Definition

Die bisher als nicht alkoholische Fettlebererkrankung (englisch „nonalcoholic fatty liver disease”, NAFLD) bezeichnete Erkrankung wurde in metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (englisch „metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”, MASLD) umbenannt. Diese Anpassung wurde vorgenommen, da der Begriff NAFLD unzureichend war. Er berücksichtigt weder den multisystemischen Charakter der Erkrankung, noch gibt er die Ätiologie präzise wieder. Zudem war der Fokus auf „nicht alkoholisch” irreführend und kann stigmatisierend wirken. MASLD wird definiert durch das Vorliegen einer hepatischen Steatose, nachgewiesen z. B. mittels Bildgebung oder Histologie, in Kombination mit mindestens einem kardiometabolischen Risikofaktor wie z. B. Typ-2-Diabetes (TD2) oder Adipositas, die u. a. Bestandteil des metabolischen Syndroms sind. Eine europäische Registeranalyse zeigt, dass 98 % der erfassten Patienten mit NAFLD die neuen MASLD-Kriterien erfüllen.

MASLD-Spektrum und pathogenetisches Netzwerk

Das Krankheitsspektrum der MASLD reicht von einer unkomplizierten Steatose über entzündliche Veränderungen, der sog. Steatohepatitis, bis hin zur Entwicklung einer Fibrose. Die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) stellt entsprechend die entzündliche Variante innerhalb des MASLD-Spektrums dar, die bei einem Teil der Betroffenen auftritt. MASLD und MASH sind Teil eines komplexen pathogenetischen Netzwerkes, hierbei spielt v. a. die Assoziation mit Insulinresistenz und T2D eine große Rolle. T2D stellt einen wesentlichen Risikofaktor für das Auftreten, die Progression und die Prognose der MASLD dar. Umgekehrt weisen etwa 44 % der Patienten mit MASH einen T2D auf. Patienten mit T2D haben ein zweifach erhöhtes Risiko, schwere Leberkomplikationen zu entwickeln oder daran zu versterben. Netzhautschäden treten vermehrt bei Patienten mit T2D und Bluthochdruck auf, da beide Erkrankungen das Risiko für Augenerkrankungen erheblich steigern. Mikrovaskuläre Schäden treten vermehrt bei T2D-Patienten mit MASLD auf. Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten mit MASLD. Sowohl die kardiovaskuläre als auch die leberbedingte Mortalität nehmen mit dem Fortschreiten der MASLD zu. MASH und fortgeschrittene Fibrose sind mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Vor allem die kardiovaskulär bedingte Sterblichkeit steigt mit zunehmendem Fibrosestadium.

Epidemiologie

Die volksgesundheitlichen und ökonomischen Auswirkungen von MASLD und MASH sind erheblich. Im Jahr 2016 hatten in Deutschland knapp 23 % der Bevölkerung eine MASLD. Etwa 16 bis 18 % der europäischen Patienten mit MASLD entwickeln eine MASH, wobei die globale Prävalenz der MASH zwischen 1,5 und 6,5 % liegt. Es wird erwartet, dass in Deutschland im Jahr 2030 etwa 1,3 Millionen Menschen eine fortgeschrittene Leberfibrose (F3/F4) infolge MASH aufweisen werden.

Screening

Trotz der starken Verbreitung wird die MASLD in der Praxis häufig nicht erkannt. Deshalb ist die breite Nutzung effizienter Screeningverfahren von großer Bedeutung. Wichtige Gründe für ein unzureichendes Screening sind v. a. fehlendes Bewusstsein für die Erkrankung, das Fehlen von Symptomen in frühen Erkrankungsstadien, die Angst vor einer Leberbiopsie und die verbreitete Fehlannahme, dass es keine Behandlungsoptionen gibt. Bei Patienten mit metabolischen Erkrankungen kann das MASH- und Fibroserisiko jedoch mittels nicht invasiver Tests zuverlässig abgeschätzt werden. Ein Screening sollte Patienten mit metabolischen Risikofaktoren angeboten werden, dazu gehören insbesondere T2D, Übergewicht, metabolisches Syndrom, bekannte Steatosis Hepatis sowie anhaltend erhöhte Leberwerte. Bewährte nicht invasive Tests zur Abschätzung des Risikos einer fortgeschrittenen Leberfibrose (F3/F4) sind der Fibrosis-4-(FIB-4-) Index, die transiente Elastografie und der ELF-Test (englisch „enhanced liver fibrosis test”). Der FIB-4-Index basiert auf vier Parametern: Alter, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Thrombozyten. Er setzt sich also aus kostengünstigen Routineparametern zusammen und ist daher in der Praxis ohne großen Aufwand anwendbar. Jedes Verfahren hat Vor- und Nachteile. Der FIB-4-Index zeichnet sich besonders durch seine Kosteneffizienz, Einfachheit und Verfügbarkeit in den meisten Settings aus und ist durch die Krankenkassen erstattungsfähig. Im Vergleich dazu sind die transiente Elastografie und der ELF-Test kostenintensiver und werden in Deutschland derzeit im ambulanten Setting als individuelle Gesundheitsleistungen (IGeL) angeboten. Gemäß der europäischen Leitlinie zur Behandlung der MASLD gilt ein FIB-4-Index <1,3 als unbedenklich (bei >65-Jährigen <2,0). Bei Werten zwischen 1,3 und 2,67 wird eine intensivierte Behandlung der assoziierten metabolischen und kardiovaskulären Komorbiditäten empfohlen. Zudem wird bei diesen Patienten eine „vibration-controlled transient elastography” (VCTE) oder ein gleichwertiges Verfahren empfohlen. Bei einem FIB-4-Index >2,67 oder VCTE >8,0 kPa sollte eine hepatologische Vorstellung erfolgen. Der FIB-4-Index hat sich als prognostischer Parameter für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität bewährt. Das Risiko steigt mit zunehmendem FIB-4-Index.

Basistherapie

Die Basistherapie umfasst grundlegende Lebensstilmaßnahmen, die auf eine langfristige und nachhaltige Gewichtsreduktion abzielen. Dabei ist die multimodale Therapie die Grundlage für jedes Gewichtsmanagement und besteht aus den drei Hauptbausteinen Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie. Darüber hinaus sollten leitliniengerecht metabolische und kardiovaskuläre Komorbiditäten behandelt werden. Eine fruktosearme Ernährung bietet ebenfalls Vorteile. Zudem kann der Konsum von Kaffee helfen, den Appetit zu reduzieren, und hat wahrscheinlich zusätzlich hepatoprotektive Effekte. Zudem sollten zusätzliche Maßnahmen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos ergriffen werden. Dazu gehören insbesondere Blutdrucktherapie sowie Nikotinverzicht. Ein etwaiges obstruktives Schlafapnoesyndrom sollte abgeklärt und behandelt werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose oder -zirrhose (F4) ist eine optimierte leberspezifische Behandlung der assoziierten Störungen (z. B. portale Hypertension mit Aszites) erforderlich. Es ist eine regelmäßige Überwachung auf Komplikationen, insbesondere Ösophagusvarizen und hepatozelluläres Karzinom, notwendig. Es sollte zudem geprüft werden, ob eine Teilnahme an klinischen Studien möglich ist.

Gewichtsreduktion im Fokus

Übergewicht und Adipositas korrelieren stark mit dem MASLD-Risiko und -Schwergrad. Erwiesenermaßen bietet eine Gewichtsreduktion deutliche Vorteile in jedem Stadium der Erkrankung. Je weiter fortgeschritten die Erkrankung ist, desto größer ist allerdings die erforderliche Reduktion des Ausgangsgewichtes. Bei einfacher Steatose führt eine Gewichtsreduktion ≥3 % bei 35 bis 100 % der Patienten zu einer Resolution. Ballonierung und Entzündung können bei 41 bis 100 % der Patienten durch einen Gewichtsverlust ≥5 % reduziert werden. Die Resolution einer MASH gelingt bei bis zu 90 % aller Patienten, die eine Gewichtsreduktion ≥7 % erreichen. Bei Vorliegen einer Fibrose ist ein Gewichtsverlust ≥10 % notwendig, um bei etwa 45 % der Patienten eine Fibroseregression zu bewirken. Diese Gewichtsziele sind auch in der deutschen S2k-Leitlinie verankert. Zudem wird empfohlen, wöchentlich mindestens drei Stunden aerobes Training mittlerer Intensität zu praktizieren. Insgesamt ist eine Gewichtsreduktion also äußerst wirksam. In der Praxis wird dieses Ziel jedoch durch Lebensstilmaßnahmen allein leider nur selten erreicht. Weniger als 10 % der Patienten mit MASH erreichen eine Gewichtsreduktion ≥10 %. Neue Ansätze wie webbasiertes Training, Text-Messaging oder Motivationsverstärkung durch Spenden für caritative Zwecke sind vielversprechende Ansätze zur Verbesserung der Therapieadhärenz.

Bariatrische Chirurgie

Die bariatrische Chirurgie stellt ein effektives Verfahren zur Gewichtsreduktion dar. Bei Adipositas Grad III (BMI ≥40 kg/m²) und MASLD soll gemäß S2k-Leitlinie eine bariatrische Operation empfohlen werden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen und konservative Maßnahmen ausgeschöpft sind. Bei Adipositas Grad II (BMI zwischen ≥35 kg/m² und <40 kg/m²) und MASLD sollte ebenfalls eine Operation empfohlen werden, wenn keine Kontraindikationen bestehen und konservative Maßnahmen nicht ausreichend sind. Bei einem BMI von 30–35 kg/m² sollte ein chirurgischer Eingriff für die Indikation MASH allein nur im Rahmen von Studien erfolgen. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose oder mit portaler Hypertension sollte ein bariatrisch chirurgischer Eingriff aufgrund des hohen Risikos nicht mehr durchgeführt werden. Diese Patienten sollten obligat an ein Leberzentrum angebunden werden. Eine Metaanalyse von 32 Kohortenstudien zur bariatrischen Chirurgie bei adipösen Patienten (n = 3093 Biopsien) analysierte die Effekte auf die Leberhistologie. Zu den bestuntersuchten Verfahren gehörten der Roux-en-Y-Magenbypass und die vertikale Sleeve-Gastrektomie. Die Analyse zeigte sowohl die Vorteile als auch die Grenzen dieser Verfahren. Eine Resolution der einfachen Steatose konnte in 66 % der Fälle erzielt werden, während die Resolution einer Fibrose in 40 % der Fälle gelang. Bei 12 % der Patienten kam es trotz des Eingriffes zu einer Verschlechterung der histologischen Parameter.

Aktuelle medikamentöse Therapieoptionen

Derzeit sind weiterhin keine Medikamente zur Behandlung von MASLD bzw. MASH von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen. Die medikamentösen Empfehlungen richten sich daher nach den metabolischen Begleiterkrankungen. Für Patienten mit T2D und MASLD ohne Zirrhose (Stadien F0 bis F3) empfiehlt die deutsche S2k-Leitlinie die Kombinationstherapie aus Metformin mit entweder Inkretinmimetika oder mit SGLT-2-Inhibitoren. Es mehren sich Daten, dass Inkretinmimetika auch auf die Leberhistologie positive Effekte haben. Sie sind jedoch aktuell nicht für die spezifische Indikation MASLD oder MASH zugelassen. Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und T2D wird ausschließlich Metformin empfohlen, sofern die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >30 ml/min beträgt. Bei Hyperlipoproteinämie sollten Statine eingesetzt werden. Dies ist auch bei kompensierter Zirrhose möglich. Patienten mit Adipositas (BMI >30 kg/m²) und ohne Zirrhose können zusätzlich mit Inkretinmimetika behandelt werden. Es sollte stets geprüft werden, ob ein Einschluss in klinische Studien möglich ist. Bei Patienten mit Zirrhose ist zudem immer die Indikation für eine Lebertransplantation zu evaluieren.

Zukünftige pharmakologische Ansätze

Die Entwicklungen im Bereich neuer Agonisten ist Gegenstand intensiver Forschungsvorhaben. Neben den bisher ausschließlich subkutan verabreichten Inkretinmimetika werden derzeit auch orale Varianten erforscht. Vielversprechende erste Ergebnisse hinsichtlich der Leberhistologie bei MASH zeigen zudem „glucose-dependent insulinotropic polypeptide-”(GIP-) und Glucagon-Rezeptoragonisten. Neben den etablierten Inkretinmimetika stehen mittlerweile auch duale Agonisten zur Verfügung. Darüber hinaus werden Triple-Agonisten in klinischen Studien getestet. Neue Therapieansätze zur Behandlung der MASH, die derzeit in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien erprobt werden, zeigen viel Potenzial. Allerdings fehlt bislang der Nachweis, dass diese Substanzen langfristige Outcomes wie leberassoziierte Komplikationen oder Krebserkrankungen verbessern. Als Surrogat für diese langfristigen Endpunkte akzeptieren europäische und amerikanische Zulassungsbehörden eine signifikante Verbesserung der Leberhistologie im Vergleich zu einer Kontrollbehandlung (in aller Regel Placebo). Es wird gefordert, dass in der Folgebiopsie entweder die histologischen Merkmale der MASH, wie Ballooning und Inflammation, rückläufig sind, ohne gleichzeitige Verschlechterung der Fibrose, oder die Leberfibrose um mindestens einen Schweregrad verbessert wird, ohne gleichzeitige Verschlechterung der MASH-Merkmale. Der neue Wirkstoff Resmetirom ist ein Hepatozyten-spezifischer „thyroid hormone receptor beta”-(THR-β-)Agonist, der einmal täglich oral eingenommen wird. Resmetirom senkt die intrazellulären rT3-Spiegel und erhöht das Verhältnis von fT3 zu rT3. In der Zulassungsstudie führte Resmetirom zu einer Reduktion der Steatose und Lipotoxizität, zur MASH-Resolution sowie zur Senkung des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride. Es konnte eine dosisabhängige Regression der Fibrose erzielen: 24 % der Patienten unter 80 mg und 26 % unter 100 mg Resmetirom erreichten eine Fibroseregression, verglichen mit 14 % unter Placebo. In der Europäischen Union wird eine Zulassung für die Behandlung von MASH geprüft. Vielversprechend ist auch der „pan-peroxisome proliferator-activated receptor-”(PPAR-)Agonist Lanifibranor. PPAR reguliert zentrale Funktionen des Metabolismus, der Inflammation und der Fibrogenese, wodurch hepatische Steatose, Entzündung und Fibrose gleichzeitig adressiert werden können. Ein weiterer aussichtsreicher neuer Therapieansatz sind Fibroblasten-Wachstumsfaktor-21-(FGF21-)Analoga. Das Protein FGF21 reguliert den Energieverbrauch sowie den Glukose- und Lipidstoffwechsel. Es beeinflusst zahlreiche für die MASLD relevante Prozesse in verschiedenen Organsystemen. FGF21-Analoga können die Lipotoxizität sowie die Aktivierung von Kupffer-Zellen in der Leber verringern. Im Gehirn wird die Präferenz für Süßes und Alkohol vermindert, im Pankreas wird der oxidative Stress reduziert und die exokrine Funktion unterstützt. Zudem steigern FGF21-Analoga die Insulinsensitivität im Fett- und Muskelgewebe.

Fazit

• MASLD wird durch das Vorhandensein einer hepatischen Steatose und kardiometabolischer Risikofaktoren definiert.
• Die Erkrankung wird trotz einer hohen Prävalenz häufig übersehen.
• Das Fibroserisiko kann durch den FIB-4-Index zuverlässig abgeschätzt werden.
• Die Basistherapie umfasst einen strukturierten Gewichtsverlust und Lebensstilanpassungen.
• Die gegenwärtige leitliniengerechte Pharmakotherapie zielt auf die Behandlung von Komorbiditäten ab.
• Neue metabolische Therapeutika zeigen vielversprechende Studienergebnisse.

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