Einleitung

Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung („metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease“, MASLD), früher als nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bezeichnet, ist heute die weltweit häufigste chronische Lebererkrankung. Neuere Metaanalysen schätzen die globale Prävalenz von MASLD in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung auf über 30 %. Ein weiterer Anstieg wird erwartet, vor allem im Zusammenhang mit steigender Adipositas- und Diabetesprävalenz sowie anderen metabolischen Risikofaktoren. Dennoch bleibt eine MASLD in der klinischen Praxis häufig unerkannt: Über 70 % der MASLD-Fälle werden nicht diagnostiziert, und nur 3 % der Patienten mit MASLD und einem hohen Risiko für eine fortgeschrittene Fibrose erhalten eine spezielle Behandlung. Um allerdings schwerwiegende Spätfolgen zu verhindern oder abzumildern, ist eine frühzeitige Diagnose entscheidend. Dies gilt insbesondere, da schon heute neben Lebensstil- und Ernährungsmaßnahmen – abhängig von Begleiterkrankungen und Fibrosestadium – medikamentöse Therapien eingesetzt werden können und zudem in naher Zukunft neue spezifische medikamentöse Behandlungsoptionen für die Fettlebererkrankung zur Verfügung stehen werden.

Breites Spektrum der steatotischen Lebererkrankungen

Steatotische Lebererkrankungen umfassen ein breites Spektrum an Erscheinungsformen. Hinsichtlich der Nomenklatur wurde in jüngster Zeit unter Mitwirkung internationaler Fachgesellschaften und Patientenorganisationen eine Neubenennung steatotischer Lebererkrankungen initiiert. Ziel war es, stigmatisierende Begriffe wie „nicht alkoholisch“ und „Fett“ zu vermeiden und stattdessen die jeweils zugrunde liegende Pathophysiologie im Krankheitsnamen klarer abzubilden. Die bisher als nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bezeichnete Entität wird daher nun als metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) geführt. Entsprechend wurde auch der Begriff der nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH) durch metabolisch-assoziierte Steatohepatitis (MASH) ersetzt. Darüber hinaus umfasst die neue Klassifikation zusätzlich die MetALD (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease with Increased Alcohol Consumption) als eigenständige Kategorie. Diese ist definiert als MASLD bei gleichzeitig erhöhtem Alkoholkonsum (>140 g/Woche bei Frauen bzw. >210 g/Woche bei Männern). Orientierend entspricht dies bei Frauen einem Konsum von mehr als etwa ein bis 1,5 Gläsern Wein pro Tag, bei Männern etwa zwei bis drei Gläsern Wein täglich (jeweils bei einem Konsum an fünf Tagen pro Woche). Die alkoholische Lebererkrankung (ALD) bleibt auch in der neuen Nomenklatur unverändert bestehen. Zusätzlich werden spezifische steatotische Lebererkrankungen abgegrenzt, darunter der medikamenteninduzierte Leberschaden (DILI), Hepatitis C sowie genetische Ursachen. Auch wenn diese Entitäten deutlich seltener auftreten, so sollten sie dennoch als mögliche Ursache im Blick behalten werden, um eine zielgerichtete Behandlung einzuleiten. Kann keine Ursache identifiziert werden, spricht man von einer kryptogenen steatotischen Lebererkrankung.

Definition von MASLD

Ein erheblicher Anteil der steatotischen Lebererkrankungen entsteht infolge von Fehlernährung und Bewegungsmangel und wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms verstanden. Dabei kommt es unter dem Einfluss kardiometabolischer Risikofaktoren zu vermehrter Fettablagerung in der Leber. Eine MASLD ist definiert durch das Vorliegen einer Lebersteatose in Assoziation mit mindestens einem kardiometabolischen Risikofaktor ohne schädlichen Alkoholkonsum und bei gleichzeitigem Ausschluss anderer Ursachen einer steatotischen Lebererkrankung.

Progression der Erkrankung: frühzeitig erkennen

Wesentlich ist, dass die Erkrankung voranschreiten kann: Initial beginnt die MASLD mit einer einfachen Steatose und kann infolge entzündlicher Veränderungen über eine Steatohepatitis und voranschreitende Fibrose bis hin zur Zirrhose oder sogar zum hepatozellulären Karzinom führen. Bei bis zu 30 % der Menschen mit einer einfachen Steatose führen die Fettablagerungen in der Leber zur Aktivierung entzündlicher Prozesse und zur Apoptose von Hepatozyten, wodurch sich schließlich die metabolisch-assoziierte Steatohepatitis (MASH) entwickeln kann. Diese kann mit unterschiedlichen Fibrosestadien einhergehen, die den Schweregrad der Fibrose widerspiegeln: F0 bis F1 entspricht keiner oder einer leichten Fibrose, F2 bis F3 beschreibt eine signifikante oder fortgeschrittene Fibrose während F4 gleichbedeutend mit einer Zirrhose ist. Wesentlich ist, dass das Risiko der Gesamtmortalität mit zunehmender Fibrose steigt. Modellierungen zufolge wird die Zahl der MASH-Fälle zwischen 2015 und 2030 voraussichtlich um 63 % steigen, von 16,5 Millionen auf 27,0 Millionen Fälle. Während die Erkrankung in frühen Stadien grundsätzlich vollständig reversibel ist, können chronische oder über längere Zeiträume persistierende Entzündungsprozesse auch zu irreversiblen Leberschäden führen. Da die Erkrankung allerdings insbesondere in der Frühphase überwiegend asymptomatisch verläuft, bleibt sie häufig über Jahre oder sogar Jahrzehnte unerkannt („stille Erkrankung“) und schreitet unbemerkt fort, bis klinische Komplikationen auftreten. Umgekehrt eröffnet dieser schleichende Verlauf aber auch ein zeitliches Fenster, in dem die Erkrankung frühzeitig erkannt und therapeutisch adressiert werden kann. Im klinischen Alltag ist es daher wichtig, insbesondere die Patienten mit MASLD und einem hohen Risiko für die Progression hin zu den fortgeschrittenen MASH-Stadien frühzeitig zu erkennen und geeignete therapeutische Maßnahmen einzuleiten. Dies kann dazu beitragen, die Krankheitsprogression zu verlangsamen oder rückgängig machen.

Risikofaktoren und Komorbiditäten im Blick haben

Zwar wird ein Screening der Allgemeinbevölkerung auf MASLD nicht empfohlen, allerdings sollte eine nicht invasive Abklärung dann erfolgen, sofern kardiovaskuläre oder metabolische Risikofaktoren vorliegen. Denn die MASLD-Prävalenz steigt von etwa 30 % in der Allgemeinbevölkerung bei Vorliegen von Risikofaktoren auf etwa 60 bis 75 %. Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen Adipositas, Typ-2-Diabetes (T2DM), arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und höheres Lebensalter. Zudem erhöht ein gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Faktoren das Risiko für eine Progression zu MASH, Fibrose oder Zirrhose. Zunehmende Evidenz weist zudem darauf hin, dass die metabolische Entzündung als zentraler Pathomechanismus der MASLD wesentlich zur Multiorganmorbidität beiträgt, da die Leber als eines der wichtigsten Stoffwechselorgane sehr intensiv mit anderen Organen im wechselseitigen Austausch steht. Auch wenn die Interaktionen zwischen Leber und anderen Organen noch nicht vollständig verstanden sind, so gilt die von der Fettleber ausgehende metabolische Entzündung als treibender Faktor für zelluläre Dysfunktion, Zelltod und pathologische Veränderungen in verschiedenen anderen Geweben. Entsprechend bestehen enge Assoziationen von MASLD/MASH mit Insulinresistenz, T2DM sowie weiteren metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen, aber auch mit dem polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS) und Hypothyreose.

T2DM und Adipositas sind Progressionstreiber bei MASLD

Insbesondere die Assoziation von MASLD mit Insulinresistenz und T2DM spielt eine zentrale Rolle, wobei eine bidirektionale Beziehung zwischen diesen Erkrankungen besteht: So erhöht das Vorliegen von MASLD das Risiko für die Entwicklung eines T2DM. Umgekehrt gilt T2DM aber auch als bedeutender Risikofaktor für das Auftreten, die Progression und die Prognose der MASLD. Eine aktuelle Metaanalyse von sechs internationalen Kohorten hat gezeigt, dass Patienten mit MASLD und T2DM im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes einem deutlich erhöhten Risiko für eine Leberdekompensation und für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms ausgesetzt sind. So hatten Teilnehmer mit T2DM ein signifikant höheres Risiko für eine hepatische Dekompensation (nach fünf Jahren: 13,85 % mit T2DM gegenüber 3,95 % ohne T2DM). Eine weitere Studie ergab, dass Menschen, die sowohl an MASLD als auch an T2DM leiden, eine signifikant schnellere Fibroseprogression und eine höhere kumulative Inzidenz einer Verschlechterung der Leberfibrose (F3 bis F4) aufweisen als Menschen, die nur an MASLD leiden, selbst nach Berücksichtigung anderer Faktoren. Im Vergleich zu Patienten ohne T2DM hatten Patienten mit MASLD und T2DM ein fast doppelt so hohes Risiko, innerhalb von zwölf Jahren eine Progression zu entwickeln (93 % gegenüber 76 %). Dies verdeutlicht eindrücklich die Rolle des T2DM als wesentlichen Risikofaktor für die Progression der MASLD zu fortgeschrittenen Lebererkrankungen und unterstreicht die Relevanz eines frühzeitigen Screenings auf MASLD insbesondere bei Patienten mit T2DM.

Risikoadaptierter Screeningalgorithmus

Ziel einer leitliniengerechten Diagnostik ist die frühzeitige Identifikation von Patienten mit einem hohen Risiko für eine fortgeschrittene Leberfibrose oder Leberzirrhose, wobei nationale und internationale Leitlinien übereinstimmend ein strukturiertes, risikoadaptiertes Vorgehen befürworten. Dabei kommt dem Screening von Risikogruppen eine besondere Bedeutung zu. Hier können – aufgrund der engen Assoziation von MASLD mit Adipositas, T2DM und Insulinresistenz – neben Hausarztpraxen insbesondere auch diabetologische Schwerpunktpraxen einen entscheidenden Beitrag leisten. Im ersten Schritt erfolgt die Erfassung relevanter Risikofaktoren, darunter vor allem Adipositas, metabolisches Syndrom und T2DM, aber auch arterielle Hypertonie, Dyslipidämie sowie ein Lebensalter über 50 Jahre. Darüber hinaus sollte auch bei assoziierten Erkrankungen wie koronarer Herzerkrankung, PCOS, Schlafapnoe, Hypothyreose, Depression oder chronischer Niereninsuffizienz eine MASLD differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Weisen Patienten dieser Risikogruppen sonografisch auffällige Leberbefunde, einen Fettleberindex >60 oder anhaltend erhöhte Leberwerte auf, so gilt es zunächst, andere Ursachen oder virale Lebererkrankungen wie insbesondere Hepatitis B oder C auszuschließen oder zu behandeln. Der Fettleberindex setzt sich aus dem Body-Mass-Index (BMI), dem Taillenumfang, der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und den Serum-Triglyceriden zusammen, wobei bei einem Grenzwert >60 mit 86%iger Spezifität eine Leberverfettung angenommen werden kann. Bei Auffälligkeiten auf dieser Stufe sollte in jedem Fall das Risiko einer Leberfibrose weiter abgeklärt werden. Hierzu empfehlen die Leitlinien den Einsatz nicht invasiver Surrogatmarker, wie beispielsweise den FIB-4-Score, zur Abschätzung des Fibroserisikos sowie zur Entscheidung über eine weiterführende, spezialisierte Diagnostik oder eine Überweisung in die gastroenterologische Versorgung. Anhand dieser strukturierten Vorgehensweise können Patienten mit erhöhtem Fibroserisiko der Leber gezielt identifiziert und – abhängig vom Risikoprofil – weiterführenden diagnostischen Verfahren wie der Elastografie oder Leberbiopsie zugeführt werden. Im klinischen Alltag bietet sich insbesondere bei Menschen mit T2DM die regelmäßige Erhebung von Leberwerten im Rahmen der vierteljährlichen HbA1c-Kontrollen an.

FIB-4-Score zur Risikoabschätzung

Der FIB-4-Index basiert auf vier Parametern und kann anhand des Alters, der Werte für die Alanin-Aminotransferase (ALT) sowie die Aspartat-Aminotransferase (AST) und der Thrombozytenzahl berechnet werden. Damit setzt er sich aus im klinischen Alltag kostengünstig zu erhebenden Routineparametern zusammen, was seine Anwendung in der Praxis erleichtert. Zur Berechnung können im Internet verfügbare Onlinekalkulatoren für den FIB-4-Score herangezogen werden. Zudem stellen bei entsprechender Absprache viele Labore den FIB-4 als automatisiert berechneten Parameter zur Verfügung und bieten oftmals auch einen Ausdruck mit erläuternden Informationen zur Weitergabe an die Patienten an. Dies kann dazu beitragen, das Verständnis der Patienten für die Erkrankung und die Akzeptanz therapeutischer Maßnahmen zu verbessern. Darüber hinaus ist der Score biologisch plausibel, da er mit dem Ausmaß des fibrotischen Gewebes in der Leber korreliert. Zudem ermöglicht er eine rasche Kategorisierung der Patienten und unterstützt damit die Entscheidung, bei welchen Personen eine weiterführende Diagnostik erforderlich ist.

Rolle von FIB-4 und VCTE bei der nicht invasiven Risikobewertung der Fibrose

Entwickelt wurde der FIB4-Score, um Patientengruppen mit unterschiedlich hohem Risiko für das Vorliegen einer Leberfibrose rasch unterscheiden zu können. Dabei liegt die wesentliche Stärke des FIB-4-Scores insbesondere im zuverlässigen Ausschluss einer fortgeschrittenen Lebererkrankung. Die Beurteilung erfolgt anhand zweier Grenzwerte: Der untere Cut-off beträgt 1,3 und weist einen hohen negativen prädiktiven Wert von 95 % auf. Liegt der FIB-4-Score unterhalb dieses Wertes (bzw. unter 2,0 bei Patienten >65 Jahren), so ist mit hoher Wahrscheinlichkeit keine fortgeschrittene Lebererkrankung vorhanden. In diesen Fällen wird empfohlen, den FIB-4-Score alle ein bis drei Jahre regelmäßig erneut zu erheben. Der obere Cut-off liegt bei 2,67, wobei Werte oberhalb dieses Grenzwertes für das Vorliegen einer fortgeschrittenen Fibrose sprechen. In diesen Fällen sollte eine Überweisung an einen Gastroenterologen oder an Fachärzte mit hepatologischer Expertise erfolgen, um eine genauere Abklärung und ein intensiviertes Management einzuleiten. Bei Werten zwischen 1,3 und 2,67 wird eine intensivierte Behandlung der assoziierten metabolischen und kardiovaskulären Komorbiditäten empfohlen. Darüber hinaus wird bei diesen Patienten eine vibrationskontrollierte transiente Elastografie („vibration-controlled transient elastography“, VCTE) oder ein gleichwertiges Verfahren zur weiteren Abklärung empfohlen. Zudem kann der FIB-4-Score auch als prognostischer Marker für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität genutzt werden. In einer großen retrospektiven multizentrischen Studie mit >80.000 Patienten war ein FIB-4-Score ≥2,67 ein unabhängiger Prädiktor von Gesamtmortalität, Vorliegen einer MASH, Zirrhose, Lebererkrankung im Endstadium, einem hepatozellulären Karzinom und dem Bedarf einer Lebertransplantation.

Transiente Elastografie: Lebersteifigkeit und -steatose erfassen

Bei Patienten, die einen FIB-4-Score-Wert im intermediären Bereich zwischen 1,3 und 2,67 aufweisen, ist eine weiterführende Diagnostik erforderlich. In diesem Kontext kommt insbesondere der bildgebenden Diagnostik eine zentrale Bedeutung zu. Dazu haben sich in der klinischen Routine nicht invasive Verfahren wie die VCTE als kostengünstige Methode bewährt. Diese Technologie ermöglicht eine Beurteilung der Fibrose und ersetzt im klinischen Alltag häufig die invasive Leberbiopsie, die gemäß Leitlinien für Therapieentscheidung nicht unbedingt notwendig ist – auch wenn sie das einzige Diagnosetool zur exakten Bestimmung des Stadiums einer MASH bzw. Fibrose ist und zum Ausschluss anderer Lebererkrankung beitragen kann. Die VCTE ist ein ultraschallbasiertes Verfahren zur Bestimmung der Lebersteifigkeit, bei dem ein perkutan applizierter Transducer niederfrequente mechanische Vibrationen in das Leberparenchym überträgt. Aus der Ausbreitungsgeschwindigkeit der eingebrachten Scherwellen wird die Lebersteifigkeit („liver stiffness measurement“, LSM) berechnet und in Kilopascal (kPa) angegeben. Der diagnostische Cut-off-Wert zur Identifikation einer fortgeschrittenen Fibrose (Fibrosestadium F3/F4) bei MASLD liegt für die VCTE bei etwa 7,1 bis 7,9 kPa. Gemäß den aktuellen Leitlinien sollte bei einem VCTE-Wert >8,0 kPa (oder bei einem FIB-4-Index >2,67, s.o.) eine Vorstellung bei einem Facharzt mit hepatologischer Expertise erfolgen. Zusätzlich zur Fibrosebeurteilung kann die Analyse der Ultraschallsignalabschwächung (Attenuation) mithilfe der „controlled attenuation parameter“-(CAP-)Technologie das Steatoseausmaß quantifizieren. Der Cut-off für die Steatosediagnose liegt bei 248 dB/m. Nach unserer Erfahrung im klinischen Alltag liegt ab einem CAP-Wert >300 dB/m häufig bereits eine MASH vor. Wesentlich ist, dass die Messung nüchtern erfolgt (mindestens drei bis vier Stunden nüchtern), um falsch positive Ergebnisse und unnötige Beunruhigung der Patienten zu vermeiden. Somit stellen Elastografieverfahren eine wertvolle Ergänzung zum semiquantitativen Ultraschall dar und ermöglichen insbesondere bei unklaren Ergebnissen nicht invasiver Surrogatmarker wie des FIB-4-Index eine differenzierte Risikostratifizierung der Patienten.

Interdisziplinäre Netzwerke für raschen Versorgungszugang

Insgesamt erscheint eine interdisziplinäre Beurteilung insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenen Krankheitsstadien von Lebererkrankungen essenziell. Dabei spielt neben Gastroenterologen und Fachärzten mit hepatologischer Expertise zunehmend auch die Diabetologie eine zentrale Rolle der Versorgung, was den Stellenwert fachübergreifender Strukturen unterstreicht. Ziel sollte daher der Aufbau regionaler Netzwerke sein, in denen sich Hausärzte, Diabetologen und Fachärzte mit hepatologischer Expertise bündeln. Solche Netzwerke ermöglichen einfache Überweisungswege, kurze Kommunikationswege und einen raschen Zugang zu einer spezialisierten Versorgung. Die Einbindung weiterer Fachrichtungen, darunter Gynäkologen, ist dabei entscheidend, um eine frühzeitige Identifikation von Patienten mit hohem Risiko für eine fortgeschrittene Lebererkrankung zu gewährleisten und Versorgungslücken zu vermeiden.

Therapiestrategien: Lebensstilmaßnahmen wichtige Basis

Zentrale Basistherapie sind Lebensstiländerungen, die auf eine langfristige und nachhaltige Gewichtsreduktion abzielen. Hierzu gehören neben einer (Leber-)gesunden Ernährung vor allem vermehrte körperliche Aktivität und Bewegung sowie Alkoholreduktion und Rauchverbot. Die Gewichtsreduktion kann als äußerst wirksame Maßnahme die Steatose sowie eine beginnende Fibrose verbessern und die Leberregeneration fördern: Klinische Studien zeigen konsistent, dass eine durch Kalorienrestriktion (mit/ohne körperliche Aktivität) erzielte Gewichtsreduktion mit einer Verbesserung zentraler Biomarker der MASLD (u. a. Leberenzyme, hepatische Steatose, MASH und Fibrose) einhergeht. Dabei besteht ein klarer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Gewichtsabnahme und der Verbesserung der Marker für Leberschädigung. Aktuelle Leitlinien empfehlen für Patienten mit Übergewicht eine Gewichtsreduktion ≥5 % zur Reduktion der Steatose und um ≥7 bis 10 %, um MASH und Fibrose zu reduzieren, während bei normalgewichtigen Patienten mit MASLD eine Gewichtsabnahme von 3 bis 5 % empfohlen wird. Empfohlen werden eine mediterrane Ernährung, Reduktion von Zucker/Fruktose, tierischen Fetten und verarbeitetem Fleisch sowie moderater Kaffeekonsum. Neben der Ernährung ist körperliche Aktivität ein zentraler Therapiebaustein. Empfohlen werden mindestens 150 bis 300 Minuten moderater körperlicher Aktivität pro Woche, ergänzt durch alltagsnahe Maßnahmen wie die Nutzung der Treppe statt des Aufzuges oder ein tägliches Schrittziel von etwa 10.000 Schritten. Zudem sind Nikotinverzicht und eine deutliche Reduktion des Alkoholkonsums essenziell, da aus heutiger Sicht kein risikofreier Alkoholkonsum besteht. Eine verhaltens-medizinische Unterstützung, etwa durch Coaching oder Gruppenprogramme, kann dazu beitragen, Patienten die konsequente Umstellung ihres Lebensstiles zu erleichtern. Auch digitale Tools und Apps können die Adhärenz fördern.

Medikamentöse Therapie: Komorbiditäten adressieren

Für die Mehrheit der Menschen mit MASLD orientiert sich die medikamentöse Therapie (derzeit noch) an den begleitenden metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen. Für die Behandlung der typischen Komorbiditäten von MASLD wie T2DM, Dyslipidämie und Adipositas (Body-Mass-Index, BMI, >30) kommen vor allem orale Antidiabetika, Statine und Inkretinmimetika wie etwa Glucagon-like-Peptide-1-(GLP-1-)Rezeptoragonisten zum Einsatz, wobei stets auf spezifische Indikationen und Kontraindikationen zu achten ist. Dazu ist – ebenso wie bei der Diagnosestellung – bei der Abstimmung der medikamentösen Therapie eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hausärzten, Internisten, Diabetologen und Gastroenterologen sowie gegebenenfalls Endokrinologen und Gynäkologen hilfreich. Bei Patienten mit T2DM und MASLD/MASH in den Stadien F0 bis F3 (d. h. ohne Zirrhose) empfiehlt die aktualisierte deutsche S2k-Leitlinie eine Therapie mit Metformin in Kombination mit GLP-1-Rezeptoragonisten oder „sodium glucose-linked transporter 2“-(SGLT-2-)Inhibitoren. Bei Vorliegen einer kompensierten Zirrhose und gleichzeitigem T2DM ist Metformin bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von >30 ml/min indiziert, wobei eine dosisadaptierte Anwendung entsprechend der Nierenfunktion erforderlich ist. Bei begleitender Dyslipidämie sollten ebenso wie bei kompensierter Zirrhose Statine eingesetzt werden. Patienten mit Adipositas (BMI >30 kg/m²) ohne Zirrhose können zusätzlich mit GLP-1-Rezeptoragonisten oder alternativ mit Orlistat behandelt werden, dessen klinische Bedeutung aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses jedoch abnimmt. Darüber hinaus sollte grundsätzlich eine Studienteilnahme geprüft und bei Zirrhose eine Lebertransplantation evaluiert werden. Hingegen zeigten Substanzen wie Ursodeoxycholsäure, Silymarin, Pentoxifyllin sowie Vitamin E und Omega-3-Fettsäuren in Studien negative oder widersprüchliche Ergebnisse. Die aktuelle S2k-Leitlinie rät daher von ihrem Einsatz ab.

Resmetirom für ausgewählte Patienten

Erstmals wurde in der EU und in Deutschland im August 2025 mit Resmetirom ein spezifisches Medikament für Menschen mit schweren Fettlebererkrankungen zugelassen. Der Wirkstoff aktiviert selektiv den in Hepatozyten exprimierten Schilddrüsenhormonrezeptor-β (THR-β) und steigert dadurch den Abbau von Triglyzeriden sowie die mitochondriale β-Oxidation von Fettsäuren in der Leber. In der Folge kommt es zu einer Reduktion der hepatischen Steatose, der Steatohepatitis und der Leberfibrose. Resmetirom ist in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung Erwachsener mit MASH und mittelschwerer bis fortgeschrittener Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3) indiziert. In der Zulassungsstudie zeigte es eine Wirksamkeit gegen Fettleberentzündung und Leberfibrose. Nach zwölf Monaten erreichten rund 30 % der Patienten mit 100 mg und rund 26 % der Patienten mit 80 mg des Medikamentes eine Auflösung ihrer MASH (vs. rund 10 % in der Placebogruppe). Zudem verbesserte sich auch die Fibrose um mindestens ein Stadium bei rund 26 % beziehungsweise 24 % der Patienten mit dem neuen Medikament. Entsprechend der zugelassenen Indikation definierte eine Leitliniengruppe Kriterien zur Patientenselektion für eine Resmetirom-Therapie bei MASH mit Fibrosestadium F2 bis F3. Ein zentrales Selektionsinstrument ist die nicht invasive Lebersteifigkeitsmessung (LSM) durch transiente Elastografie. Eine Therapie mit Resmetirom sollte bei Steifigkeitswerten von etwa 10 bis 19,9 kPa in Erwägung gezogen werden, dies entspricht einer moderaten bis fortgeschrittenen Fibrose. Patienten ohne erhöhte Lebersteifigkeit und ohne fortgeschrittene Fibrose, etwa mit isolierter Steatose, sind nicht therapiegeeignet. Bei Anwendung von Resmetirom sollte nach zwölf Monaten eine erneute Beurteilung erfolgen. Im Falle von fehlendem Ansprechen, signifikanten Nebenwirkungen oder einer Progression zur Zirrhose sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei nachweislich verbesserter Fibrose und guter Verträglichkeit sowie keiner Progression zur Zirrhose sollte die Therapie fortgesetzt werden, ebenso bei einer Abnahme der Lebersteifigkeit in der transienten Elastografie um 25 % oder unter 10 kPa. Zudem zeigte eine Phase-III-Studie kürzlich, dass der GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid die Lebergesundheit positiv beeinflusst. Der kombinierte Endpunkt aus Auflösung der Fettleber und Reduktion der Fibrose wurde bei 32,7 % (vs. 16,1 % unter Placebo) der Probanden erreicht. In den USA ist Semaglutid seit August 2025 für MASH (F2 bis F3) zugelassen; in der EU ist es seit April 2026 zur Behandlung von MASH F2-F3 zugelassen.

Ausblick: Dualer Glucagon/GLP-1 Rezeptoragonist

Darüber hinaus ist mit Survotid derzeit ein neuartiger dualer Glukagon/GLP-1-Rezeptoragonist zur Behandlung von Lebererkrankungen im Fokus der Forschung. Zusätzlich zum GLP-1-Rezeptor aktiviert der duale Agonist auch den Glucagon-Rezeptor - und damit zwei Pfade zur Steuerung metabolischer Funktionen. Die Glucagon-Rezeptoragonist-Komponente hat das Potenzial, den Energieverbrauch zu erhöhen, und wirkt direkt auf die Leber, während die GLP-1-Rezeptoragonist-Komponente den Appetit verringert und gleichzeitig das Völle- und Sättigungsgefühl erhöht. Somit beeinflusst der duale Agonist die Leber über mehrere direkte und indirekte Mechanismen und kann zu Verbesserungen bei MASLD, MASH und Fibrose beitragen. Studien zeigen positive Ergebnisse. So wurden in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit MASH nach 48-wöchiger Behandlung gegenüber Placebo der primäre und alle sekundären Endpunkte erreicht. Unter Survotid erzielten bis zu 65 % der Erwachsenen mit Fibrosestadien F2 und F3 eine signifikante Verbesserung der Fibrose (durch Leberbiopsie bestätigt) ohne Verschlechterung der MASH. Zudem erreichten auch bis zu 65 % der Probanden eine Auflösung der MASH ohne eine Verschlechterung der Fibrose. Der Wirkstoff hat in den USA und in Europa den Status für beschleunigte Zulassung erhalten. Ein weltweites Phase-III-Studienprogramm, das den Wirkstoff bei Patienten mit MASH und Fibrose (F2 bis F3) sowie bei Patienten mit kompensierter MASH-Zirrhose weiter untersucht, ist bereits gestartet. Insgesamt zeichnen sich somit neue medikamentöse Therapieoptionen ab, die die Aussicht eröffnen, fortgeschrittene Lebererkrankungen künftig spezifisch behandeln zu können.

Fälle aus der klinischen Praxis

Die folgenden zwei Fallbeispiele zeigen exemplarisch, wie ein leitliniengerechtes, risikoadaptiertes Vorgehen in Diagnostik und Therapie der Fettlebererkrankung im klinischen Alltag umgesetzt werden und dazu beitragen kann, Patienten mit MASLD und weiteren Risikofaktoren zu identifizieren, zu behandeln und nachzuverfolgen.

Fall 1:

Eine 56-jährige Patientin mit Adipositas (BMI 32 kg/m²) weist mit einer arteriellen Hypertonie, Hyperlipidämie und T2DM zahlreiche kardiometabolische Risikofaktoren auf. Die medikamentöse Therapie umfasst seit 24 Monaten Semaglutid sowie Metformin, ein Statin, Candesartan und Amlodipin. Im Rahmen des leitliniengerechten Screenings für Risikopatienten hatte die transiente Elastografie initial eine Lebersteifigkeit vo n 11 ,8 kPa so wie ei nen CAP-Wert von 345 dB/m ergeben, vereinbar mit einer signifikanten bis fortgeschrittenen Fibrose (F2 bis F3) und einer ausgeprägten Steatose. Laborchemisch bestanden erhöhte Transaminasen (ALT 78 U/L, AST 62 U/L) bei Thrombozyten von 150 Giga/l. Unter der Semaglutid-Therapie wurde ein Gewichtsverlust von 12 kg erreicht. In der Verlaufskontrolle nach 24 Monaten zeigte sich eine Lebersteifigkeit von 12,6 kPa bei rückläufigem CAP von 309 dB/m. Auch wenn bei dieser Patientin unter Semaglutid ein Gewichtsverlust und eine gewisse Verbesserung der Steatose erreicht wurde, so hat sich die Lebersteifigkeit tendenziell dennoch weiter verschlechtert. Aufgrund der Elastografiewerte und der zahlreichen kardiometabolischen Risikofaktoren besteht bei dieser Patientin ein hohes Risiko für eine Zirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom. Aus unserer Sicht ist daher eine sorgfältige weitere Abklärung angezeigt. Dazu zählen neben der (erneuten) Nachfrage nach Alkoholkonsum und anderer hepatoxischer Substanzen auch die Abklärung anderer Ursachen der Lebererkrankung wie z. B. Hepatitiden oder auch kryptogene Ursachen. Darüber hinaus könnte die Patientin möglicherweise auch von den neuen Substanzklassen nach deren Zulassung profitieren.

Fall 2:

Ein männlicher Patient stellte sich mit seit zwei Jahren bekanntem T2DM, Adipositas (BMI 32 kg/m²), arterieller Hypertonie und Dyslipidämie in unserer Praxis vor (ID). Der Alkoholkonsum lag bei ca. 20 g an drei bis vier Tagen pro Woche im risikoarmen Bereich. Unter bestehender Therapie mit Metformin, Antihypertensivum und Statin betrug der HbA1c-Wert initial 8,2 %. Aufgrund eines erhöhten FIB-4-Index von 2,1 erfolgte eine weiterführende Leberdiagnostik durch transiente Elastografie, die eine ausgeprägte Steatose (CAP 302 dB/m) sowie eine erhöhte Lebersteifigkeit (LSM 8,5 kPa) zeigte. Nach ausführlicher Befundbesprechung wurde ein multimodales Therapiekonzept aus strukturierter Schulung, begleitetem Leberfasten unter ärztlichem und ernährungstherapeutischem Coaching, Lebensstilintervention und medikamentöser Therapie etabliert. Zentrale Grundlage war eine strukturierte Schulung, um Krankheitsverständnis, Adhärenz und Eigenverantwortung zu fördern. Zudem wurde der Patient zu regelmäßiger körperlicher Aktivität motiviert (mindestens dreimal wöchentlich), was er u. a. durch regelmäßiges Schwimmen umsetzte. Die Metformin-Therapie wurde weiter fortgesetzt und um Tirzepatid (initial 2,5 mg bis 10 mg s. c. wöchentlich) ergänzt. Nach etwa 18 Monaten zeigte sich eine Normalisierung der Leberverfettung und der Lebersteifigkeit. Parallel kam es zu einer deutlichen Verbesserung der metabolischen Parameter (Gewichtsreduktion, verbesserte glykämische Kontrolle). Besonders hervorzuheben ist der hohe Motivationsgewinn des Patienten durch das Visualisieren der objektiv messbaren Therapieerfolge der Lebergesundheit. Insbesondere dieser Fall demonstriert eindrucksvoll, wie effektiv ein risikoadaptiertes Screening gefolgt von einem multimodalen Therapiekonzept aus strukturierter Schulung, Lebensstilintervention und medikamentöser Therapie sein kann, um Patienten mit einem hohen Risiko für fortgeschrittene Lebererkrankungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

Fazit

• Etwa ein Drittel der Allgemeinbevölkerung ist von MASLD/MASH betroffen, allerdings ist die Erkrankung häufig unterdiagnostiziert.
• Die fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung sind mit erhöhter kardiovaskulärer und leberbezogener Mortalität assoziiert.
• Leitlinien empfehlen ein regelmäßiges Screening für Patienten mit Risikofaktoren wie T2DM, Übergewicht oder Bluthochdruck.
• Nicht invasive Tests ermöglichen eine risikostratifizierte Diagnose.
• Wesentlich für die Prognose ist das Ausmaß der Leberfibrose; der FIB-4-Score ist ein einfaches und effizientes Instrument zur Beurteilung des Fibroserisikos.
• Die transiente Elastografie und die Scherwellenelastografie ermöglichen eine Bestimmung des Fibrosestadiums.
• Ein interdisziplinäres, multimodales Behandlungsmanagement aus risikoadaptierter Diagnostik, strukturierter Schulung, Lebensstilintervention und medikamentöser Therapie ermöglicht eine frühzeitige Erkennung und trägt dazu bei, schwerwiegende Spätfolgen zu verhindern oder abzumildern.

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