Eine Erkrankung im Wandel

Die Geschichte der Amyloidose beginnt in Berlin: Rudolf Virchow beschrieb 1854 wachsartige Gewebeablagerungen, die sich nach Jodkontakt ähnlich wie Stärke intensiv blauschwarz anfärbten. Daraus leitet sich der bis heute verwendete Begriff Amyloid (von Amylum, Stärke) ab. Heute kennen wir rund 30 Amyloidose-Formen; im kardiologischen Alltag dominiert jedoch klar die Transthyretin-(TTR-) Amyloidose mit Kardiomyopathie. Lange galt die kardiale Transthyretin-Amyloidose als seltene, wenig therapierbare Alterserscheinung. Dieses Bild hat sich grundlegend gewandelt – nicht weil die Erkrankung häufiger geworden wäre, sondern weil gestiegene Aufmerksamkeit, verbesserte nicht invasive Diagnostik und erstmals wirksame Therapien sie in den Fokus gerückt haben. Daten des National Amyloidosis Centre in London zeigen über die vergangenen Jahre einen deutlichen Anstieg neu diagnostizierter Patienten in allen Krankheitsstadien bei gleichzeitig kontinuierlich verbesserter Überlebensprognose. Die Transthyretin-Amyloidose ATTR-CM (englisch „transthyretin amyloid cardiomyopathy”, ATTR-CM) ist damit heute eine behandelbare Erkrankung, deren rechtzeitiges Erkennen über die Prognose entscheidet.

Pathophysiologie und Klassifikation

Amyloidosen sind durch fehlgefaltete Proteine gekennzeichnet, die in hochgradig organisierter Form zu β-faltblattreichen, unlöslichen und Protease-resistenten Fibrillen aggregieren. Der pathophysiologische Kern der ATTR-Amyloidose liegt in der Leber: Dort wird Transthyretin (TTR), ein physiologisches Transportprotein, als stabiles Tetramer gebildet. Wird dieses Tetramer instabil, zerfällt es in Monomere, die sich zu Oligomeren und schließlich zu langen, unlöslichen Amyloidfibrillen zusammenlagern und extrazellulär ablagern. Der Zerfall des Tetramers ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt und damit der zentrale therapeutische Angriffspunkt. Wichtig ist der extrazelluläre Charakter der Ablagerung. Auch wenn in der Echokardiografie eine verdickte linksventrikuläre Wand vorschnell mit „Hypertrophie” gleichgesetzt wird, handelt es sich pathophysiologisch um eine Zunahme des Extrazellulärraumes. Dieses wird mithilfe von Magnetresonanztomografie (MRT) als erhöhtes Extrazellulärvolumen (ECV) sichtbar. Die Amyloidose ist eine systemische Multiorganerkrankung. Manifestationen finden sich am Auge, an der Niere (Nephropathie mit Proteinurie, typischerweise mit führender Albuminurie), am peripheren und autonomen Nervensystem (Polyneuropathie, Blutdruckdysregulation), am Gastrointestinaltrakt sowie im Karpaltunnel und dem Spinalkanal. Trotz des systemischen Charakters besteht ein ausgeprägter Organtropismus. Das Herz ist vor allem bei drei Formen betroffen: der AA-Amyloidose (über mehr als 10 Jahre erhöhtes Serumamyloid A bei chronischer Inflammation), der AL-Amyloidose (Leichtketten bei Plasmazelldyskrasie) und der ATTR-Amyloidose. Bei der ATTR-Amyloidose steht die kardiale Beteiligung klinisch im Vordergrund. Die Amyloidablagerung im Myokard führt zu einer restriktiven Kardiomyopathie mit zunehmender Wandverdickung und diastolischer Funktionsstörung. Klinisch manifestiert sich die ATTR-CM daher in aller Regel als Herzinsuffizienz, und zwar überwiegend als Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Die unklare HFpEF im höheren Lebensalter ist damit eine der wichtigsten Konstellationen, in denen an eine ATTR-CM gedacht werden sollte. Die ATTR-Amyloidose kennt zwei Formen: Bei der hereditären Form (ATTRv) liegt eine destabilisierende Genmutation vor; bei der Wildtypform (ATTRwt) findet sich keine Mutation, und der Destabilisierungsmechanismus ist bislang nur unzureichend verstanden. Strikt abzugrenzen ist die AL-Amyloidose: Sie stellt einen internistisch-hämatologisch-onkologischen Notfall dar und erfordert die umgehende hämatologische Vorstellung sowie eine spezifische Chemotherapie.

Epidemiologie und Prognose

Die unbehandelte ATTR-CM hat eine ähnlich ungünstige Prognose wie eine onkologische Erkrankung: Nach rund 100 Monaten liegen ohne kausale Therapie die Überlebensraten nur noch bei etwa 25 bis 30 %. Umso wichtiger sind Screeningdaten zur tatsächlichen Prävalenz: Bei den >90-Jährigen finden sich kardiale Amyloidablagerungen in rund 20 %, bei den 80- bis 89-Jährigen noch bei etwa jedem Zehnten. Wichtig ist die Kenntnis der klinischen Konstellationen, in denen eine ATTR-CM gehäuft auftritt: bei als HFpEF ohne Ursachenklärung klassifizierter Herzinsuffizienz, nach Schrittmacherimplantation, bei anamnestischem Karpaltunnelsyndrom, bei Verdacht auf hypertrophe Kardiomyopathie oder bei Aortenklappenstenose. Histologische Analysen bei HFpEF-Patienten ergaben in etwa 14 % Amyloidablagerungen im Herzen, was die Erkrankung klar als relevante und keineswegs seltene Ursache unterstreicht.

Vom Verdacht zur Diagnose

Der diagnostische Weg beginnt in aller Regel klinisch: Die meisten Patienten fallen durch Symptome einer Herzinsuffizienz auf – Belastungsdyspnoe, Leistungsminderung, Ödeme –, die sich echokardiografisch überwiegend als HFpEF darstellt. Die unklare HFpEF im höheren Lebensalter, insbesondere bei gleichzeitig verdickter linksventrikulärer Wand, ist damit der häufigste Anlass, überhaupt an eine kardiale Amyloidose zu denken und die weiterführende Diagnostik einzuleiten. Am Anfang steht neben der Anamnese die einfache Diagnostik. Das Elektrokardiogramm (EKG) zeigt typischerweise eine periphere Niedervoltage sowie Reizleitungs- und Erregungsausbreitungsstörungen. Die Kombination aus echokardiografisch diagnostizierter verdickter linksventrikulärer Wand und gleichzeitig kleinem QRS-Komplex oder niedrigem Sokolow-Index ist hochverdächtig, da echte Hypertrophie mit erhöhter Voltage einhergehen müsste. Ein unauffälliges EKG schließt die Erkrankung jedoch nicht aus. Einen weiteren wegweisenden Marker liefert das NT-proBNP. Charakteristisch ist eine Diskrepanz: Trotz meist erhaltener Ejektionsfraktion bei Diagnosestellung finden sich exzessiv erhöhte NT-proBNP-Werte, ohne dass eine relevante Niereninsuffizienz als Erklärung vorliegt. Die zeitliche Entwicklung ist dabei bemerkenswert: Lag der mittlere Wert bei Diagnose 2016 noch bei etwa 5500 pg/ml, werden Patienten heute im weltweiten Mittel bereits bei rund 1500 pg/ml diagnostiziert. Die Echokardiografie zeigt neben der verdickten Herzwand häufig verdickte Atrioventrikularklappen (AV-Klappen), ein „sparkling”-Myokard, einen vergrößerten linken Vorhof mit erhöhtem Vorhofflimmerrisiko sowie mitunter einen Perikarderguss. Ein besonders hilfreiches Muster liefert das Speckle-Tracking mit dem typischen „apical sparing” – einer erhaltenen longitudinalen Funktion apikal bei eingeschränkter Funktion basal, bildlich als „cherry on the cake” beschrieben. Besteht der Verdacht auf eine kardiale Amyloidose, typischerweise bei links-ventrikulärer Wandstärke >12 mm, Alter >65 Jahre und mindestens einem Red Flag, folgt ein gestufter diagnostischer Algorithmus: Zunächst ist eine Leichtketten-Amyloidose durch Serum-Leichtketten sowie Immunfixation in Serum und Urin auszuschließen. Anschließend erfolgt die Skelettszintigrafie mit knochenaffinen 99mTechnetium-markierten Tracern, die fortgeschrittene Stadien mit hoher diagnostischer Genauigkeit erfasst. In Europa wird überwiegend 99mTc-DPD eingesetzt, alternativ 99mTc-HMDP; 99mTc-PYP ist vor allem in den USA gebräuchlich. Nicht geeignet ist hingegen das in der Knochenszintigrafie weitverbreitete 99mTc-MDP, da es für die ATTR-CM eine zu geringe Sensitivität aufweist. Die Tracer-Anreicherung wird nach Perugini in die Grade 1 bis 3 eingeteilt; mit zunehmendem Grad nimmt die myokardiale Anreicherung zu, während die Knochenaufnahme abnimmt. In der Praxis lässt sich der vollständige Red-Flag-Katalog oft nicht systematisch erheben. Besonders relevant sind daher höheres Lebensalter, Aortenklappenstenose, Niedervoltage im EKG und ein anamnestisches Karpaltunnelsyndrom als häufige Komorbidität; ein einfacher Blick auf die Hände kann dabei bereits Hinweise auf eine frühere Karpaltunneloperation liefern.

Praxistipp: An eine ATTR-CM denken – die wichtigsten Red Flags

• Verdickte Herzwand (>12 mm) mit Niedervoltage oder kleinem QRS-Komplex – der Mismatch spricht gegen echte Hypertrophie.
• Erhaltene EF bei disproportional hohem NT-proBNP ohne erklärende Niereninsuffizienz
• Karpaltunnelsyndrom (häufigste Komorbidität) und Spinalkanalstenose – gezielt auf OP-Narben achten
• Aortenklappenstenose, unklare HFpEF, „hypertrophe Kardiomyopathie” und Schrittmacherbedarf im höheren Alter
• „Apical sparing” im Speckle-Tracking („cherry on the cake”)

Rhythmusstörungen und valvuläre Begleitbefunde

Die kardiale Amyloidose ist eine Ursache zahlreicher Rhythmusstörungen. Bis zu 76 % der Patienten entwickeln Vorhofflimmern; Amyloidablagerungen im AV-Knoten können zudem AV-Blockierungen, Schenkelblöcke und Sinusknotendysfunktionen verursachen. Gerade bei Vorhofflimmern und echokardiografischem „apical sparing” sollte daher an eine Amyloidose gedacht werden. Von zunehmender Bedeutung ist die enge Assoziation zwischen ATTR-Amyloidose und Aortenklappenstenose. Amyloidablagerungen finden sich nicht nur im Myokard, sondern auch im Aortenklappengewebe, wo sie inflammatorische Prozesse und Kalzifizierung fördern und so die Entstehung einer Aortenklappenstenose beschleunigen können. Eine Untersuchung aus den USA ergab, dass etwa jeder achte Patient, der sich einer Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) unterzog, gleichzeitig eine ATTR-Amyloidose aufwies. Was früher überwiegend als Folge der chronischen Druckbelastung angesehen wurde, gilt heute als klar definiertes klinisches Syndrom: das gemeinsame Auftreten von Aortenklappenstenose und ATTR-Amyloidose.

Fallvignette: Amyloid im Klappengewebe

Ein 42-jähriger Patient entwickelte innerhalb von nur vier Jahren eine kombinierte Aorten- und Mitralklappenstenose, ein für dieses Alter höchst ungewöhnlicher Befund. Nach dem Klappenersatz zeigte die Histologie der Aortenklappe ausgedehnte Amyloidablagerungen (AA-Amyloidose). Der Fall belegt, dass Amyloid nicht auf das Myokard beschränkt bleibt, sondern auch das Klappengewebe infiltrieren kann. Lehre für die Praxis: Bei ungewöhnlich früher oder rasch progredienter Klappenerkrankung – und bei jeder Aortenklappenstenose im höheren Alter – lohnt der bewusste Gedanke an eine zugrunde liegende Amyloidose.

Der Weg zur Diagnose in der Praxis

Trotz verbesserter diagnostischer Möglichkeiten vergehen zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnosestellung in Europa und Nordamerika weiterhin mehrere Jahre. Wie groß die Lücke selbst dann noch ist, wenn die Herzinsuffizienz bereits diagnostiziert wurde, zeigt eine US-amerikanische Medicare-Analyse von 7770 Patienten: Von der Diagnose einer Herzinsuffizienz bis zur Diagnose der ATTR-CM vergingen im Median 494 Tage (rund 1,3 Jahre); bei Patienten mit vorbestehender Schleifendiuretikatherapie waren es vom Beginn dieser Therapie bis zur Diagnose sogar 840 Tage (rund 2,3 Jahre). 64 % wurden mit mehr als sechs Monaten Verzögerung diagnostiziert, ohne Verbesserung. Bei bereits diagnostizierter ATTR-CM ist die ambulante Intensivierung der Diuretikatherapie ein einfacher Marker der Krankheitsprogression und mit einer nahezu verdoppelten Mortalität assoziiert. Umgekehrt zeigt die VHA-Analyse, dass gerade Patienten mit bereits verordnetem Schleifendiuretikum besonders spät diagnostiziert werden. Daher sollte insbesondere bei neu begonnener Diuretikatherapie ohne primäre Indikation zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie stets nach der zugrunde liegenden Ursache gesucht werden. Für die Früherkennung eignet sich die Kombination aus Knochenszintigrafie und Screening auf eine monoklonale Gammopathie als sensitiver und spezifischer diagnostischer Ansatz. Damit lassen sich auch frühe Krankheitsstadien (z. B. Perugini-Grad 1) erfassen. Bei nicht eindeutig positiver Knochenszintigrafie sollte zur Diagnosesicherung eine Endomyokardbiopsie erfolgen. Bei geringem klinischen Verdacht und normwertigen NT-proBNP kann auch eine Wiederholung der Szintigrafie im Verlauf erwogen werden. Das kardiale MRT ermöglicht anhand der Kombination verschiedener Parameter wie einem diffusen Late Gadolinium Enhancement und einer Erhöhung des Extrazellulärvolumens (ECV) die Diagnose einer kardialen Amyloidose, ist in sehr frühen Stadien jedoch weniger sensitiv als die Szintigrafie und stark von der Expertise des Untersuchers abhängig. Eine Endomyokardbiopsie ist indiziert, wenn monoklonale Leichtketten nachweisbar sind und somit die Differenzialdiagnose einer AL-Amyloidose abgeklärt werden muss oder wenn die Szintigrafie trotz hoher klinischer Vortestwahrscheinlichkeit keinen pathologischen Befund zeigt. Wird eine pathogene TTR-Mutation nachgewiesen, sollte eine genetische Beratung erfolgen und den Angehörigen eine prädiktive Testung angeboten werden. Voraussetzung hierfür ist der molekulargenetische Nachweis der Mutation beim Indexpatienten. Die Diagnose einer hereditären ATTR-Amyloidose ist auch im höheren Lebensalter möglich; ein fortgeschrittenes Alter schließt eine genetische Ursache daher nicht aus. Grundsätzlich empfiehlt sich die Anbindung der Patienten an ein spezialisiertes Amyloidose-Zentrum zur Diagnosesicherung, Therapieeinleitung und Prüfung eines möglichen Einschlusses in Therapiestudien, idealerweise in enger Zusammenarbeit mit den zuweisenden Kollegen vor Ort. Für eine effiziente Entscheidungsfindung ist es hilfreich, bereits vor der Zuweisung möglichst viele relevante Befunde zusammenzutragen, damit am Zentrum zeitnah eine definitive Therapieplanung erfolgen kann. Bei gleichzeitig vorliegender Aortenklappenstenose ist ein abgestimmtes Vorgehen erforderlich: Einerseits kann der Patient von einer Aortenklappenprothese profitieren, da die Reduktion der Nachlast das amyloidbelastete Myokard entlasten kann. Andererseits sollte die Möglichkeit einer spezifischen Amyloidose-Therapie geprüft werden. Ein rein symptomorientiertes Vorgehen mit Verzicht auf eine spezifische Diagnostik und Therapie ist daher rein aufgrund der Koinzidenz beider Erkrankungen nicht gerechtfertigt. In der klinischen Praxis wird häufig zunächst die indizierte TAVI durchgeführt und anschließend die kausale ATTR-CM Therapie begonnen. Für die Diagnosestellung der ATTR-CM kann das extrazelluläre Volumen (ECV) aus dem im Rahmen der TAVI durchgeführten CT ergänzend bestimmt werden; ein Schwellenwert von etwa 33 % wurde als Hinweis auf eine kardiale Amyloidose beschrieben.

Fallvignette: Hereditäre Amyloidose und das Angehörigen-Screening

Ein Patient verstarb an einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz; postmortal ergab sich bei verdickten Ventrikelwänden der Verdacht auf eine ATTR-Amyloidose. Eine genetische Abklärung des Indexpatienten war zunächst nicht erfolgt. Bei den Angehörigen wurde auf deren Nachfrage zunächst eine klinische Untersuchung mit EKG und Echokardiografie empfohlen. Aufgrund des fortbestehenden Verdachts erfolgte schließlich eine genetische Testung, bei der bei den Angehörigen eine pathogene TTR-Variante nachgewiesen wurde. Der Fall verdeutlicht zwei wichtige Aspekte: Die genetische Diagnostik sollte primär beim Indexpatienten erfolgen, ist jedoch auch postmortal grundsätzlich möglich, wenngleich die Umsetzung organisatorisch anspruchsvoll sein kann. Zudem sollte eine hereditäre ATTR-Amyloidose auch bei älteren Patienten in Betracht gezogen und nicht allein aufgrund des Lebensalters ausgeschlossen werden.

Praxistipp: Wann an ein Amyloidose-Zentrum schicken?

• Bereits bei begründetem Verdacht zuweisen; Diagnosesicherung und Therapieeinleitung erfolgen am Zentrum, die wohnortnahe Mitbetreuung ist essenziell.
• Vor der Zuweisung so viel Diagnostik wie möglich veranlassen – insbesondere zeitnaher Ausschluss einer monoklonalen Gammopathie und Durchführung einer Skelettszintigrafie.
• Mutationsanalyse zunächst beim Indexpatienten (auch im fortgeschrittenen Lebensalter sinnvoll), bei Nachweis einer amyloidogenen Mutation Angehörigen-Screening anschließen.
• Bei Patienten mit Aortenklappenstenose (insbesondere „low-flow”/„low-gradient”) an eine begleitende Amyloidose denken; Patienten nach TAVI nachkontrollieren und bei ausbleibender klinischer Besserung gezielt nach Amyloidose suchen.

Therapieprinzipien

Nach jahrzehntelang fehlenden krankheitsmodifizierenden Therapieoptionen stehen heute mehrere wirksame Ansätze zur Verfügung, die unterschiedliche Schritte der Pathogenese adressieren: von der TTR-Stabilisierung über die Hemmung der TTR-Synthese bis hin zu zukünftigen Strategien zur Amyloidelimination.

Stabilisierung des TTR-Tetramers

TTR-Stabilisatoren binden an das TTR-Tetramer und reduzieren dessen Dissoziation in Monomere, wodurch weniger fehlgefaltetes Protein für die Amyloidfibrillenbildung zur Verfügung steht. Der erste in Deutschland zugelassene Stabilisator, Tafamidis, wurde in der ATTR-ACT-Studie bei 441 Patienten mit ATTR-Kardiomyopathie über 30 Monate untersucht. Gegenüber Placebo reduzierte Tafamidis signifikant die Gesamtmortalität und die kardiovaskulären Hospitalisierungen, verbesserte die funktionelle Leistungsfähigkeit und zeigte eine gute Verträglichkeit. Die Zulassung in Europa erfolgte 2020. In der anschließenden Open-Label-Extension blieben die Überlebenskurven getrennt: Patienten, die initial Placebo erhalten hatten und erst später auf Tafamidis wechselten, profitierten zwar von der Therapie, erreichten jedoch nicht mehr das Überlebensniveau der frühzeitig, also von Studienbeginn an, behandelten Gruppe. Der zweite verfügbare TTR-Stabilisator, Acoramidis, zeichnet sich durch eine nahezu vollständige Stabilisierung der TTR-Tetramere aus. In der ATTRibute-CM-Studie mit 632 Patienten über 30 Monate zeigte sich ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo hinsichtlich eines kombinierten Endpunktes aus Mortalität, kardiovaskulären Hospitalisierungen, NT-proBNP-Veränderung und Veränderung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Bemerkenswert war die frühe Trennung der Ereigniskurven: Bereits nach kurzer Zeit zeigten sich klinisch relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen – etwa bei Hospitalisierungen und ambulant behandelter Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Aufgrund der geringen renalen Clearance von Acoramidis ist auch bei Nierenfunktionsstörung in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen allerdings nur begrenzte Daten vor.

Hemmung der TTR-Produktion in der Leber

Gene-Silencer greifen einen Schritt früher in der Pathogenese ein, indem sie in der Leber die Synthese von Transthyretin hemmen und dadurch die Bildung amyloidogener TTR-Monomere reduzieren. Für die ATTR-CM ist Vutrisiran der aktuell einzige zugelassene Vertreter. Vutrisiran wird subkutan in einem dreimonatigen Intervall appliziert und senkt die Serum-TTR-Konzentration anhaltend um durchschnittlich etwa 83 % bzw. 88 % nach neun- bzw. 18-monatiger Behandlung. In der Phase-III-Studie HELIOS-B wurden 655 Patienten über 36 Monate untersucht. Da eine leitliniengerechte Standardtherapie erlaubt war, erhielten zu Studienbeginn 40 % der Patienten Tafamidis; zudem erfolgte bei einem Teil der Patienten ein Therapiebeginn mit Tafamidis während der Studie (Drop-in). Mehr als 30 % der Patienten waren im Verlauf der Studie mit einem SGLT2-Inhibitor behandelt. Vutrisiran zeigte einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes aus Gesamtmortalität und kardiovaskulären Ereignissen. Ein weiterer Gene-Silencer, Eplontersen, wurde in der Phase-III-Studie CARDIO-TTRansform untersucht – mit 1432 eingeschlossenen Patienten die bislang größte Studie bei ATTR-CM. Nach der im Juli 2026 veröffentlichten Topline-Mitteilung verfehlte die Studie ihren primären Endpunkt: Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen bis Woche 140 wurde gegenüber Placebo nicht signifikant reduziert. In dieser zeitgemäß behandelten Population stand die Mehrheit der Patienten bereits unter einem TTR-Stabilisator (57 % je Studienarm), sodass ein zusätzlicher Effekt schwerer nachweisbar war. In einer präspezifizierten Subgruppenanalyse zeigte sich unter Eplontersen-Monotherapie ein nominal signifikanter Vorteil (HR 0,71); das Sicherheitsprofil war günstig.

Gen-Editing und Amyloid-Clearance

Zwei weitere Therapieprinzipien befinden sich derzeit in klinischer Entwicklung. Ein Ansatz nutzt CRISPR-Cas9-basiertes Gen-Editing, um die TTR-Expression dauerhaft zu unterdrücken. Dabei wird die Gen-Editierkomponente über einen Lipid-Nanopartikel-Transporter in Hepatozyten eingebracht, der den hepatischen Low-Density-Lipoprotein-(LDL-)Rezeptor als Eintrittspforte nutzt. Durch die gezielte Induktion einer Frame-Shift-Mutation im TTR-Gen wird die Produktion von Transthyretin unterbrochen. Erste Phase-I-Daten zeigten eine ausgeprägte und anhaltende Senkung der Serum-TTR-Konzentration; weiterführende Studien befinden sich in Planung bzw. Durchführung. Einen komplementären Ansatz verfolgen monoklonale Antikörper, die bereits abgelagertes Amyloid adressieren. Sie binden an Epitope, die erst durch die Fehlfaltung und Aggregation von Transthyretin zugänglich werden, und sollen dadurch eine immunvermittelte, insbesondere makrophagenabhängige Amyloid-Clearance fördern. Erste klinische Daten zeigten eine Abnahme der szintigrafisch nachweisbaren Amyloidlast nach mehreren Monaten Behandlung. Ob diese strukturellen Veränderungen auch zu einer klinisch relevanten Verbesserung der Herzfunktion und Prognose führen, ist Gegenstand laufender Untersuchungen.

Warum die ATTR-CM möglichst früh behandeln?

Die Amyloidbildung und -ablagerung ist ein kontinuierlicher Prozess. Über lange Zeit kann die Erkrankung klinisch stumm bleiben, bevor zunächst unspezifische Manifestationen wie ein Karpaltunnelsyndrom auftreten und später bei zunehmender kardialer Beteiligung eine manifeste Herzinsuffizienz entsteht. Der größte therapeutische Nutzen ist vermutlich in frühen Krankheitsstadien zu erwarten, in denen Amyloid bereits nachweisbar ist, aber noch keine ausgeprägte Organschädigung vorliegt. Besonders relevant ist daher die Identifikation von Patienten mit früher kardialer Beteiligung oder noch erhaltener Herzfunktion, beispielsweise im Rahmen einer Zufallsdiagnose. Studiendaten zeigen konsistent, dass Patienten mit ATTR-CM in frühen Krankheitsstadien, insbesondere in der NYHA-Klasse I/II (NYHA: New York Heart Association), am stärksten von einer krankheitsmodifizierenden Therapie profitieren. Dies unterstreicht die hohe klinische Relevanz einer möglichst frühen Diagnosestellung und eines frühzeitigen Therapiebeginnes, da versäumte Zeitfenster im weiteren Krankheitsverlauf offenbar nicht mehr vollständig kompensiert werden können: Patienten, die initial Placebo erhielten und erst nach Abschluss der doppelblinden Phase auf eine aktive Therapie wechselten, konnten den in dieser Zeit entstandenen prognostischen Nachteil nicht mehr vollständig aufholen. Während Unterschiede in der Gesamtmortalität häufig erst nach längerer Nachbeobachtung sichtbar werden, treten andere prognostisch relevante Ereignisse wie kardiovaskuläre Hospitalisierungen oder ambulante Verschlechterungen der Herzinsuffizienz deutlich früher auf. Analysen aus der ATTRibute-CM-Studie weisen darauf hin, dass sich solche klinisch relevanten Ereignisse rasch progredient entwickeln, zugleich aber unter geeigneter Therapie schon nach kurzer Zeit günstig beeinflusst beziehungsweise stabilisiert werden können. Ein zentraler konzeptioneller Unterschied zur symptomatischen Herzinsuffizienztherapie – also zur Standardbehandlung der HFpEF und der begleitenden Komorbiditäten – besteht darin, dass die kausale Amyloidose-Therapie primär krankheitsmodifizierend wirkt: Sie reduziert die weitere Bildung amyloidogenen Transthyretins und kann dadurch das Fortschreiten der Organschädigung verlangsamen. Ihr Nutzen entfaltet sich daher umso ausgeprägter, je größer die noch bestehende funktionelle Organreserve ist. Dies unterstreicht die Bedeutung eines raschen Therapiebeginnes nach Diagnosestellung in jedem Krankheitsstadium der ATTR-CM, wobei Patienten in frühen Stadien den größten Nutzen erwarten können. Zur Versorgungsrealität liegen inzwischen Daten aus spezialisierten Zentren vor. In einer Analyse von 15 deutschen Amyloidose-Zentren wurden im ersten Halbjahr 2024 insgesamt 516 Patienten mit neu diagnostizierter kardialer Amyloidose erfasst. Bei 80 % wurde eine Therapie mit der zu diesem Zeitpunkt einzigen zugelassenen krankheitsmodifizierenden Substanz Tafamidis eingeleitet, während sich die behandelnden Zentren bei 20 % gegen einen Therapiebeginn entschieden. Die häufigsten Gründe hierfür waren Frailty und eine deutlich eingeschränkte Mobilität (etwa die Hälfte der Fälle) sowie relevante Komorbiditäten mit limitierter Lebenserwartung (38 %). Das chronologische Alter allein stellte hingegen keinen wesentlichen Entscheidungsfaktor dar.

Monitoring und Progression

Da prospektiv validierte Progressionskriterien bislang weitgehend fehlen, orientiert sich das Monitoring an Expertenkonsensuskriterien, die klinische, laborchemische und funktionelle Parameter kombinieren. Als klinische Zeichen einer Progression gelten insbesondere herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen und die Notwendigkeit einer Intensivierung der oralen Diuretikatherapie. Laborchemisch werden ein Anstieg des NT-proBNP (z. B. auf >700 pg/ml beziehungsweise eine relative Zunahme um etwa 30 %) sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion anhand der eGFR berücksichtigt, wobei Letztere weniger spezifisch ist. Funktionelle Parameter umfassen eine Abnahme der 6-Minuten-Gehstrecke (etwa mindestens 35 m) sowie eine Verschlechterung der Lebensqualität oder der NYHA-Klasse. Werden mindestens zwei dieser Kriterien erfüllt, wird von einer Krankheitsprogression ausgegangen. Dabei bleibt jedoch häufig unklar, ob eine Zunahme der Amyloidablagerung oder eine Progression der Herzinsuffizienz im Vordergrund steht. Diese Unterscheidung ist im klinischen Alltag schwierig, da die verfügbaren Verlaufsparameter überwiegend die kardiale Funktion und nicht spezifisch die Amyloidlast abbilden. Eine mögliche Ergänzung bietet das kardiale MRT mit Bestimmung des ECV. Da Amyloidablagerungen wesentlich zur Expansion des Extrazellularraumes beitragen, kann eine Zunahme des ECV Hinweise auf eine zunehmende Infiltration liefern; eine vollständige Spezifität für Amyloid besteht jedoch nicht. Voraussetzung für die Interpretation von Veränderungen ist eine Baseline-Untersuchung sowie möglichst eine standardisierte Verlaufskontrolle unter vergleichbaren Bedingungen. Der Transthyretin-Spiegel (laborchemisch als Präalbumin bestimmt) ist ein einfacher und kostengünstiger Parameter: Unter TTR-Silencern fällt er ab, während er unter TTR-Stabilisatoren typischerweise ansteigt. Er eignet sich zur Baseline-Charakterisierung und als Hinweis auf die pharmakologische Wirkung, nicht jedoch zur sicheren Beurteilung des individuellen klinischen Ansprechens. NT-proBNP sollte aufgrund biologischer und klinischer Schwankungen primär als Verlaufstrend interpretiert werden und nicht anhand eines Einzelwertes. Der Nachweis einer Progression kennzeichnet eine Hochrisikosituation, in der sämtliche verfügbaren herzinsuffizienztherapeutischen Optionen überprüft werden sollten. Dazu gehören insbesondere eine Optimierung der Diuretikatherapie, gegebenenfalls eine stationäre Rekompensation, der Einsatz von „sodium glucose cotransporter 2”-(SGLT2-)Inhibitoren, Finerenon sowie bei entsprechender Indikation eine Eisensubstitution. Für eine routinemäßige Kombination eines TTR-Silencers mit einem TTR-Stabilisator liegen derzeit keine belastbaren klinischen Daten vor; entsprechende Entscheidungen bleiben daher individuellen Situationen vorbehalten. Ein rationaler Kombinationseinsatz könnte insbesondere dann relevant werden, wenn zukünftig amyloidspezifische Clearance-Strategien verfügbar werden und die Hemmung der weiteren TTR-Ablagerung mit einer Entfernung bestehender Amyloiddepots kombiniert werden kann. Die Frage nach einem Therapieabbruch wurde ebenfalls in der genannten Zentrenanalyse untersucht. Bei 28 Patienten wurde Tafamidis nach Einschätzung des Amyloidose-Boards abgesetzt. Diese Patienten waren im Mittel 83 Jahre alt, überwiegend in einem fortgeschrittenen symptomatischen Stadium (meist NYHA III/IV), mit ausgeprägter kardialer Beteiligung und einem medianen NT-proBNP-Wert von etwa 7000 pg/ml. Gründe für das Absetzen waren, ähnlich wie bei der Entscheidung gegen einen Therapiebeginn, vor allem Frailty und eingeschränkte Mobilität, relevante Komorbiditäten mit limitierter Lebenserwartung, eine klinische Progression der Herzinsuffizienz sowie der Übergang in ein palliativen Versorgungskonzept (30 %). Das chronologische Alter allein wurde bei keinem Patienten als Begründung angegeben. Bei Patienten mit ausgeprägter Gebrechlichkeit und deutlich eingeschränkter Selbstständigkeit sollte die Therapieentscheidung daher individuell unter Berücksichtigung von Prognose, funktionellem Status und Therapiezielen getroffen werden. Insbesondere wenn die praktische Umsetzung einer Therapie aufgrund fortgeschrittener Immobilität nicht mehr möglich ist, kann eine Fokussierung auf symptomorientierte und lebensqualitätsbezogene Maßnahmen sinnvoll sein.

Fallvignette: Amyloidose-Board: Therapiebeginn oder weitere Abklärung?

Ein 79-jähriger Patient (NYHA II) zeigt echokardiografisch typische Zeichen einer ATTR-Kardiomyopathie sowie eine Knochenszintigrafie mit Perugini-Grad 3. Die freien Leichtketten (κ/λ) sind im Serum leicht erhöht, der freie Leichtkettenquotient liegt jedoch im Referenzbereich, und die Immunfixation ist negativ. Frage: Ist eine weitere hämatologische Abklärung erforderlich, oder kann direkt mit einer spezifischen ATTR-Therapie begonnen werden? Konsens: Bei negativer Serum- und Urin-Immunfixation sowie einem unauffälligen freien Leichtkettenquotienten ist eine relevante monoklonale Gammopathie als Hinweis auf eine AL-Amyloidose mit hoher Sicherheit ausgeschlossen. Bei typischem Bild in der Knochenszintigrafie (Perugini-Grad 2/3) kann daher die Diagnose einer ATTR-CM ohne Biopsie gestellt und eine spezifische Therapie eingeleitet werden. Zu berücksichtigen sind alters- und nierenfunktionsabhängige Referenzbereiche des freien Leichtkettenquotienten, insbesondere bei eingeschränkter GFR.

Begleitende Herzinsuffizienztherapie

Patienten mit ATTR-CM zeigen häufig eine klinische Konstellation vereinbar mit HFpEF mit dilatierten Vorhöfen, verdickten Ventrikelwänden, ausgeprägter diastolischer Dysfunktion und erhöhten NT-proBNP-Werten. Die Behandlung orientiert sich daher an den Prinzipien der Herzinsuffizienztherapie bei erhaltener Ejektionsfraktion. SGLT2-Inhibitoren können aufgrund ihrer günstigen hämodynamischen und kardiorenalen Effekte erwogen werden und werden in der Regel gut toleriert. Auch der für die Therapie der HFpEF zugelassene Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist (MRA) Finerenon kann bei HFpEF, andere MRA bei HFmrEF und HFrEF eingesetzt werden, wobei die Datenlage speziell bei ATTR-CM begrenzt ist. Entscheidend ist eine vorsichtige, schrittweise Anpassung der Therapie, da Patienten mit Amyloid-Kardiomyopathie hämodynamisch vulnerabel sind. Spezifische Ernährungsempfehlungen über die allgemeinen Prinzipien einer ausgewogenen Ernährung hinaus sind nicht etabliert. Von früher propagierten Grüntee-Extraktpräparaten wird aufgrund potenzieller Interaktionen und fehlender gesicherter klinischer Wirksamkeit abgeraten. Bei häufiger autonomer Dysfunktion und reduzierter Nahrungsaufnahme sollte besonderes Augenmerk auf Ernährungsstatus, Körpergewicht und Erhalt der Muskelmasse gelegt werden. Regelmäßige, individuell angepasste körperliche Aktivität ist ausdrücklich zu empfehlen.

Praxistipp: Begleitende HFpEF-Therapie – behutsam aufbauen

• HFpEF-Bausteine nutzen: SGLT2-Inhibitoren, Finerenon, Diuretika nach Kongestionsstatus
• HF(m)rEF-Therapie ausbauen, wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) auf <50 % abfällt, soweit sie vom Patienten toleriert wird. Aufgrund des kleinen Ventrikel-Cavums und des konsekutiv kleinen Schlagvolumens besteht bei ATTR-CM meist eine Bedarfstachykardie um 80/min, sodass Betablocker schlecht toleriert werden und in der Dosis reduziert oder abgesetzt werden müssen.
• Langsam titrieren: Die Hämodynamik bei ATTR-CM ist vulnerabel. Keine spezielle Diät; Grüntee-Kapseln meiden. Auf Ernährung, Gewicht und Muskelmasse achten.
• Bewegung fördern: Ziel ist der Erhalt von Funktion und Lebensqualität.

Therapieziele und Ausblick

Die übergeordneten Therapieziele bei ATTR-CM sind die Verbesserung der Prognose, der körperlichen Belastbarkeit und der Lebensqualität. Bemerkenswert ist dabei, wie schnell sich das Feld gewandelt hat: Noch vor wenigen Jahren stand für diese Erkrankung keine krankheitsmodifizierende Therapie zur Verfügung. Heute lassen sich die zentralen Therapieziele bei ATTR-CM – die Reduktion von Mortalität und Morbidität sowie der Erhalt von körperlicher Belastbarkeit und Lebensqualität – bereits früh im Krankheitsverlauf beeinflussen. Aktuell werden TTR-Stabilisatoren und Gene-Silencer eingesetzt. Entscheidend ist daher die konsequente Umsetzung des gesamten Diagnosen- und Behandlungspfades: frühzeitige klinische Verdachtsdiagnose, Bestätigung durch Ausschluss einer monoklonalen Gammopathie und positiver Skelettszintigrafie oder Myokardbiopsie, rascher Beginn einer krankheitsmodifizierenden Therapie sowie strukturierte Verlaufskontrollen. Mit weiteren TTR-Silencern, CRISPR-basierten Gen-Editing-Ansätzen und die den Amyloidabbau induzierenden Antikörpern befinden sich zusätzliche Therapieprinzipien in Entwicklung. Die ATTR-CM bleibt damit ein dynamisches Krankheitsfeld mit rasch zunehmenden diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten.

Fazit

• Die ATTR-CM ist eine wichtige Differenzialdiagnose bei unklarer Herzinsuffizienz, unbehandelt liegt die Lebenserwartung zwischen drei und fünf Jahren.
• Pathophysiologisch führt die Destabilisierung des TTR-Tetramers zur Bildung extrazellulärer Amyloidfibrillen und Ablagerung im Myokard; die Hemmung dieses Prozesses ist der zentrale therapeutische Ansatzpunkt.
• Einfache klinische Hinweise wie EKG-Niedervoltage trotz verdickter linksventrikulärer Ventrikelwände, ein disproportional erhöhtes NT-proBNP bei erhaltener Ejektionsfraktion, Karpaltunnelsyndrom in der Vergangenheit oder „apical sparing” sollten die Diagnostik auslösen.
• Ist eine monoklonale Gammopathie und damit eine AL-Amyloidose ausgeschlossen, kann die ATTR-CM mithilfe der Knochenszintigrafie (Perugini-Grad 2/3) häufig nicht invasiv diagnostiziert werden. Eine AL-Amyloidose erfordert aufgrund der raschen Progression eine zeitnahe hämatologische Abklärung.
• Krankheitsmodifizierende Therapien wie TTR-Stabilisatoren (Tafamidis, Acoramidis) und TTR-Silencer (Vutrisiran) können klinische Ereignisse reduzieren und den Krankheitsverlauf verlangsamen.
• Verlorene Zeit lässt sich nicht vollständig aufholen: Ein früher Therapiebeginn ist entscheidend, da der Nutzen insbesondere in frühen Krankheitsstadien am größten ist.
• Das Monitoring erfolgt anhand klinischer, laborchemischer und funktioneller Parameter; das MRT-basierte ECV kann als ergänzender Marker zur Beurteilung der kardialen Infiltration dienen.
• Die Behandlung umfasst neben der spezifischen ATTR-Therapie eine individuell angepasste Herzinsuffizienztherapie, Ernährungs- und Bewegungsempfehlungen sowie die Betreuung in einem spezialisierten interdisziplinären Netzwerk.

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