricht auch der internationalen Situation. Vor allem in der hausärztlichen Praxis gibt es große Chancen, um die Früherkennung von Risikopatienten zu verbessern.

Definition der CKD und Stadieneinteilung

Die chronische Nierenerkrankung ist gekennzeichnet durch eine irreversible Abnahme der exkretorischen und inkretorischen Nierenfunktion mit einer strukturellen oder funktionellen Auffälligkeit der Niere über einen Zeitraum von mehr als drei Monaten mit Auswirkungen auf die Gesundheit. Relevante Befunde sind zum Beispiel ein pathologisches Sediment, auffällige Bildgebung oder Histologie und eine eGFR <60 ml/min/1,73 m2. Die Stadieneinteilung beginnt bei G1 mit einer normalen oder erhöhten glomerulären Filtrationsrate und endet bei G5 mit dem terminalen Nierenversagen und einer eGFR <15 ml/min/1,73 m2. Wenn diese Einteilung mit den Albuminuriestadium A1, A2 und A3 kombiniert wird, ergibt sich eine Heatmap, die von den Fachgesellschaften mit klaren Empfehlungen zur weiteren fachärztlichen Abklärung, Einleitung einer adäquaten Behandlung und zur Anzahl der jährlichen Kontrolluntersuchungen entwickelt wurde, die in der hausärztlichen Praxis umgesetzt werden sollten.

Wichtig: Konzept für die Praxis entwickeln und trainieren

Für die Versorgung von Patienten mit einem CKD-Risiko ist am besten standardisiert im Rahmen von Disease-Management-Programmen (DMP) oder Vorsorgeuntersuchungen die Erstellung eines Praxisleitfadens hilfreich, der klare und eindeutige Regeln für Zuständigkeiten der medizinischen Fachangestellten (MFA), für Entnahme und Umgang mit Proben, Durchführung von Point-of-Care-Tests und Befunddokumentation enthält. Der Leitfaden sollte die MFA dabei unterstützen, eigene Entscheidungen zu treffen, wann bei welchen Patienten welche Befunde zu dokumentieren sind. Die Eingabe von Textbausteinen in die Dokumentationssoftware zum Beispiel mit der Formel für die Berechnung der UACR ist sinnvoll.

Screening der Patienten in der Hausarztpraxis – wen und wie?

Alle Patienten mit den folgenden Erkrankungen sollten ohne Ausnahme gescreent werden:

• Diabetes mellitus
• Hypertonie
• Kardiovaskuläre Erkrankungen
• Bekannte Erkrankungen von Nieren und Harnwegen: Glomerulonephritis, Polyzystische Nierenerkrankung, Tubulointerstitielle Nierenerkrankung, Rezidivierende Pyelonephritis, Vesikourethraler Reflux, Nephrolithiasis, Amyloidose
• Chronische Nierenerkrankungen in der Anamnese

Das Screening mit semiquantitativen Albumin-Kreatinin-Teststreifen ist in der hausärztlichen Praxis nicht nur einfach umzusetzen, sondern auch aus Kostengründen sinnvoll. Die Tests können zu jeder Tageszeit durchgeführt werden, idealerweise beim gleichen Kontakt wie zur Blutentnahme. Meistens wird Morgenurin verwendet. Der Streifentest sollte grundsätzlich an einem anderen Tag wiederholt werden und bei einem widersprüchlichen Ergebnis auch ein drittes Mal. Bei unsicherem Ergebnis sollte die Probe ins Labor geschickt werden.

Hinweise zum Umgang mit Urinproben

Um Kontaminationen zu vermeiden, sind neben einer sauberen Arbeitsfläche und dem Tragen von Handschuhen auch saubere, trockene und möglichst verschließbare Probenbehälter notwendig. Der Urin sollte ungekühlt nicht älter als zwei Stunden sein, was beim Transport in ein Labor bereits problematisch sein kann. Gekühlte Proben müssen vor der Durchführung des Tests auf Raumtemperatur gebracht und durchmischt werden, weil sich das Eiweiß im Urin am Boden des Probenbehälters absetzt. Aus folgenden Gründen kann es zu falsch hohen Ergebnissen kommen, die gegebenenfalls durch Rückfrage bei den Patienten geklärt werden müssen:

• Hoher Blutzucker
• Sport in den letzten 36 Stunden
• Harnwegsinfektion
• Menstruation
• Hämaturie
• Spermaturie
• Herzinsuffizienz
• Operative Eingriffe

Patientenfall 1

Der 85-jährige männliche Patient mit einem BMI von 23,5 kg/m2 hat einen Typ-2-Diabetes, eine Hypertonie und eine Hypercholesterinämie. Zusätzlich sind eine Osteoporose und ein Nikotinabusus bekannt. Die Einstellung des Diabetes ist mit einem HbA1c von aktuell 8,2 % nicht ausreichend. Das Serumkreatinin lag bei 1,5 mg/dl, das Serumkalium bei 3,5 mmol/l. Die eGFR beträgt 34 ml/min/1,73 m2, die Streifentestuntersuchung ergab eine UACR von 50 mg Albumin/g Kreatinin, die im Labor bestimmte UACR betrug 57 mg/g. Die aktuelle Medikation besteht aus Metformin 850 mg zweimal täglich sowie Sitagliptin 50 mg, Dapagliflozin 10 mg, Rosuvastatin 40 mg und Amlodipin 10 mg jeweils einmal täglich. Laut Heatmap ist die CKD im Stadium G3bA2 mit einer mäßig bis stark reduzierten Filtration und einer mittelgradig erhöhten Albuminurie. Er hat ein hohes Risiko für einen Progress seiner CKD und sollte entsprechend behandelt und dreimal im Jahr zur Kontrolle einbestellt werden. Eine Überweisung zum Nephrologen sollte erfolgen. Der Patient wurde aufgrund der reduzierten eGFR <60 ml/min/1,73 m2 zusätzlich mit der reduzierten Anfangsdosis von täglich 10 mg Finerenon behandelt. Bei einer eGFR >60 ml/min/1,73 m2 beträgt die Anfangsdosis 20 mg/Tag. Die Serumkaliumkonzentration wurde bei dem Patienten nach vier Wochen kontrolliert und lag im tolerablen Bereich ≤4,8 mmol/l. Deshalb konnte die Finerenon-Dosis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Bei einem Serumkalium >4,8 bis 5,5 mmol/l ist die Dosis von 10 mg beizubehalten, bei >5,5 mmol/l sollte die Behandlung mit Finerenon unterbrochen werden

Hinweise zur Kaliumkontrolle

Bei der Entnahme einer Blutprobe zur Bestimmung der Serumkaliumkonzentration können einige Fehler gemacht werden, die zu falsch hohen Werten führen. Folgende Hinweise sollten beachtet werden:

• Die Blutentnahme sollte durch eine erfahrene MFA erfolgen.
• „Pumpen” oder „Faustballen” während der Blutentnahme ist zu vermeiden. Dadurch gelangt intrazelluläres Kalium aus der Muskulatur ins Blut, was die Kaliumkonzentration um bis zu 1 mmol/l erhöhen kann. Längeres Stauen hat hingegen keinen Einfluss.
• Die Entnahme sollte im besten Fall kurzfristig vor der Abholung der Proben durch den Laborfahrer erfolgen. Die Zentrifugation sollte innerhalb von zwei bis fünf Stunden nach der Entnahme stattfinden.
• Eine ausgeprägte Thrombo- oder Leukozytose ist mit höheren Kaliumkonzentrationen assoziiert.
• Nach der Zentrifugation darf die Probe nicht liegend gelagert werden. Rotes Serum nach der Zentrifugation weist auf eine Hämolyse hin und macht die Probe für eine Kaliumbestimmung unverwertbar.

Vorgehen bei einem neu entdeckten Diabetes

Wird bei einem Patienten ein Diabetes mellitus neu entdeckt, erfolgt zunächst die Einschreibung in das DMP. Die Zielwerte sind zu definieren, die Therapie wird festgelegt. HbA1c und Cholesterinwerte sind quartalsweise zu kontrollieren, bis die Zielwerte erreicht sind. Bei einem stabilen HbA1c über vier Quartale und guter Adhärenz des Patienten kann auf eine halbjährliche Kontrolle umgestellt werden. Wird der LDL-Cholesterinzielwert (Low-Density-Lipoprotein) erreicht, kann sofort auf eine halbjährliche Kontrolle und nach einem Jahr auf jährliche Kontrolle reduziert werden. Serumkreatinin, eGFR, Serumkalium, UACR und Serumcholesterin sind mindestens einmal im Jahr zu überprüfen; je nach Stadium der CKD sind auch häufigere Kontrollen der Nierenwerte und eine fachärztliche Mitbetreuung durch den Nephrologen angezeigt. Auch die Überprüfung der Füße ist einmal im Jahr notwendig.

Vorgehen bei einer neu entdeckten CKD

Bei einer neu entdeckten chronischen Nierenerkrankung sollte die bestehende Medikation dahingehend überprüft werden, ob RAS-Inhibitor und SGLT2-Inhibitor angesetzt sind. Finerenon ist bei bestehendem Typ-2-Diabetes und Albuminurie indiziert. Wenn der LDL-C-Zielwert von 70 oder 55 mmol/l erreicht ist, ist keine weitere Anpassung der cholesterinsenkenden Medikation notwendig. Wenn der Patient mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), Metformin, Sitagliptin, Spironolacton, Allopurinol oder Digoxin behandelt wird, ist eine Dosisreduktion zu prüfen. Weiterhin sind folgende Untersuchungen angezeigt:

• Regelmäßige Blutdruckmessungen in der Praxis, gegebenenfalls eine Langzeitblutdruckmessung im Jahr
• Kontrolle des Körpergewichtes in der Praxis
• Regelmäßige Kontrolle von Serumkreatinin, eGFR, Serumkalium und UACR gemäß Empfehlungen
• Falls der Patient nicht in nephrologischer Behandlung ist, einmal pro Jahr ein erweitertes Labor mit kleinem Blutbild sowie Serumkonzentrationen von Natrium, Calcium, Phosphat, Parathormon und 25-Hydroxyvitamin D.

Abrechnung und Wirtschaftlichkeit

Für die regelmäßige Überprüfung der Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) mit einem semiquantitativen Albumin-Kreatinin-Teststreifen können abhängig von Verträgen, Krankenkassen und regionalen Regelungen der Kassenärztlichen Vereinigungen (KV) folgende Optionen abgerechnet oder für den Kostenausgleich genutzt werden:

• KV und alle Hausarztzentrierte Versorgungen (HzV): Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM) 32135 – 1,55 €
• Privat: Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) 3736 (Faktor 1,15) – 8,04 €
• HzV-Verträge mancher Krankenkassen bei gesicherter Hypertonie- oder Diabetesdiagnose ohne Nephropathie einmal jährlich – 15,00 €
• Strukturverträge „Diabetes” und „Hypertonie” mancher Krankenkassen einmal jährlich – 20,00 € (alle KV-Regionen außer Hessen und Sachsen-Anhalt)

Im Rahmen von HzV- oder Strukturverträgen kann die Anschaffung eines Ankle-Brachial-Index-(ABI-)Messgerätes mit Pulswellenanalyse (PWA) als delegierbare Leistung und für das Angebot einer individuellen Gesundheitsleistung (IGEL) als Gefäßcheck sinnvoll sein. Im Rahmen der Wirtschaftlichkeitsanalysen wird eine Praxis auffällig, wenn sie 50 % über dem Fachgruppendurchschnitt liegt. Erst dann werden entsprechende Verordnungsquoten relevant, die in vielen KV-Bereichen festgelegt wurden. Bei einer überwiegend generischen Verordnung werden diese Quoten vernachlässigbar. Im Rahmen einer Wirtschaftlichkeitsprüfung können Praxisbesonderheiten, wie zum Beispiel ein besonders hoher Anteil von Patienten mit Diabetes, geltend gemacht werden. Außerdem ist konsequent darauf zu achten, die für entsprechende Verordnungen und Tests notwendigen Diagnosen korrekt zu kodieren und Maßnahmen zu dokumentieren. Um den Wirtschaftlichkeitsbonus durch Laboruntersuchungen nicht zu sehr zu belasten, sollten konsequent Laborausnahmeziffern wie zum Beispiel die 32022 bei einem Diabetes mellitus auch für die Abrechnung des UACR-Test mit der 32135 angesetzt werden.

Versorgung von Patienten mit Typ-1-Diabetes

Fast alle klinischen Studien mit Medikamenten zum Nierenschutz wurden mit Patienten durchgeführt, die einen Typ-2-Diabetes hatten. Dementsprechend ist der Einsatz von SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten bei den meist jüngeren Patienten mit einem lange bestehenden Typ-1-Diabetes limitiert. Für die FINE-ONE-Studie wurden insgesamt 242 erwachsene Patienten mit Typ-1-Diabetes und einer chronischen Nierenerkrankung im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und für ein halbes Jahr entweder mit 10 mg oder 20 mg Finerenon oder mit Placebo behandelt. Danach folgte eine einmonatige Auswaschphase. Zu den Einschlusskriterien gehörten unter anderem ein HbA1c <10 %, eine eGFR von 25 bis <90 ml/min/1,73 m2 und eine UACR von 200 bis <5000 mg/g. Die RAS-Inhibitordosis musste mindestens einen Monat vor dem Screeningbesuch stabil sein. Als primäres Zielkriterium war die UACR-Veränderung zwischen Baseline bis sechs Monate nach Therapiebeginn festgelegt. Sekundäre Outcome-Kriterien waren Nebenwirkungen und insbesondere die Hyperkaliämie. Alle Patienten hatten eine Hochrisiko-CKD bei einer mittleren Diabetesdauer von 32 Jahren. Die mittlere eGFR betrug 59 ml/min/1,73 m2, und die UACR lag bei 575 mg/g in der Finereron-Gruppe und bei 506 mg/g in der Placebogruppe. Die mittlere Serumkaliumkonzentration in beiden Gruppen betrug 4,6 mmol/l. Finerenon reduzierte die Albuminurie in sechs Monaten um durchschnittlich 25 %. Mit Ausnahme der Hyperkaliämie (10,1 % vs. 3,3 %) gab es zwischen Placebogruppe und Finerenon keine Unterschiede bei den Nebenwirkungshäufigkeiten.

Einfluss eines nsMRA auf CV-Morbidität und -Mortalität

Dass Finerenon bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Albuminurie das renale Outcome verbessert und somit die Zeit bis zur Dialysepflicht weiter verlängern kann, wurde bereits erwähnt. Die gepoolte FIDELITY-Analyse aus den beiden Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD mit einer Gesamtzahl von 13.026 Patienten hat aber auch den Nachweis erbracht, dass Finerenon in Dosierungen von 10 mg oder 20 mg im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu einer optimierten RAS-Blockade mit maximal tolerierten Dosierungen den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt reduziert. Der setzte sich zusammen aus der Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, dem nicht tödlichen Myokardinfarkt, dem nicht tödlichen Schlaganfall oder der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung. Finerenon reduzierte das relative Risiko für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo um 14 % (HR: 0.86; 95%-KI: 0.78–0.95; p = 0.0018). Das Risiko für eine Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung wurde durch Finerenon im Vergleich zu Placebo um 22 % gesenkt (HR: 0.78; 95%-KI: 0.66–0.92; p = 0.0030). Finerenon erscheint damit als Wirkstoff geeignet, bei Patienten mit einem kardiovaskulär renal-metabolischen Syndrom mehrere Pathomechanismen günstig zu beeinflussen.

Patientenfall 2 – Teil 1

Die 58-jährige Patientin mit einem BMI von 28 kg/m2 stellte sich mit einer belastungsabhängigen Dyspnoe (New York Heart Association, NYHA II), einer Leistungsminderung, gelegentlichen abendlichen Knöchelödemen und Herzstolpern vor. Der Jugularvenendruck war normal, ebenso das vesikuläre Atemgeräusch. Der Blutdruck lag bei 130/80 mmHg, die Herzfrequenz bei 82/min, und das EKG zeigte einen Sinusrhythmus. Die Sauerstoffsättigung betrug 95 % bei Raumluft. An Vorerkrankungen bestand eine arterielle Hypertonie, die mit Candesartan eingestellt war und ein Typ-2-Diabetes, der bislang nur mit Metformin behandelt wurde. Das Serumkreatinin lag bei 1,1 mg/dl, die eGFR bei 63 ml/min/1,73 m2, die UACR bei 31 mg/g, das Serumkalium bei 3,8 mmol/l und das HbA1c bei 5,9 %. Wegen des Verdachtes auf eine kardiale Genese der Dyspnoe wurde das N-terminale pro Brain natriuretische Peptid (NT-proBNP) bestimmt, das mit 650 pg/ml erhöht war. Im Röntgenbild waren nur diskrete Stauungen, aber keine größeren Ergüsse erkennbar. Die Echokardiografie zeigte bei normaler Ejektionsfraktion von 57 % einen verdickten linken Ventrikel mit longitudinaler Bewegungseinschränkung und eingeschränkter Füllung sowie vergrößerte Vorhöfe. Diese diastolische Dysfunktion erlaubt zusammen mit dem erhöhten NT-proBNP die Diagnose einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) mit Dyspnoe im Stadium NYHA II, die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist laut Heatmap im Stadium G2A2, und die Patientin ist mit einem BMI von 28 kg/m2 übergewichtig.

Von der CKD zur Herzinsuffizienz

Die o. g. Patientin hat das Vollbild eines kardiovaskulär renal-metabolischen Syndroms (CRM-Syndrom) im Stadium 3. Chronische Entzündungsprozesse im viszeralen Fettgewebe, oxidativer Stress und vaskuläre Dysfunktion schädigen das Gewebe in mehreren Organsystemen gleichzeitig und verstärken sich gegenseitig in einem Circulus vitiosus. Nahezu die Hälfte der Patienten mit Typ-2-Diabetes entwickelt eine chronische Nierenerkrankung und mit einer Wahrscheinlichkeit von 90 % auch kardiovaskuläre Erkrankungen, an denen zahlreiche Patienten versterben. CKD und Diabetes sind unabhängige Prädiktoren für Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen. Patienten mit einer CKD sollten demnach langfristig auch kardiologisch vorgestellt werden, um eine HFpEF rechtzeitig zu Ein Schlüsselfaktor im CRM-Syndrom ist die Überaktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors, die nicht nur zu Salz- und Flüssigkeitsretention, sondern entdecken. Der H2FPEF-Score (Heavy Hypertension atrial Fibrillation Pulmonary Hypertension Elder Filling pressure) oder der europäische HFA-PEFF-Score (Heart FAilure -Pretest Assessment Echocardiografic & Natriuretic peptide Score Functional testing in case of uncertainty Final etiology) sind hier eine validierte Unterstützung im Vorfeld. Ein Schlüsselfaktor im CRM-Syndrom ist die Überaktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors, die nicht nur zu Salz- und Flüssigkeitsretention, sondern auch zu Fibrosierung, endothelialer Dysfunktion, Vasokonstriktion und letztendlich auch zur Hypertrophie des Herzmuskels führ. Wenn Patienten mit einer CKD eine Herzinsuffizienz entwickeln, ist das Mortalitätsrisiko deutlich erhöht. Die Albuminurie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz als prognoserelevanter Risikofaktor in den ESC-Leitlinien dokumentiert. Bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes oder einer CKD ist die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) oder mäßiggradig eingeschränkter Ejektionsfraktion (HFmrEF) häufiger als die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Letztere geht meist aus einer koronaren Herzerkrankung hervor und betrifft somit überwiegend Männer, die HFpEF ist dagegen häufiger bei Frauen anzutreffen und deutlicher vom Alter sowie verschiedenen Komorbiditäten abhängig.

Schlechte Prognose, aber nur wenige Therapieoptionen bei HFmrEF und HFpEF

Die Prognose von HFmrEF und HFpEF unterscheidet sich kaum, allerdings gibt es zur Behandlung einer HFrEF mit den sogenannten „Fantastic Four” mehr evidenzbasierte Behandlungsoptionen. Für Patienten mit einer HFpEF wurden bis vor wenigen Jahren in den Leitlinien nur eine wirksame Behandlung der Komorbiditäten und die begleitende Gabe von Diuretika empfohlen. Die Studien DELIVER und EMPEROR PRESERVED belegten dann bei der HFpEF eindrucksvoll die Wirksamkeit der SGLT2-Inhibition, nachdem sie bei der HFrEF bereits etabliert war. Somit steht die medikamentöse Therapie von HFmrEF und HFpEF aktuell nur auf zwei Säulen, wobei nur für die SGLT2-Inhibition eine Prognoseverbesserung nachgewiesen wurde.

nsMRA zur Therapie der Herzinsuffizienz

Finerenon wurde im Vergleich zu Placebo im Rahmen der FINEARTS-HF-Studie bei insgesamt 6001 Patienten mit HFmrEF und HFpEF (Ejektionsfraktion ≥40 %) geprüft. Weitere Einschlusskriterien waren NYHA-Klasse II bis IV, linksatriale Dilatation und/oder linksventrikuläre Hypertrophie, Diuretika in den 30 Tagen vor der Randomisierung sowie NT-proBNP ≥300 pg/ml bei Sinusrhythmus und ≥900 pg/ml bei Vorhofflimmern. Der Einschlusszeitpunkt war abhängig vom letzten Ereignis mit Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Die Finerenon-Dosis war abhängig von der eGFR und bei Werten >60 ml/min/1,73 m2 mit 20 bis 40 mg/Tag doppelt so hoch wie bei FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD. Hauptausschlusskriterien waren eine eGFR von <25 ml/min/1,73 m2, ein Serumkaliumspiegel >5,0 mmol/l und ein systolischer Blutdruck ≥160 mmHg. Als kombinierter primärer Endpunkt wurde die Anzahl der kardiovaskulären Todesfälle und die Gesamtzahl der Herzinsuffizienzereignisse (erstmalig und wiederkehrend) festgelegt. Finerenon reduzierte bei Patienten mit HFmrEF oder HFpEF den primären Endpunkt signifikant (Rate-Ratio 0.84; 95%-KI: 0.74–0.95; p = 0.007) und wirkt über das gesamte Spektrum der Patienten mit einer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion >40 %. Bei 538 von insgesamt 2911 Patienten unter einer Behandlung mit Finerenon (18,5 %) wurde ein Abfall des systolischen Blutdruckes <100 mmHg berichtet. In der Placebogruppe war das bei 361 von insgesamt 2904 Patienten der Fall (12,4 %). Diese Beobachtung ist auch vor dem Hintergrund der höheren Dosierung von Finerenon im Vergleich zur FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Studie zu bewerten. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Finerenon eine Verdoppelung der Hyperkaliämierate und eine Halbierung der Hypokaliämierate beobachtet. Aktuell neu publizierte Subgruppenanalysen im Rahmen des FINE-HEART-Programms dokumentieren bei Patienten mit einer HFmrEF oder HFpEF die Reduktion einer bestehenden Albuminurie um 30 %, die Neuentstehung einer Albuminurie, die Reduktion von neu auftretendem Vorhofflimmern oder -flattern und die Reduktion eines neu entstehenden Diabetes mellitus um 25 %. Wie bereits bei der FIDELITY-Analyse zum renalen Endpunkt wurde auch bei FINEARTS-HF die Subgruppe von 15,6 % der Patienten analysiert, die gleichzeitig zu Finerenon einen SGLT2-Inhibitor erhielten. Zwischen SGLT2-Inhibition und Finerenon konnte eine synergistische Wirkung dokumentiert werden.

Patientenfall 2 – Teil 2

Bei der Patientin wurde eine Behandlung mit 10 mg Finerenon und 10 mg Empagliflozin jeweils einmal täglich eingeleitet. Obwohl bei einer eGFR von 63 ml/min/1,73 m2 die Dosis von 20 mg Finerenon möglich gewesen wäre, wurde der Einstieg mit 10 mg gewählt, weil gleichzeitig die Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor begonnen wurde und für beide Medikamente eine milde blutdrucksenkende Wirkung und ein geringer, meist reversibler und temporärer eGFR-Anstieg bekannt ist. Die Metformin-Dosis blieb unverändert. Wegen des Übergewichtes wurde zunächst eine Lebensstilmodifikation mit mehr Bewegung angeraten mit der Option, zukünftig noch einen GLP-1-Rezeptoragonisten einzusetzen. Zur Erreichung des Blutdruckzieles von 120/80 mmHg wurde eine Anpassung der Candesartan-Dosis erwogen, falls der durch Finerenon und Empagliflozin zu erwartende milde blutdrucksenkende Effekt nicht ausreicht. eGFR, Serumkalium und UACR sollten nach zwei bis vier Wochen kontrolliert werden, danach kann die Dosis von Finerenon gegebenenfalls gesteigert werden. In der FINEARTS-HF-Studie wurde Finerenon abhängig von der eGFR höher dosiert als in diesem Patientenfall. Im Studienprotokoll waren folgende Dosierungen für Finerenon bei Patienten einer HFmrEF oder HFpEF (LVEF ≥40%) (Left ventricular ejection fraction) festgelegt:

• eGFR (ml/min/1,73 m2)
• – Rekrutierung <25: Ausschlusskriterium
• – ≥25 bis ≤60: Anfangsdosis 10 mg/Tag, Auftitration nach vier Wochen bis maximal 20 mg/Tag bei Kalium <5,0 mmol/l und stabiler eGFR
• – >60: Anfangsdosis 20 mg/Tag, Auftitration nach vier Wochen bis maximal 40 mg/Tag bei Kalium <5,0 mmol/l und stabiler eGFR
• – Bei >30 % Abnahme der eGFR: Absetzen
• Kalium (mmol/l)
• - Rekrutierung >5,0: Ausschlusskriterium
• - Vier Wochen nach Beginn ≥5,0 bis <5,5: Dosis beibehalten
• - Vier Wochen nach Beginn ≥5,5 bis <6,0: Dosis reduzieren oder absetzen
• - ≥6,0: Absetzen

Die Kontrolle des Blutdruckes ist wichtig, da sowohl SGLT2-Inhibitoren als auch Finerenon zu einem leichten Blutdruckabfall führen können.

naMRA bei HFmrEF und HFpEF unabhängig von Diabetes und Proteinurie

Aufgrund der Daten der FINEARTS-HF-Studie hat die Federal Drug Administration (FDA) für Finerenon die Zulassung für Herzinsuffizienzpatienten mit einer LVEF > 40 % auch ohne Diabetes mellitus und Albuminurie erteilt. In den aktuellen japanischen Leitlinien zur Diagnose und Therapie der Herzinsuffizienz wurde Finerenon bereits aufgenommen. Die ESC-Leitlinien zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit Diabetes und zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz empfehlen den Einsatz von Finerenon zur Reduktion des Risikos für eine Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung.

Fazit

• Das kardiovaskulär renal-metabolische Syndrom beschreibt pathophysiologische Zusammenhänge zwischen Adipositas, chronischer Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz und Stoffwechselstörungen.
• Für den Nierenschutz sind Blutdruckkontrolle, RAS-Inhibition, SGLT2-Inhibition und ein nsMRA verfügbare und von den Leitlinien empfohlene Therapieoptionen, die möglichst parallel eingesetzt werden sollen.
• Die UACR ist der wichtigste Parameter im Rahmen der Diagnostik und Verlaufskontrolle einer CKD.
• SGLT2-Inhibition und Antagonisierung des Mineralokortikoidrezeptors mit nsMRA wirken synergistisch und sind in der Kombination bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, Albuminurie und einer CKD sicher anwendbar.
• Evidenz und Leitlinienempfehlungen werden in Deutschland und weltweit beim Screening und bei der Therapie der CKD in der hausärztlichen Praxis noch viel zu wenig umgesetzt.
• In der Hausarztpraxis kann das CKD-Screening durch gute Organisation und strukturierte Abläufe deutlich verbessert werden. Die konsequente Anwendung von semiquantitativen Kreatinin-Albumin-Streifentests und die Bestimmung von eGFR und UACR zur KDIGO-Risikoeinstufung sind wirtschaftlich darstellbar.
• Die systemische Überaktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors ist ein Schlüsselfaktor im Rahmen des CRM-Syndroms, mit der die auffällige Koinzidenz von chronischer Nierenerkrankung, HFmrEF und HFpEF erklärt werden kann.
• Klinische Studien zur Antagonisierung des Mineralokortikoidrezeptors bei NYHA-II-Patienten mit HFmrEF und HFpEF (LVEF >40 %) haben gezeigt, dass ein nsMRA das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Ereignisse reduziert und vor wichtigen Komorbiditäten schützt.

Bildnachweis

Titelbild unter Verwendung von: Crystal light und Noman (stock.adobe.com)