Update: Herz und Niere im interdisziplinären Fokus

In den kommenden Jahrzehnten wird mit einer deutlichen Zunahme von Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) gerechnet. Die häufigsten Ursachen sind arterielle Hypertonie und Typ-2-Diabetes. Das Therapiespektrum für Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD mit Albuminurie hat sich in den letzten Jahren erweitert. Neben der schon länger etablierten Blockade des Renin-Angiotensin-Systems wurde auch die Wirksamkeit einer SGLT2-Inhibition und des nicht-steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Finerenon belegt.

Um Patienten mit einer CKD effektiv behandeln zu können, ist eine frühzeitige Diagnose - idealerweise im Rahmen eines hausärztlichen Screenings erforderlich. Zur Diagnostik gehören unbedingt die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und der Kreatinin-Albumin-Quotient im Urin (UACR).

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709124063560014
Zeitraum 14.06.2024 - 13.06.2025
Zertifiziert in D, A
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 4 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Referent Prof. Dr. med. Dirk Müller-Wieland
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Webinar
Lernmaterial Vorträge, Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Bayer Vital GmbH
Bewertung 4.3 (407)

Einleitung

Für einen langen Zeitraum waren die Senkung eines erhöhten Blutdruckes und die möglichst optimale Einstellung des Blutzuckers die einzigen Optionen, um die Progression der chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes zu verzögern. Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Thiazid-artige Diuretika sowie Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ sind hämodynamisch wirksam und senken den erhöhten Blutdruck. Bei einer Renin-Angiotensin-System-(RAS-)Blockade wird zusätzlich auch der intraglomeruläre Filtrationsdruck gesenkt, wodurch die Albuminausscheidung deutlich reduziert wird. GLP-1-Rezeptoragonisten (Glucagon-ähnliches Peptid 1), Metformin und sonstige Antidiabetika ermöglichen durch metabolische Effekte eine bessere glykämische Kontrolle. Natrium-Glukose-Transporter-2-(SGLT2-)Inhibitoren sind sowohl hämodynamisch als auch metabolisch wirksam. Die Progression einer chronischen Nierenerkrankung wird aber nicht nur durch einen erhöhten Blutdruck und/oder einen erhöhten intraglomerulären Filtrationsdruck sowie durch eine schlechte glykämische Kontrolle vorangetrieben, sondern auch durch Entzündungsprozesse und eine fortschreitende Fibrose in den Nieren. In dieser Fortbildung werden aktuelle pharmakologische Ansätze zur Nephroprotektion und deren Umsetzung in die tägliche Praxis aus der Sicht der beteiligten Facharztgruppen vorgestellt.

Aktuelle pharmakologische Ansätze zur Nephroprotektion: SGLT2-Inhibitoren

In zahlreichen placebokontrollierten Studien konnte dokumentiert werden, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko, Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) oder mit einer Herzinsuffizienz von der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor profitieren. Die Wirksamkeit der SGLT2-Inhibitoren ist dabei unabhängig vom Diabetes-Status, einer vorbestehenden Nierenerkrankung oder der Nierenfunktion. SGLT2-Inhibitoren reduzieren sowohl das Risiko für die Progression einer bestehenden CKD als auch für das Neuauftreten von Nierenerkrankungen. Bei den meisten Patienten in diesen Studien wurde der SGLT2-Inhibitor zusätzlich zu einer optimalen RAS-Blockade eingesetzt. Eine Analyse der DAPA-CKD-Studie zeigt aber, dass die Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes trotz RAS-Blockade und SGLT2-Inhibition immer noch ein hohes kardiorenales Restrisiko haben.

Aktuelle pharmakologische Ansätze zur Nephroprotektion: Blockade des Mineralokortikoid-Rezeptors

Hämodynamische und metabolische Faktoren sind nicht die einzigen Progresssionstreiber einer chronischen Nierenerkrankung. Inflammation und Fibrosierung schädigen die Niere zusätzlich und können durch Drucksenkung und verbesserte Blutzuckereinstellung nur indirekt beeinflusst werden. Hyperglykämie, hohe Salzlast und oxidativer Stress führen zu einer Überaktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors, der wiederum inflammatorische und fibrotische Prozesse triggert und über hämodynamische Mechanismen eine Verschlechterung von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen vorantreibt. Finerenon ist ein nicht steroidaler hochselektiver Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist (MR-Antagonist), der die überaktivierten Rezeptoren gezielt blockiert. Im Vergleich zu den bekannten steroidalen MR-Antagonisten Spironolacton und Eplerenon hat Finerenon ein günstigeres Nebenwirkungsprofil.

Finerenon – ein nicht steroidaler Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist

Finerenon konnte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) mit Albuminurie sowohl einen kombinierten kardiovaskulären Endpunkt als auch einen kombinierten renalen Endpunkt reduzieren. Der Nachweis der Risikoreduktion wurde mit der FIDELITY-Analyse aus den beiden randomisierten klinischen Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD mit einer Gesamtzahl von 13.026 Patienten erbracht, in denen Finerenon in Dosierungen von 10 oder 20 mg im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu einer optimierten RAS-Blockade mit maximal tolerierten Dosierungen verabreicht wurde. Patienten mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) waren ausgeschlossen. 72,2 % der Patienten waren zu Beginn der Studie mit einem Statin behandelt. Der Serumkaliumspiegel musste vor Beginn der Therapie mit Finerenon ≤4,8 mmol/l betragen. Die mediane Beobachtungszeit betrug drei Jahre. Der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus der Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, dem nicht tödlichen Myokardinfarkt, dem nicht tödlichen Schlaganfall oder der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierung. Finerenon reduzierte das Risiko für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo um 14 % (HR: 0.86; 95%-KI: 0.78–0.95; p = 0.0018). Das Risiko für eine durch Herzinsuffizienz bedingte Hospitalisierung wurde durch Finerenon im Vergleich zu Placebo um 22 % gesenkt (HR: 0.78; 95%-KI: 0.66–0.92; p = 0,0030). Der kombinierte renale Endpunkt setzte sich zusammen aus der Zeit bis zum Nierenversagen, bis zur anhaltenden Abnahme der eGFR um ≥57 % – das entspricht etwa der Verdopplung des Serumkreatinins – gegenüber Baseline oder bis zum renal bedingten Tod. Finerenon reduzierte das Risiko für die Progression der Niereninsuffizienz im Vergleich zu Placebo um 23 % (HR: 0.77; 95%-KI: 0.67–0.88; p = 0.0002). Ein Therapieabbruch aufgrund einer Hyperkaliämie war nur bei insgesamt 148 Patienten notwendig. Eine On-Treatment-Analyse gibt erste Hinweise darauf, dass mit Finerenon auch eine Reduktion der Gesamtmortalität erreicht werden kann. Neben der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ist die renale Albuminausscheidung der wichtigste Parameter zur Beurteilung der Nierenfunktion bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung. Der Kreatinin-Albumin-Quotient im Urin, abgekürzt UACR („urine albumine creatinine ratio”) ist unabhängig von der Urinkonzentration und gibt die Menge des ausgeschiedenen Albumins in Relation zum Kreatinin an. Der Normalwert liegt <30 mg/g Kreatinin. Es ist gut dokumentiert, dass eine Albuminurie das kardiovaskuläre Risiko der Patienten unabhängig von der Nierenfunktion erhöht. Finerenon reduzierte bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, die bereits eine optimale RAS-Blockade erhielten, nach vier Monaten der UACR um 32 % im Vergleich zu Placebo. Über den gesamten Studienzeitraum blieb die UACR in der mit Finerenon behandelten Gruppe niedriger als in der Placebogruppe. Finerenon senkte außerdem das Risiko für eine Dialyse oder Nierentransplantation um 20 %. Steroidale Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten wie Spironolacton und Eplerenon haben eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung. In der FIDELIO-DKD-Studie war der Blutdruck bei den meisten Patienten mit einer RAS-Blockade bereits kontrolliert, bevor Finerenon eindosiert wurde. Der mittlere systolische Blutdruck sank unter Finerenon im Vergleich zu Placebo um 3,7 mmHg im Monat 4 und um 3,0 mmHg im Monat 12. Bei den Patienten, die zum Studienbeginn einen eher unkontrollierten Blutdruck hatten, war der drucksenkende Effekt von Finerenon deutlicher ausgeprägt. Bei einem systolischen Ausgangsdruck zwischen 140 und 150 mmHg betrug die mittlere Drucksenkung nach einem Monat 4,8 mmHg, lag der Ausgangsdruck zwischen 150 und 160 mmHg, lag die mittlere Drucksenkung bei 10,79 mmHg.

Einfluss von SGLT2-Inhibitoren auf Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon

Da SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes sehr häufig eingesetzt werden, war die Fragestellung von großem Interesse, welchen Einfluss die zusätzliche Gabe eines SGLT2-Inhibitors auf die Wirksamkeit von Finerenon hat. Immerhin 6,7 % der Patienten (n = 877) in den Finerenon-Studien erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung einen SGLT2-Inhibitor, und bei weiteren 8,5 % der Patienten (n = 1113) wurde während der Studie die Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor initiiert. In einer Subgruppenanalyse bei mit SGLT2-Inhibitor vorbehandelten Patienten wurde dokumentiert, dass die zusätzliche Gabe eines SGLT2-Inhibitors weder die Wirkung von Finerenon auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt noch auf die durch Herzinsuffizienz bedingte Hospitalisierung beeinflusst. Das Risiko für die durch Herzinsuffizienz bedingte Hospitalisierung scheint durch die kombinierte Behandlung mit Finerenon und einem SGLT2-Inhibitor noch zusätzlich reduziert, was für eine additive Wirkung der beiden Therapiestrategien spräche. Eine weitere Subgruppenanalyse zum renalen Endpunkt zeigte, dass auch hier der SGLT2-Inhibitor den protektiven Effekt von Finerenon nicht abschwächt. Insgesamt kann davon abgeleitet werden, dass Finerenon unabhängig von einer Hemmung des SGLT2-Rezeptors wirksam ist und somit bei Patienten mit und ohne SGLT2-Inhibitor eingesetzt werden kann. Die Analyse des Einflusses einer zusätzlichen SGLT2-Inhibition auf die unerwünschten Wirkungen von Finerenon zeigte, dass die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund einer Hyperkaliämie bei der gleichzeitigen SGLT2-Inhibition deutlich geringer war. In einer weiteren Analyse wurden die Daten der CREDENCE-Studie mit Canagliflozin, die der DAPA-CKD-Studie (Typ-2-Diabetes-Subgruppe) mit Dapagliflozin und die der FIDELIO-Studie mit Finerenon untersucht, um ein mögliches additives oder synergistisches Potenzial darzustellen. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination beider Wirkprinzipien im Vergleich zu einer konventionellen Therapie nur mit RAS-Inhibition vorteilhaft sein könnte. Der Vorteil ist dabei abhängig vom Lebensalter: Je früher mit der Kombinationstherapie begonnen wird, desto mehr profitieren die Patienten. Aber auch bei über 70-Jährigen kann die Kombination noch zu einem Benefit führen. In der CONFIDENCE-Studie wird derzeit prospektiv untersucht, welchen Effekt eine kombinierte Gabe von Finerenon und Empagliflozin im Vergleich zur Monotherapie mit Finerenon oder Empagliflozin auf die Progression der chronischen Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2- Diabetes hat.

Aktuelle pharmakologische Ansätze zur Nephroprotektion: GLP-1-Rezeptoragonisten

Mit der Einführung der GLP-1-Rezeptoragonisten (Glucagon-ähnliches Peptid 1) in die Therapie des Diabetes konnten in großen Studien für die meisten Vertreter dieser sogenannten Inkretine nicht nur günstige kardioprotektive Effekte und für Liraglutid die Senkung der Gesamtmortalität, sondern auch eine signifikante Reduktion der Albuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes dokumentiert werden. Die Frage ist, ob GLP-1-Rezeptoragonisten zusätzlich zu RAS-Blockade, SGLT2-Inhibition und einer Hemmung des Mineralokortikoid-Rezeptors durch Finerenon die Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes noch weiter reduzieren können. Mit einer Auswertung von renalen Parametern in einer Vergleichsstudie zwischen Tirzepatid und einer Insulin-Glargin-Therapie konnte dokumentiert werden, dass Patienten mit einer schlechteren Nierenfunktion von der Gabe des GLP-1-Rezeptoragonisten profitieren. Erste Studien mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten werden zeigen, ob dieses Wirkprinzip das Potenzial für eine vierte Therapiesäule hat, die die Progression einer chronischen Nierenerkrankung noch weiter reduzieren kann – ohne dass es zu unerwünschten Wirkungen kommt, die den Einsatz einer Vierfachkombination limitieren. In der derzeit laufenden FLOW-CKD-Studie wird ein möglicher nephroprotektiver Effekt mit Semaglutid untersucht.

Aktuelle Leitlinienempfehlungen

Im Zentrum der gemeinsamen Empfehlungen der amerikanischen und europäischen Diabetes-Fachgesellschaften American Diabetes Association (ADA) und European Association for the Study of Diabetes (EASD) stehen die Prävention von Komplikationen und die Optimierung der Lebensqualität als primäre Ziele der Behandlung. Diese Ziele sollen durch vier gleichberechtigte Therapiestrategien erreicht werden: das Management von kardiovaskulären Risikofaktoren, die kardio-renale Protektion durch blutzuckersenkende Medikamente mit nachgewiesener Prognose-verbessernder Wirksamkeit sowie das Blutzucker- und das Gewichtsmanagement. Die neuesten Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) enthalten Empfehlungen für das kardiovaskuläre Management von Patienten mit einem Typ-2-Diabetes. Zunächst sollte bei jedem Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung abgeklärt werden, ob gleichzeitig ein Typ-2-Diabetes besteht und umgekehrt. Wenn der Patient einen Typ-2-Diabetes hat, ist nicht nur nach einer symptomatischen kardiovaskulären Erkrankung zu suchen, sondern insbesondere auch nach einer relevanten Zielorganschädigung, wie zum Beispiel einer Herzinsuffizienz oder einer chronischen Nierenerkrankung. Für die Einschätzung des kardiovaskulären Risikos von Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD wurden in den Leitlinien der „Kidney Disease Improving Global Outcome” (KDIGO) sogenannte Heatmaps veröffentlicht, die mit der Bestimmung von eGFR und UACR eine evidenzbasierte Risikoeinstufung für das terminale Nierenversagen (ESRD), die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität ermöglichen. eGFR und UACR sind die zentralen Parameter zur Einstufung des Schweregrades einer CKD und bei der Risikoeinstufung eng verknüpft. Sinkt die eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2, kommt es zu einem Anstieg des Risikos. Steigt der UACR auf einen Wert >30 mg/g, steigt das Risiko ebenfalls an, auch wenn die eGFR noch normal ist. Konsequenterweise sollte also auch bei allen Patienten mit einer eGFR >60 ml/min/1,73m2 die Albuminausscheidung mittels UACR kontrolliert werden, um ein renales Risiko sowie ein kardiovaskuläres und Gesamtsterblichkeitsrisiko frühzeitig zu detektieren. Die ESC-Empfehlungen für die medikamentöse Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD zur Senkung des kardiovaskulären Risikos und zur Progressionsverlangsamung der chronischen Nierenerkrankung sind evidenz-basiert mit der Klasse IA. Die Gabe von Statinen oder einer Statin-Ezetimib-Kombination reduziert das kardiovaskuläre Risiko. Als Zielwert für das LDL-Cholesterin soll eine Serumkonzentration von mindestens <70 mg/dl erreicht werden, bei kardiovaskulären Risikopatienten <55 mg/dl. Die RAS-Blockade bis zur maximal verträglichen Dosierung senkt das Risiko einer terminalen Nierenerkrankung. SGLT2-Inhibitoren bei einer eGFR von mindestens 20 ml/min/1,73m2 und eine Blutdruckkontrolle mit einem Zielwert von 130/80 mmHg senken sowohl das kardiovaskuläre als auch das renale Risiko. Das gilt auch für den nicht steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Finerenon, der zusätzlich zur RAS- Blockade bei Patienten mit einer eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73m2 und einem UACR >300 mg/g oder mit einer eGFR von 25 bis 60 ml/min/1,73m2 und einem UACR ≥30 mg/g empfohlen wird. Neben diesen Maßnahmen können zur weiteren Kontrolle des Blutzuckers GLP-1-Rezeptoragonisten bis zu einer eGFR von 15 ml/min/1,73m2 eingesetzt werden, außerdem ohne zusätzlichen kardiovaskulären Benefit Metformin, DPP-4-Inhibitoren und Insulin. Auch in den aktualisierten ESC-Leitlinien zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz wurde Finerenon mit einer Klasse-Ia-Empfehlung für Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung aufgenommen, um das Risiko einer durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierung zu reduzieren. Die Empfehlungen der KDIGO verfolgen einen ganzheitlichen Ansatz. An erster Stelle stehen Lebensstilmodifikationen mit den Schwerpunkten Ernährung, körperliche Aktivität, Nikotinabstinenz und Gewichtsmanagement. Die medikamentöse Erstlinientherapie besteht aus SGLT2-Inhibitoren, Metformin, RAS-Blockade und der Gabe von Statinen. In der zweiten Linie folgen zusätzliche Empfehlungen abhängig vom kardiovaskulären oder renalen Risiko, wie GLP-1-Rezeptoragonisten und danach andere blutzuckersenkende Medikamente, nicht steroidale Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten ab einem UACR von 30 mg/g bei normalem Serumkalium zusätzlich zur RAS-Blockade, weitere blutdrucksenkende Medikamente zur Erreichung des Zielwertes sowie Thrombozytenaggregationshemmer und weitere Lipidsenker bei unzureichendem Effekt einer hochdosierten Statingabe. Auch der ADA/KDIGO-Konsensusbericht von 2022 enthält klare Empfehlungen zur Prognoseverbesserung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD, die alle drei Therapiesäulen im Rahmen eines multifaktoriellen Ansatzes zur Risikoreduktion einschließen. Die RAS-Blockade in der höchsten zugelassenen und verträglichen Dosis wird bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes empfohlen. SGLT2-Inhibitoren mit belegtem renalen und kardiovaskulären Nutzen werden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes empfohlen, solange die Baseline-eGFR mindestens 20 ml/min/1,73m2 beträgt. Sobald die Einstellung erfolgt ist, kann die Behandlung mit dem SGLT2-Inhibitor auch bei niedrigeren eGFR-Werten fortgeführt werden. Ein nicht steroidaler Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist mit belegtem renalen und kardiovaskulären Nutzen wird bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer eGFR von mindestens 25 ml/min/1,73m2, mit normalem Serumkaliumspiegel und einer Albuminurie mit einem UACR ≥30 mg/g empfohlen, wenn eine RAS-Blockade bereits maximal verträglich aufdosiert wurde. In den aktuellen ADA-Leitlinien zur Behandlung des Diabetes von 2024 wurde im Kapitel „Kardiovaskuläre Erkrankungen und Risikomanagement” auch den Studienergebnissen zu Finerenon mit einer Klasse-1a-Empfehlung Rechnung getragen, die die Reduktion der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierungsrate von Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD dokumentieren.

Praktische Umsetzung der Leitlinienempfehlungen aus nephrologischer Sicht

Ein großes Problem – wenn nicht sogar das größte – bei einer nachhaltig wirksamen Behandlung der Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung ist die große Zahl an Patienten, die nichts von ihrer Erkrankung wissen, weil diese im Allgemeinen schmerzfrei fortschreitet. In der REVEAL-CKD-Studie wurden 26.767 Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3 eingeschlossen. Bei 4460 von 6070 Patienten mit einem Typ-2-Diabetes war die CKD im Stadium 3 nicht diagnostiziert. Weltweit wissen neun von zehn Menschen nichts von ihrer CKD. Diese Fakten sind durch die Ergebnisse der ADD-CKD-Studie bereits seit über zehn Jahren bekannt, und die Quote an unwissenden oder nicht diagnostizierten Patienten mit einer CKD ist deshalb von so großer Bedeutung, weil eine sekundärpräventive Therapie erfolgreicher ist, wenn sie möglichst früh beginnt. Wenn die glomeruläre Filtrationsrate abnimmt, steigt die kardiovaskuläre Mortalität. Der gleiche Zusammenhang wurde bei einem steigenden UACR dokumentiert. Die standardisierte zehnjährige kumulative Mortalitätsrate (95%-KI) bei Menschen mit einem mittleren Alter von 46 Jahren wird durch einen Typ-2-Diabetes um 4,1 % erhöht. Die gleiche Mortalitätsrate ist bei durchschnittlich 62 Jahre alten Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, einer Albuminurie und einer eGFR ≤60 ml/min/1,73 m2 um 47 % erhöht. Der überwiegende Teil der Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung stirbt, bevor eine Dialysepflichtigkeit erreicht wird. Screening ist also sehr wichtig: nicht nur um rechtzeitig behandeln zu können, sondern auch um Leben zu retten. Bei einem erhöhten Risiko sollte in Hausarztpraxen ein Screening auf chronische Nierenerkrankungen erfolgen. Dies liegt vor bei Patienten mit Diabetes mellitus, Hypertonie, kardiovaskulären Erkrankungen, Alter >65 Jahre, Adipositas (BMI >35) und einer familiären Vorgeschichte für Nierenkrankheiten. Bei einem deutlich erhöhten Risiko sollte das Screening regelmäßig erfolgen. Bei einem Typ-1-Diabetes beginnend fünf Jahre nach der Diagnose und bei einem Typ-2-Diabetes jährlich beginnend mit der Diagnose. Dabei sollten unbedingt eGFR und UACR gemeinsam bestimmt werden, weil bei einer alleinigen Bestimmung der eGFR oder des Kreatinins viele Erkrankungen im frühen Stadium übersehen werden. Die Bestimmung der Nierenfunktion mit eGFR und eines möglichen Nierenschadens über UACR sollte Teil des normalen kardiovaskulären Risiko-Screenings sein, was zwar durch internationale und nationale Leitlinien abgedeckt ist, in der täglichen Praxis aber immer noch kontrovers diskutiert und nicht immer konsequent umgesetzt wird. Die Diagnose einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) kann dann gestellt werden, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 und/oder eine Albuminurie mit einem UACR ≥30 mg/g oder ein pathologischer Urinstatus (z. B. Hämaturie oder Leukozyturie) vorliegt. Der Patient sollte dann zur einmaligen Abklärung an einen Nephrologen überwiesen werden, wenn die Untersuchung noch einmal wiederholt worden ist. Die Überweisung zum Facharzt ist spätestens dann indiziert, wenn die eGFR <45 ml/min/1,73 m2 und der UACR >30 bis 299 mg/g beträgt oder wenn die eGFR <30 ml/min/1,73 m2 oder eine Makroalbuminurie mit einem UACR >300 mg/g dokumentiert wurde. Ob die Behandlung der diagnostizierten CKD-Patienten vom Hausarzt oder Facharzt durchgeführt werden soll, hängt von der individuellen Risikoeinschätzung ab. Die ADA hat dazu in ihren Leitlinien eine Heatmap veröffentlicht. Die Behandlung sollte dann leitliniengerecht mit einer optimalen Blutzucker- und Blutdruckeinstellung beginnend mit einer RAS-Blockade erfolgen. Bei der Behandlung mit dem nicht steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Finerenon sollte das Serumkalium überwacht werden. Das Monitoring der Serumkaliumwerte ist in der Hausarztpraxis oft eine Herausforderung. Die zuverlässige Bestimmung gelingt häufig nicht, weil die Blutproben nach der Entnahme bis zur Analyse im Labor oft zu lange unterwegs sind und dann falsch hohe Kaliumwerte übermittelt werden. Der mittlere Anstieg des Serumkaliums unter einer Behandlung mit Finerenon betrug in Studien nur etwa 0,2 mmol/l und war durch eine eventuell notwendige vorrübergehende Unterbrechung der Behandlung gut beherrschbar. Bei einer kombinierten Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor war die Rate an Hyperkaliämien unter Finerenon deutlich geringer, was die Anwendung in der Hausarztpraxis ebenfalls erleichtern könnte. Die Einstellung des LDL-Cholesterins sollte nicht vergessen werden: Der Zielwert bei einer CKD liegt bei <70 mg/dl. Bei einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 liegt der LDL-Ziel wie bei einem Myokardinfarkt bei <55 mg/dl.

Praktische Umsetzung der Leitlinienempfehlungen aus diabetologischer Sicht

Die Blutzuckereinstellung sollte bei jüngeren Patienten mit einem Diabetes mellitus und einer chronischen Nierenerkrankung mit einem HbA1c-Ziel von 6,5 % erfolgen. Neben den weiteren bereits erwähnten therapeutischen Maßnahmen sollte Patienten mit Diabetes mellitus und einer chronischen Nierenerkrankung auch die Begrenzung der täglichen Kochsalzzufuhr auf etwa 2,3 g/Tag und der Proteinmenge auf etwa 0,8 g/kg KG nahegelegt werden. Die Evidenzlage zur Begrenzung der täglichen Proteinmenge ist nicht eindeutig, die Anpassung der Ernährung ist aber ohne eine Einschränkung der Lebensqualität erreichbar. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD kann eine Behandlung mit einem evidenzbelegten SGLT2-Hemmer (z. B. Dapagliflozin, Empagliflozin) initiiert werden. Fällt die eGFR im Laufe der Behandlung ab, kann die Behandlung fortgeführt werden. Häufigste Nebenwirkung unter einer Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren sind genitale Pilzinfektionen. Die Patienten sind über diese Nebenwirkung aufzuklären. Bei einer ausgeprägten Inkontinenz ist die Indikation für den SGLT2-Inhibitor ggf. kritisch zu hinterfragen. Bei einem Typ-1-Diabetes sind SGLT2-Inhibitoren nicht zugelassen.

Dosierung von Finerenon

Wenn Finerenon bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes und einer chronischen Niereninsuffizienz eingesetzt werden soll, sind die Serumkaliumkonzentration und der eGFR-Wert notwendig. Bei einer Kaliumkonzentration von ≤4,8 mmol/l ist ein Therapiebeginn möglich, bei Konzentrationen zwischen 4,8 und 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Behandlung unter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten vier Wochen auf Basis der Patientencharakteristika und des Serumkaliumspiegels erwogen werden, bei einem Serumkaliumspiegel >5 mmol/l wird der Einsatz von Finerenon nicht empfohlen. Die initiale Dosierung von Finerenon richtet sich nach der eGFR. Bei einem Wert unter 25 ml/min/1,73 m2 wird Finerenon nicht empfohlen, bei Werten ab 25 bis <60 ml/min/1,73 m2 beträgt die Anfangsdosis 10 mg einmal täglich, und ab einer eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 kann Finerenon in der empfohlenen Ziel- und Höchstdosis von 20 mg einmal täglich verabreicht werden. Vier Wochen nach dem Behandlungsbeginn mit Finerenon, nach einer Wiederaufnahme der Behandlung oder einer Dosiserhöhung ist eine erneute Messung des Serumkaliums und der eGFR notwendig. Liegt das Serumkalium ≤4,8 mmol/l, kann eine Anfangsdosis von 10 mg auf 20 mg Finerenon erhöht oder die Anfangsdosis von 20 mg beibehalten werden. Ist die eGFR gegenüber der vorherigen Messung um >30 % gesunken ist, sollte die Dosis von 10 mg gewählt oder beibehalten werden. Bei einem Serumkalium zwischen 4,8 und 5,5 mmol/l sollte die gewählte Anfangsdosis unverändert bleiben und bei Serumkaliumkonzentrationen >5,5 mmol/l sollte die Finerenon-Therapie pausiert und eine Wiederaufnahme mit einer Dosierung von 10 mg einmal täglich erwogen werden, wenn das Serumkalium auf Werte ≤5,0 mmol/l gesunken ist. Nach der Dosisüberprüfung vier Wochen nach Therapiebeginn muss das Serumkalium periodisch und nach Bedarf auf Basis der Patientencharakteristika und des Serumkaliumspiegels kontrolliert werden.

Patientenfall

Der 55-jährige männliche Patient mit einem Typ-2-Diabetes (Erstdiagnose 2001) stellt sich zur Kontrolluntersuchung vor. Der Diabetes ist mit einem HbA1c von 7,4 % nicht optimal eingestellt, das aktuelle Gewicht liegt bei 102 kg bei einer Körpergröße von 1,83 m. Der Patient ist Ex-Raucher. An Vorerkrankungen sind eine arterielle Hypertonie, Zustand nach Ischämie in der linken Hemisphäre, Zustand nach NSTEMI (Nicht-ST-hebungs-Myokardinfarkt) bei einer Eingefäßerkrankung sowie eine diabetische Retino-, Neuro- und Nephropathie bekannt. Die aktuelle Medikation besteht aus Bisoprolol 5 mg, Valsartan 160 mg, ASS 100 mg, Dapagliflozin 10 mg, Insulin Glargin 50 IE abends, Insulin Aspart prandial orientiert am jeweiligen Blutzuckerwert je ca. 20 IE. Nach der Zugabe von Liraglutid konnte der HbA1c-Wert auf unter 6,5 % gesenkt werden. Die aktuelle GFR beträgt 56 ml/min/1,73 m2, die Albuminausscheidung ist allerdings seit der letzten Kontrolluntersuchung vor gut drei Monaten von 862 auf 2491 mg/l angestiegen. Bei dem Patienten wurde im Januar 2022 bei einem Serumkaliumwert von unter 4,8 mmol/l Finerenon mit einer Dosis von 10 mg eindosiert und das Serumkalium überwacht. Später wurde unter stabilem Serumkalium die Dosis auf 20 mg erhöht. Die Kaliumwerte veränderten sich nicht relevant, die eGFR blieb relativ stabil, und die Albuminausscheidung nahm deutlich ab.

Praktische Umsetzung der Leitlinienempfehlungen aus hausärztlicher Sicht

Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung sind in der hausärztlichen Praxis häufig. Die Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu, Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. In der Altersgruppe >70 Jahre liegt die weltweite Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen im Stadium 1 bis 5 bei Männern bei 23,4 % und bei Frauen bei 28,6 %. In Deutschland waren im Jahr 2017 etwa neun Millionen Menschen von einer CKD betroffen. Angesichts der Risikofaktoren und Ursachen für eine CKD ist in der Zukunft mit einer deutlichen Zunahme der Patientenzahlen zu rechnen. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, ein höheres Alter, Adipositas, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Rauchen, Infektionen, Nierenanomalien, Nierenerkrankungen in der Familienanamnese, die Ethnie sowie eine häufige Einnahme nierenschädigender Medikamente erhöhen das Risiko oder verursachen eine CKD. Viele Patienten haben Komorbiditäten, die sich nicht nur gegenseitig beeinflussen, sondern die sich auch untereinander entwickeln, indem aus einer chronischen Nierenerkrankung eine Herzinsuffizienz entsteht oder aus einem Typ-2-Diabetes eine CKD. Von drei Patienten mit einer Herzinsuffizienz hat mindestens einer einen Typ-2-Diabetes und mindestens einer eine chronische Nierenerkrankung. Von drei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung hat mindestens einer eine kardiovaskuläre Erkrankung und so weiter. Die Diagnostik einer CKD ist in der hausärztlichen Praxis relativ einfach, und dabei ist ein UACR der wichtigste Parameter neben eGFR für die Beurteilung des individuellen kardiorenalen Risikos. Trotzdem wird in den deutschen Hausarztpraxen zu wenig nach einer CKD gefahndet. Nierenerkrankungen gehören dort nicht zu den 15 häufigsten ICD-10-Kodierungen. Bei vielen Patienten kann die CKD nur durch ein Albuminurie-Screening erkannt werden. Denn der UACR steigt bei Patienten mit einer CKD häufig bereits an, wenn die eGFR noch im Normalbereich ist. In der Praxis wird aber erst dann nach einer Albuminurie gefahndet, wenn die eGFR bereits vermindert ist.

Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung aus kardiologischer Sicht

Herzinsuffizienz und CKD sind über eine Reihe von Risikofaktoren, Signalwegen und Mediatoren eng miteinander verknüpft. Beide Erkrankungen verlaufen progredient und beeinflussen sich gegenseitig. Eine chronische Nierenerkrankung kann die Progredienz der Herzinsuffizienz fördern, und jede Dekompensation einer Herzinsuffizienz kann im Rahmen eines kardiorenalen Syndroms die Nierenleistung deutlich verschlechtern. Steroidale Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten wie Spironolacton und Eplerenon haben im Rahmen der Behandlung einer arteriellen Hypertonie und bei der Herzinsuffizienz in Verbindung mit einer RAS-Blockade einen festen Platz, können aber die Progression einer chronischen Nierenerkrankung nicht aufhalten. Steroidale Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten führen zu einer relevanten Hyperkaliämie, was die Verwendung dieser Substanzen bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion nicht sinnvoll erscheinen lässt. Die klinischen Studien mit dem nicht steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Finerenon bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer chronischen Nierenerkrankung haben dokumentiert, dass Finerenon zusätzlich zu einer RAS-Blockade im Vergleich zu Placebo nicht nur die Progression der CKD reduziert, sondern auch kardiovaskuläre Endpunkte günstig beeinflusst, was die Substanz für den Kardiologen interessant macht. Wegen der bekannten Wirkung der steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten auf den Serumkaliumspiegel war die Dokumentation dieses Parameters im Rahmen der Studien mit Finerenon von großem Interesse. Es hat sich gezeigt, dass der mittlere Anstieg des Serumkaliums unter Finerenon im Vergleich zu Placebo vier Monate nach Therapiebeginn lediglich bei 0,2 mmol/l lag. Diese Differenz wurde im weiteren Studienverlauf noch etwas kleiner. Der Einfluss von Finerenon auf das Serumkalium ist demnach vorhersehbar. Aufgrund der Häufigkeit des Kaliumanstieges und möglicher individueller Unterschiede ist die Kontrolle der Serumkaliumkonzentration vor und während der Behandlung mit Finerenon notwendig. Die beschriebenen Zusammenhänge zwischen der Herzinsuffizienz und der CKD und die Erkenntnisse aus den klinischen Studien mit Finerenon haben dazu geführt, den Stellenwert dieses nicht steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten mit der FINEARTS-HF-Studie im Vergleich zu Placebo auch zur Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz „New York Heart Association”-(NYHA-)Klasse II bis IV und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥40 % zu prüfen. Die geplante Fallzahl bei einer 1 : 1-Randomisierung liegt bei etwa 5500. Finerenon wird in der Studie abhängig von der eGFR in einer maximalen Dosierung von 40 mg verabreicht. Weitere Einschlusskriterien sind ein Alter von mindestens 40 Jahren, eine eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2, ein Serumkalium <5,0 mmol/l, bei Patienten im Sinusrhythmus ein N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid (NT-proBNP) ≥300 pg/ml und bei Patienten mit Vorhofflimmern ein NT-proBNP ≥900 pg/ml. Primärer kombinierter Endpunkt ist die Anzahl der kardiovaskulären Todesfälle und Herzinsuffizienzereignisse vom Ausgangswert bis Monat 42. Sekundäre Endpunkte sind die Veränderung des „Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Total Symptom Score” (KCCQ-TSS) vom Ausgangswert bis zu Monat 6, 9 und 12, die Zeit bis zum ersten Auftreten eines kombinierten renalen Endpunktes und die Zeit bis zum Tod beliebiger Ursache. Finerenon ist neben einer RAS-Blockade und der SGLT2-Inhibition zu einer dritten Säule für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD geworden. Möglicherweise ist dieser nicht steroidale Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist auch im Rahmen der Behandlung von herzinsuffizienten Patienten wirksam. Was die Nebenwirkungsraten betrifft, hat Finerenon im Vergleich zu Spironolacton und Eplerenon aufgrund der schwächer ausgeprägten Hyperkaliämie, der nur geringen blutdrucksenkenden Wirkung und der fehlenden ZNS-Penetration Vorteile.

Fazit

  • Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer chronischen Nierenerkrankung sind häufig, und die Prävalenz der Erkrankung nimmt in den nächsten Jahren weiter zu.
  • RAS-Blockade, SGLT2-Inhibition und die Hemmung des Mineralokortikoid-Rezeptors mit Finerenon sind effektive pharmakologische Maßnahmen zur kardialen und renalen Protektion. Für GLP-1-Rezeptoragonisten wird der therapeutische Stellenwert derzeit untersucht.
  • Für den nicht steroidalen Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Finerenon wurde eine Reduktion des kardiovaskulären und renalen Risikos mit klinischen Endpunkten dokumentiert. Die vorliegende Evidenz wurde in relevante Leitlinien unterschiedlicher Fachdisziplinen übernommen.
  • Die CKD ist eine in der Praxis unterdiagnostizierte Erkrankung, wodurch eine effektive Therapie in vielen Fällen erst sehr spät begonnen wird.
  • Ein CKD-Screening in der Hausarztpraxis sollte bei Risikopatienten möglichst frühzeitig erfolgen.
  • Die Diagnostik der CKD in der Praxis ist einfach, wobei stets die eGFR und der UACR bestimmt werden sollten, um das kardiovaskuläre und renale Risiko richtig einschätzen zu können. Die Bestimmung der eGFR reicht allein nicht aus.
  • Der Stellenwert von Finerenon zur Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz mit LVEF ≥40 % wird derzeit im Rahmen der FINE-ARTS-HF-Studie geprüft.

Bildnachweis