Ursachenanklärung einer linksventrkulären Hypertrophie

Eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) kann durch hämodynamische, aber auch nicht hämodynamische Prozesse verursacht werden. Häufigster Auslöser einer LVH ist die arterielle Hypertonie. Aber auch Herzklappendefekte, z. B. eine Aortenklappenstenose, sowie eine hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) sind mögliche Ursachen. In den Leitlinien wird eine HCM definiert durch den Nachweis einer erhöhten linksventrikulären Wanddicke, die nicht allein durch pathologische Füllungsdrücke des linken Ventrikels erklärt werden kann [1] ( Abb. 1). Über die Ätiologie macht diese Definition keine Aussage [1]. Denn nur bei einem Teil der HCM-Patienten liegt eine sarkomerische Hypertrophie vor, d. h. eine Mutation in den Sarkomer-Protein-Genen [1]. Lysosomale Speicherkrankheiten, wie der Morbus Fabry, können ebenfalls zu einer Wandverdickung führen.

LVH bei Morbus Fabry

Bei Personen mit idiopathischer LVH wurde in 4 % der Fälle eine Mutation identifiziert, die den Morbus Fabry auslöst [2]. Umgekehrt konnte bei bis zu 50 % der Männer und einem Drittel der Frauen mit Morbus Fabry eine LVH beobachtet werden [3]. Eine LVH gilt als stärkster Prädiktor für kardiale Ereignisse und bestimmt die langfristige Prognose bei Morbus Fabry [4, 5, 6]. Bei Patienten mit unklarer LVH sollte die seltene lysosomale Speichererkrankung daher als mögliche Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden.

Fakten zu Morbus Fabry

Bei Morbus Fabry liegen X-chromosomal vererbte Mutationen im Gen für die Alpha-Galactosidase A (Alpha-GAL) vor [7]. Aufgrund dieser Genmutationen kann die Aktivität des Enzyms Alpha-GAL reduziert sein oder gänzlich fehlen, sodass Glykosphingolipide in den Lysosomen unterschiedlicher Körperzellen, u. a. in Herz, Nieren und Gehirn, akkumulieren. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, wobei die Angaben zur Prävalenz in der Literatur stark schwanken und mit 1 : 40.000 (männlichen) bzw. 1 : 20.000 (weiblichen) bis 1 : 476.000 Lebendgeburten angegeben werden. Neuere Studien deuten jedoch auf eine wesentlich größere Häufigkeit des Morbus Fabry hin: In Italien wurde im Rahmen eines Neugeborenen-Screenings eine Prävalenz bei männlichen Geburten von 1 : 8.882 ermittelt [10] und in Taiwan eine von etwa 1 : 1.250 [11]. Die Erkrankung verläuft progredient mit erhöhter Morbidität und Mortalität[7]. Bei bis zu 90 % der Patienten kommt es im Krankheitsverlauf zu einer kardialen Beteiligung [5, 12, 13], u. a. zu LVH, Arrhythmien, zu chronischen Entzündungen, Myokardfibrose und Funktionsstörungen [14]. Bei Männern treten kardiale Symptome früher, durchschnittlich ab dem Alter von 32 Jahren, auf, bei Frauen im Mittel mit 40 Jahren [12, 15]. Haupttodesursache sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen – bei männlichen wie bei weiblichen Fabry-Patienten [13, 16]. Insbesondere LVH und Myokardfibrose werden als Risikofaktoren für ventrikuläre Arrhythmie und plötzlichen Herztod angenommen [17]. Erste Symptome der Multisystemerkrankung treten oft schon im Kindesalter auf, wobei diese häufig nicht erkannt oder fehldiagnostiziert werden [7]. Bei männlichen Betroffenen vergehen im Schnitt 13 Jahre bis zur Diagnose Morbus Fabry, bei Frauen sogar 16 Jahre [18]. Da für Morbus Fabry eine kausale Therapie existiert, kann die Prognosebei frühzeitiger Diagnose und Behandlung entscheidend verbessert werden [7].

Klinische Manifestationen bei Morbus Fabry

Der Morbus Fabry kann sich – neben dem Herzen – in zahlreichen weiteren Organen manifestieren. Häufig stehen einzelne Organmanifestationen im Vordergrund [7]. Auch verändert sich die Symptomatik mit fortschreitender Erkrankung, wobei die Zahl der beteiligten Organsysteme und der Schweregrad der Symptome mit dem Alter der Patienten zunimmt [7]. Zu den ersten Symptomen gehören u. a. Akroparästhesien, gastrointestinale Beschwerden, Hitze- oder Kälteempfindlichkeit, Polyneuropathie sowie Tinnitus [7]. Charakteristisch sind auch Schweißsekretionsstörungen (Hypohidrose), Angiokeratome, sensorineurale Hörminderung und Schwindel aufgrund von Schädigungen des Vestibularorgans [7]. Ein Großteil der Patienten weist ophthalmologische Veränderungen auf, die die Hornhaut, Linse oder Gefäße von Konjunktiva und Retina betreffen [7]. Morbus Fabry kann die Funktion der hirnversorgenden Blutgefäße beeinflussen, was zu einem erhöhten regionalen Blutfluss im Gehirn führt. Dies erhöht das Risiko für transitorische ischämische Attacken (TIA) und Schlaganfall [7]. Ein wichtiges Symptom des Morbus Fabry ist eine chronische Nierenerkrankung mit progredientem Verlust der Nierenfunktion [7]. Während die Bedeutung renaler Erkrankungen als Todesursache bei Patienten mit Morbus Fabry abnimmt, nimmt die Bedeutung kardialer Manifestationen zu [4].

Häufige Kardial bedingte Manifestationen

Die LVH ist unter den kardial bedingten Manifestationen das Kardinalsymptom. Wie eine Analyse der Langzeitbeobachtungsstudie Fabry Outcome Survey (FOS) zeigte, hatten 67 % der Männer mit kardialen Symptomen eine LVH und 48 % der Frauen [4] ( Abb. 2). Typischerweise sind auch die Papillarmuskeln hypertrophiert [19]. In einer retrospektiven Auswertung wurden Arrhythmien bei 42 % der männlichen und bei 27 % der weiblichen Patienten beobachtet [20]. Bei Männern traten diese erstmals in der Adoleszenz auf, und im Alter von 45 Jahren hatten bereits 50 % der männlichen Patienten eine dokumentierte Rhythmusstörung [20]. Über Angina pectoris wurde bei 13 % der Männer und bei 14 % der Frauen berichtet [20]. Herzklappenanomalien traten bei 17 % der Männer und 12 % der Frauen auf ( Abb. 2). Die Klappendefekte mussten nur in Einzelfällen operativ behandelt werden [12].

Kardio-MRT zur Differenzialdiagnose

Mit der Kardio-MRT ist eine exakte morphologische und funktionelle Beurteilung des Herzens möglich. Die modular aufgebaute Untersuchungsmethode eignet sich sehr gut – wie in diesem Fall –, um inkongruente Untersuchungsergebnisse differenzialdiagnostisch zu klären. Dabei wird in der Regel eine Kombination aus verschiedenen MR-Sequenzen eingesetzt. Begonnen wird meist mit den sogenannten CINE-Sequenzen, um die Wandbewegungen sowie die Pumpfunktion des Herzens zu beurteilen. Fast routinemäßig wird eine Gewebecharakterisierung mittels „Late Enhancement” vorgenommen, um mögliche Narben zu erfassen.

Late Gadolinium Enhancement

Als „Late Enhancement” oder „Late Gadolinium Enhancement” (LGE) wird das Phänomen der verzögerten Kontrastmittelanreicherung im pathologisch veränderten Myokard acht bis zwölf Minuten nach der Kontrastmittelgabe bezeichnet. Gadolinium lagert sich in fibrotisch verändertem Gewebe, z. B. in Narben, ab und wird dort länger gebunden als im gesunden Myokard. Mittels der LGE-Bildgebung lassen sich daher ischämische Narben, denen ein Myokardinfarkt zugrunde liegt, von nicht ischämischen Veränderungen unterscheiden, welche durch eine ganze Reihe von verschiedenen Erkrankungen verursacht werden können. Es gibt zwar Überlappungsbereiche, aber dennoch lässt sich oft schon anhand des Musters vorhersagen, welche Erkrankung vorliegt ( Abb. 7). Hinweise auf fibrotische Veränderungen bei einem Morbus Fabry können mittels LGE im Frühstadium nachgewiesen werden, noch bevor eine LVH ≥15 mm erkennbar ist [25]. Allerdings erfolgt die Beurteilung der Kontrastmittelanreicherung subjektiv, da den Grauabstufungen kein Zahlenwert zugrunde liegt. Diese Problematik kann mit dem T1-Mapping-Verfahren gelöst werden.

T1-Mapping

Zu den neueren Verfahren der Kardio-MRT gehören das T1- und T2-Mapping, die beide die differenzialdiagnostische Beurteilung des Myokards erweitern. Mit den Verfahren lassen sich u. a. Fibrosen, aber auch Fett- oder Eiseneinlagerungen darstellen und quantifizieren. Das T1-Mapping, das in der Regel nativ, d. h ohne Kontrastmittel angewendet wird, kann zuverlässig zwischen Morbus Fabry und LVH bei HCM und Amyloidose unterscheiden [26]. Bei der Amyloidose – hier ganz rechts im Bild – finden sich sehr hohe T1-Mapping-Werte, während die Werte bei MorbusFabry im frühen Krankheitsstadium typischerweise verringert sind [27] ( Abb. 8). Ergänzend kann auch eine T1-Mapping-Sequenz nach Kontrastmittelgabe durchgeführt werden, über die dann das sogenannte Extrazelluläre Volumen (ECV) berechnet wird. Sehr hohe Werte finden sich beispielsweise bei der Amyloidose. Beim Morbus Fabry sind eher normale ECV zu erwarten. Das T1-Mapping bietet ein großes Potenzial für die Früherkennung von Morbus Fabry, da es die Identifizierung früher Stadien der kardialen Beteiligung ermöglicht, noch bevor morphologische Veränderungen offensichtlich sind [27]. Künftig wird dies auch für die Entscheidung, wann eine Therapie begonnen wird, sinnvoll sein.

Im Überblick: Die Diagnostik der Kardiomyopathie

Ein Standard-EKG kann erste Hinweise für die Diagnose sowie zur regionalen Verteilung einer Hypertrophie und myokardialen Vernarbung liefern [1]. Im Falle von Arrhythmien, Schwindel oder Palpitationen sollte sich ein 24-Stunden-EKG anschließen sowie eine Ergometrie, um die Belastbarkeit des Patienten zu objektivieren [1]. Bildgebende Verfahren wie Echokardiografie und kardiale MRT (cMRT) nehmen die wichtigste Rolle in der Diagnostik der Kardiomyopathie ein [28]. Gemäß den Leitlinien basiert die Diagnose der HCM auf dem Nachweis einer diastolischen Wanddicke >15 mm in einem oder mehreren Myokardsegmenten des linken Ventrikels, die sich nicht durch einen erhöhten Füllungsdruck, z. B. aufgrund einer Hypertonie oder einer Aortenstenose, erklären lässt [1]. In der Kardio-MRT kann ein Morbus Fabry im frühen Stadium durch eine Reduktion des T1-Signals vor Kontrastmittelgabe und durch den Nachweis eines Late Enhancement in den inferolateralen LV-Abschnitten charakterisiert werden [1] – in manchen Fällen noch vor dem Vorliegen einer LVH. Schließlich kann zur Diagnostik die Bestimmung von Biomarkern herangezogen werden, u. a. hs-Troponin als Marker für den Zelluntergang und NT-proBNP als Marker für die Herzinsuffizienz [1].

Kurzer Algorithmus zur Diagnose des Morbus fabry

Um den Verdacht auf einen Morbus Fabry zu erhärten oder zu entkräften, sollten Patienten mit Anzeichen einer idiopathischen LVH ≥12 mm in der Echokardiografie zu Symptomen eines Morbus Fabry befragt werden ( Abb. 10): Brennende Schmerzen in Händen/Füßen? Vermindertes Schwitzen? Magen-Darm-Beschwerden? Kleine rote Flecken auf der Haut? Nierenerkrankung bekannt? Schlaganfall/transitorische ischämische Attacke (TIA)? Wird mindestens eine dieser Fragen mit „Ja” beantwortet, kann zur Absicherung der Diagnose ein Bluttest zum Nachweis einer erniedrigten oder fehlenden Enzymaktivität durchgeführt werden [29]. Dazu wird die für das Enzym-Assay erforderliche Blutprobe in der Arztpraxis auf eine Trockenblutkarte (Dried Blood Spot, DBS) aufgetropft. Die Karten mit den getrockneten Blutproben werden dann per Post an ein spezialisiertes Labor geschickt, das bei Männern die Alpha-Galactosidase-A-Aktivität bestimmt. Bei pathologisch verringerter Enzymaktivität bei Männern sowie in jedem Fall bei Frauen wird zur Bestätigung eine Mutationsanalyse des GLA-Gens durchgeführt. Bei positivem Testergebnis sollten die Patienten an ein Fabry-Zentrum überwiesen werden ( Abb. 10).

Fazit

Morbus Fabry stellt eine wichtige Differenzialdiagnose der linksventrikulären Hypertrophie (LVH) dar [2]. Typisch sind eine konzentrische LVH und eine Myokardfibrose, was zu Arrhythmien und erhöhter Mortalität führen kann [14]. Da für Morbus Fabry eine kausale Therapie existiert, kann die Prognose bei frühzeitiger Diagnose und Behandlung entscheidend verbessert werden [7]. Bildgebende Verfahren wie Echokardiografie und kardiale MRT nehmen die wichtigste Rolle in der Diagnostik der Kardiomyopathie ein [28]. Hinweise auf fibrotische Veränderungen bei einem Morbus Fabry können mittels „Late Gadolinium Enhancement” im Frühstadium nachgewiesen werden, noch bevor eine LVH erkennbar ist. Das T1-Mapping bietet ein großes Potenzial für die Früherkennung von Morbus Fabry, da es die Identifizierung früher Stadien der kardialen Beteiligung ermöglicht, noch bevor morphologische Veränderungen offensichtlich sind [27]. Es ist sinnvoll, Patienten mit Anzeichen einer idiopathischen LVH ≥12 mm und mindestenseinem weiteren Symptom hinsichtlich eines Morbus Fabry abzuklären.

Referenzen

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