Venöse Thromboembolien und Tumorerkrankungen

Das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Tumorpatienten hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten verdreifacht. Bei Patienten mit einer Chemo- oder zielgerichteten Therapie wurde ein Anstieg um das Sechsfache dokumentiert. Als Ursachen werden eine verbesserte Qualität der bildgebenden Untersuchungen sowie der Einsatz von neuen, zielgerichteten Medikamenten diskutiert. Die VTE-Inzidenz innerhalb von zwölf Monaten nach einer Krebsdiagnose beträgt 3 % und ist damit neunmal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Die Risikofaktoren für eine VTE bei Tumorpatienten können in vier Gruppen eingeteilt werden. Zu den patientenassoziierten Faktoren gehören Komorbiditäten, Varikosis, VTE in der Vorgeschichte sowie das Vorliegen einer hereditären Thrombophilie. Neben Chemotherapie oder antiangiogener Therapie zählen zu den therapieassoziierten VTE-Risikofaktoren u. a. Operationen, Bestrahlung, Hormontherapie, Bluttransfusionen, Katheter sowie Hospitalisierung und Immobilität. Tumorassoziierte Risikofaktoren umfassen die Tumorentität, den Differenzierungsgrad des Tumorgewebes sowie das Stadium der Tumorerkrankung. Zu den Tumoren mit dem höchsten Thromboembolierisiko gehören das Pankreaskarzinom, Karzinome von Leber und Gallenblase, Karzinome des Ovars, des Magens und des Ösophagus sowie Lungenkarzinome. Zu den häufigsten hämatologischen Neoplasien, die mit einem erhöhten VTE-Risiko assoziiert sind, zählen das Multiple Myelom sowie Lymphome. Weitere Risikofaktoren für ein erhöhtes VTE-Risiko sind unter anderem hämatologische Biomarker, wie Thrombozyten- und Leukozytenzahl sowie D-Dimer, P-Selektin und das C-reaktive Protein.

Fallvorstellung: Idiopathische venöse Thromboembolie

In der Notaufnahme stellt sich ein 75-jähriger Patient mit seit zwei Wochen zunehmender Dyspnoe vor. Er klagt zusätzlich über gelegentlichen Schwindel, über Appetitlosigkeit und Leistungsschwäche. An Vorerkrankungen sind eine arterielle Hypertonie und eine Hypercholesterinämie bekannt. Die Medikation besteht aus Amlodipin 5 mg 1–0–1 und Atorvastatin 10 mg 0–0–1. Die klinische Untersuchung ergibt folgende auffällige Befunde: Vorliegen einer Sinustachykardie (Herzfrequenz: 105/min), Druckschmerz im Bereich des rechten Ober- und Mittelbauches sowie eine diskrete Umfangvermehrung des rechten Unterschenkels mit Druckschmerz bei Kompression. In der Computertomografie des Thorax bestätigt sich der Verdacht auf eine Lungenarterienembolie (LAE). Sonografisch wird eine Thrombose der Vena poplitea nachgewiesen. Bei neu diagnostizierter VTE wird eine therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (NMH) eingeleitet. Zur weiterführenden Diagnostik erfolgt die stationäre Aufnahme. Fragestellung: Ist im Rahmen der Umfelddiagnostik bei scheinbar idiopathischer VTE ein Tumorscreening zu empfehlen?

Tumorscreening bei idiopathischer VTE

Ein erweitertes Tumorscreening erhöht die Wahrscheinlichkeit, einen bislang verborgenen Tumor zu entdecken. Das erweiterte Screening beinhaltet z. B. eine strahlenbelastende Schnittbilddiagnostik, beispielsweise mittels Computertomografie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomografie-CT (PET-CT), eine Kolo- und Gastroskopie, die Testung auf okkultes Blut im Stuhl, Sputumzytologie und die Bestimmung von Tumormarkern im Blut. Bislang liegt allerdings keine klare Evidenz dafür vor, dass die frühzeitige Erkennung einer okkulten Krebserkrankung die krebsbedingte Mortalität reduziert. Basierend auf einem Experten-Konsensus wird daher folgendes Vorgehen im Rahmen einer Umfelddiagnostik bei Patienten mit idiopathischen VTE empfohlen:

• Anamnese
• Körperliche Untersuchung
• Routinelabor
• Alters- und geschlechtsspezifische Untersuchungen zur Krebsvorsorge/-früherkennung
• (und Röntgen-Thorax und ggf. Abdomensonografie)

Eine erhöhte Wachsamkeit bezüglich des Vorliegens einer malignen Grunderkrankung ist bei folgenden Faktoren notwendig:

• Alter >50 bis 70 Jahre, männliches Geschlecht
• Beidseitige, rezidivierte oder therapierefraktäre tiefe Venenthrombose (TVT)
• Anämie, Thrombozytose
• Nikotinkonsum

Veränderungen des Blutbildes, wie Anämie oder Thrombozytose, können erste Hinweise auf das Vorliegen einer Neoplasie geben. Bei ungewöhnlicher Lokalisation der Thrombose (z. B. Sinus- oder Hirnvenenthrombose, Mesenterial-, Lebervenen- oder Pfortaderthrombose) sollte eine Testung auf das Vorliegen einer Punktmutation im Gen für die Januskinase-2 (JAK-2V617F) erwogen werden. Bei einer Hämolyse mit/ohne Panzytopenie sollte differenzialdiagnostisch an eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) gedacht werden.

Fortsetzung Fallvorstellung: Weitere Diagnostik und Therapieentscheidung

Das bei dem Patienten durchgeführte Standardlabor zeigt eine Anämie und eine Thrombozytose. Zusätzlich sind Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) und Cholestaseparameter erhöht. In der CT-Diagnostik des Abdomens stellen sich eine Weichteilvermehrung des Pankreaskopfes, eine Tumorinfiltration der Pfortader sowie multiple Lebermetastasen dar. Die durch eine Punktion eines Leberrundherdes gewonnene Histologie zeigt ein mäßig gradig differenziertes duktales Adenokarzinom des Pankreas. Insgesamt liegt mit der Diagnose eines metastasierten Pankreaskarzinoms sowie der Thrombozytose ein sehr hohes VTE-Risiko vor. Fragestellung: Sollte die Antikoagulation mit NMH fortgeführt oder auf einen oralen Xa-Inhibitor umgestellt werden?

Herausforderungen bei der Antikoagulation von Tumorpatienten

Bei der Therapie einer VTE gibt es erhebliche Unterschiede zwischen onkologischen und nicht onkologischen Patienten, die unter dem Aspekt der Resorption insbesondere für eine orale Antikoagulation relevant sind. Trotz optimierter Supportivtherapie leiden viele Patienten während der Chemotherapie unter Übelkeit und Erbrechen. Voroperationen insbesondere im oberen Gastrointestinaltrakt können die Resorption einer oralen Substanz beeinträchtigen. Zytotoxische Substanzen können eine toxische Mukositis, Dysphagie oder Enterokolitis mit Diarrhö induzieren. Eine Thrombozytopenie (mit dadurch bedingt erhöhtem Blutungsrisiko) kann im Rahmen einer Tumorerkrankung auftreten oder Folge einer tumor-spezifischen Therapie sein. Zudem sind pharmakologische Interaktionen zwischen Antikoagulation und Chemotherapie zu beachten. Bei der Antikoagulation von Patienten mit intrakraniellen Tumormanifestationen (primär hirneigene Tumoren oder ZNS-Metastasen) ist das erhöhte Blutungsrisiko zu beachten. Zudem besteht ein gesteigertes Blutungsrisiko bei nicht operierten luminalen gastrointestinalen (GI) Tumoren oder in situ Tumoren des Urogenitaltraktes. Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und symptomatischer VTE weisen unter Antikoagulation sowohl ein erhöhtes VTE-Rezidivrisiko als auch ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Vor über 20 Jahren wurde bei Tumorpatienten, die zur Antikoagulation einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) erhielten, im Vergleich zu nicht onkologischen Patienten ein mehr als dreifach gesteigertes thromboembolisches Rezidivrisiko dokumentiert. Gleichzeitig besteht bei diesen Patienten unter Antikoagulation mit VKA ein mehr als doppelt so hohes Risiko für schwere Blutungsereignisse. Die unter VKA beobachteten Herausforderungen waren Anlass, neue Antikoagulanzien bei krebsassoziierter VTE in Studien zu überprüfen.

Niedermolekulare Heparine zur Antikoagulation bei tumorassoziierter VTE

Dalteparin, Tinzaparin und Enoxaparin wurden mit VKA bei Patienten mit tumor-assoziierter VTE bzgl. der Rate von VTE-Rezidiven und schweren Blutungskomplikationen verglichen. Dalteparin wurde in der CLOT-Studie initial in einer Dosierung von 200 IE/kg einmal täglich eingesetzt; ab dem zweiten Monat erfolgte eine Dosisreduktion auf 150 IE/kg. Zusammenfassend ist die VTE-Rezidivrate unter den NMH tendenziell niedriger als unter VKA, während es bei der Rate an schweren Blutungen keine signifikanten Unterschiede gibt. NMH wurden über Jahrzehnte als Antikoagulanzien der Wahl bei der tumorassoziierten VTE eingesetzt. Die Applikation von NMH kann jedoch mit Komplikationen einhergehen. In einer prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie an fast 400 Patienten mit tumor-assoziierter VTE trat unter der Behandlung mit NMH bei 4 % der Patienten eine allergische Reaktion auf, bei 7 % wurden Hämatome beobachtet, 9 % der Patienten klagten über Schmerzen an der Injektionsstelle. Zudem brachen 21 % der Studienteilnehmer die NMH-Applikation vorzeitig ab.

Nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) zur Antikoagulation bei tumorassoziierter VTE

Mit Apixaban und Rivaroxaban stehen zwei orale Substanzen zur Verfügung, die nach Diagnosestellung einer VTE direkt ohne vorausgehende parenterale Antikoagulation eingesetzt werden können. Im Rahmen der Sekundärprophylaxe ist ab dem siebten Monat eine Dosisreduktion bei Apixaban vorgesehen, für Rivaroxaban ist diese fakultativ. Der Einsatz von Dabigatran und Edoxaban erfordert initial eine mindestens fünftägige parenterale Antikoagulation. Eine Dosisreduktion im Verlauf ist in den Studien nicht untersucht worden. Bei Patienten mit tumorassoziierter VTE liegen folgende Studien zu den oralen Xa-Inhibitoren vor: Edoxaban wurde in der HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie überprüft. Rivaroxaban wurde in der SELECT-D-, CASTA-DIVA- und COSIMO-Studie und Apixaban in der CARAVAGGIO- und ADAM-VTE-Studie eingesetzt. Vergleichssubstanz im Kontrollarm der Studien war jeweils Dalteparin. Bei HOKUSAI-VTE-Cancer, SELECT-D und CARAVAGGIO war als Einschlusskriterium eine symptomatische oder inzidentelle LAE und/oder das Vorliegen einer proximalen Venenthrombose festgelegt. Bei HOKUSAI-VTE-Cancer und CARAVAGGIO waren auch Patienten mit einer vor weniger als zwei Jahren diagnostizierten Tumorerkrankung zugelassen. In den genannten Studien lagen zu 90 % solide Tumoren und zu 10 % hämatologischen Neoplasien vor. Den Hauptanteil an den soliden Tumoren stellten solche des Kolons, der Lunge, der Mamma sowie gynäkologische und urogenitale Tumoren dar, gefolgt von Tumoren des Magens und des Pankreas. Ein metastasiertes Tumorstadium lag bei ca. 60 % der Patienten vor.

HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie

In die HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie wurden insgesamt 1050 Patienten eingeschlossen. Nach einer Randomisierung im Verhältnis 1 : 1 erhielten die Patienten in der Edoxaban-Gruppe zunächst für mindestens fünf Tage eine parenterale Antikoagulation mit NMH und danach 60 mg Edoxaban einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min, einem Körpergewicht ≤60 kg oder einer gleichzeitigen Behandlung mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren wurde die Edoxaban-Dosis auf 30 mg einmal täglich reduziert. Die Vergleichsgruppe erhielt Dalteparin in der Dosierung entsprechend der CLOT-Studie. Die Patienten sollten über mindestens sechs Monate, nach Möglichkeit jedoch über bis zu zwölf Monate, behandelt werden. Der kombinierte Endpunkt bestand aus dem Erstauftreten eines VTE-Rezidivs oder einer schweren Blutungskomplikation. Die Studie war bezogen auf diesen kombinierten Endpunkt auf Nichtunterlegenheit ausgelegt. Die Patienten wurden nach vorab definierten Risikofaktoren entsprechend dem Blutungsrisiko und der Notwendigkeit einer Dosisreduktion stratifiziert. Das primäre Studienziel, die Nichtunterlegenheit von Edoxaban nachzuweisen, wurde mit statistischer Signifikanz erreicht. Das Ereignis eines VTE-Rezidivs trat im Edoxaban-Arm numerisch seltener als im Dalteparin-Arm auf. Dies ist möglicherweise auch mit der verbesserten Therapiepersistenz unter der oralen Antikoagulation zu erklären. Schwere Blutungsereignisse waren unter der oralen Antikoagulation signifikant häufiger als unter Dalteparin. Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass Patienten mit einem GI Tumor unter Edoxaban ein vierfach höheres Risiko für schwere Blutungen im Vergleich zu Dalteparin aufwiesen. Zu den GI Tumoren zählten luminale Karzinome des oberen und unteren GI Traktes sowie Pankreaskarzinome und hepatobiliäre Tumoren.

SELECT-D-Studie

Die SELECT-D-Studie wurde als Pilotstudie der Phase III geplant. Es wurden insgesamt 406 Patienten eingeschlossen. Im ersten Teil der Studie erhielten die Patienten über sechs Monate entweder Dalteparin in der Dosierung entsprechend des CLOT-Protokolls oder Rivaroxaban in der Standarddosierung (zweimal 15 mg pro Tag über drei Wochen, anschließend einmal 20 mg pro Tag). Nach sechs Monaten erfolgte bei den Patienten mit Lungenarterienembolie (LAE) als Indexereignis oder bei Nachweis einer relevanten Restthrombose eine erneute Randomisierung. Die Patienten wurden entweder mit Placebo behandelt oder führten die Antikoagulation mit Rivaroxaban 20 mg einmal täglich fort. Die SELECT-D-Studie wurde vor der HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie konzipiert. In der zu diesem Zeitpunkt bekannten CLOT-Studie war unter Antikoagulation mit Dalteparin bei fast 10 % der Patienten eine VTE-Rezidivrate dokumentiert worden. Der Fokus der SELECT-D-Studie lag deshalb auf dem Nachweis der Wirksamkeit der Antikoagulation. Entsprechend wurden die Patienten nach dem Vorliegen von Risikofaktoren für das Auftreten von thromboembolischen Rezidivereignissen stratifiziert. Zu den Risikofaktoren zählten: Tumoren mit sehr hoher Thrombogenität (z. B. Karzinom des Pankreas), Vorliegen eines metastasierten Krankheitsstadiums, paraneoplastische Thrombozytose sowie symptomatische VTE. In der SELECT-D-Studie traten unter Rivaroxaban weniger VTE-Rezidivereignisse auf als unter Dalteparin (HR 0,43; 95 %-KI 0,19–0,99). Die Anzahl schwerer Blutungsereignisse war numerisch erhöht (HR 1,83; 95 %-KI 0,68–4,96). Klinisch relevante, nicht schwere Blutungsereignisse traten mehr als dreimal häufiger unter Rivaroxaban auf als unter Dalteparin. Es konnte gezeigt werden, dass schwere Blutungen vor allem bei Patienten mit Tumoren des oberen GI Traktes auftraten. Patienten mit diesen Tumorentitäten wurden nach einer vorab spezifizierten Interimsanalyse nicht weiter eingeschlossen.

CASTA-DIVA-Studie

In der CASTA-DIVA-Studie wurden insgesamt 158 VTE-Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und einem hohen Risiko für thromboembolische Rezidivereignisse untersucht. Als aktive Tumorerkrankung wurde eine messbare Läsion bei soliden Tumoren oder eine bereits initiierte oder geplante spezifische Tumortherapie definiert. Primäres Studienergebnis war die kumulative Inzidenz eines neuen thromboembolischen Ereignisses oder die Verschlimmerung eines pulmonalen Gefäßverschlusses oder eines Venenverschlusses der unteren Extremität in der systematischen Bildgebung nach drei Monaten. Das thromboembolische Rezidivrisiko wurde anhand des modifizierten Ottawa-Scores objektiviert: weibliches Geschlecht, VTE in der Vorgeschichte, Lungenkarzinom (jeweils + 1 Punkt); Mammakarzinom im Stadium I/II (– 1 Punkt). Das Vorliegen von ≥1 Punkt entsprach einem hohen Risiko. Die Patienten erhielten entweder Dalteparin oder Rivaroxaban über drei Monate. Die Studie war auf Nichtunterlegenheit ausgelegt. Aufgrund der geringen Patientenzahl war die Analyse der Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte nur explorativ möglich. Es gab numerisch weniger VTE-Rezidivereignisse unter der oralen Antikoagulation (n = 4 unter Rivaroxaban vs. n = 6 unter Dalteparin) und keinen Unterschied im Auftreten von schweren oder klinisch relevanten nicht schweren Blutungen (schwere Blutungen: n = 1 unter Rivaroxaban vs. n = 3 unter Dalteparin; schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen: n = 9 unter Rivaroxaban vs. n = 8 unter Dalteparin). Die Sterblichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar hoch (n = 19 unter Rivaroxaban vs. n = 20 unter Dalteparin).

CARAVAGGIO-Studie

In der CARAVAGGIO-Studie wurden insgesamt 1170 Tumorpatienten mit einer gesicherten proximalen tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder LAE eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte entweder in den Standardarm mit Dalteparin (Dosierung entsprechend des CLOT-Protokolls) oder in den Apixaban-Arm. Die Dosierung von Apixaban entsprach der für die VTE-Therapie zugelassenen Dosierung (zweimal 10 mg täglich für die ersten sieben Tage, danach zweimal 5 mg täglich für einen Zeitraum von insgesamt sechs Monaten). Primärer Endpunkt der Studie war das Auftreten eines VTE-Rezidivs. Es traten numerisch weniger VTE-Rezidive unter Apixaban im Vergleich zu Dalteparin auf (HR 0,63; 95 %-KI 0,37–1,07), sodass das Ziel der Nichtunterlegenheit erreicht wurde. Bezogen auf die schweren Blutungsereignisse gab es keinen Unterschied zwischen der oralen und der parenteralen Antikoagulation. Klinisch relevante, nicht schwere Blutungen traten numerisch häufiger unter Apixaban auf. Eine unizentrische retrospektive Analyse von Patienten mit tumorassoziierter VTE, die mit Apixaban antikoaguliert worden waren, zeigte, dass Patienten mit einem GI Tumor im Vergleich zu Patienten mit einem Tumor außerhalb des GI Traktes eine etwas höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen hatten. Bei einer gesonderten Auswertung von Patienten mit einem luminalen GI Tumor war das Risiko für schwere Blutungsereignisse, im Vergleich zu den nicht GI Tumorpatienten, signifikant größer.

Antikoagulation mit NOAK und Lebensqualität

Die COSIMO-Studie untersuchte die Behandlungszufriedenheit von Tumorpatienten mit VTE, die von einer NMH- oder VKA-Therapie/Rezidivprophylaxe auf Rivaroxaban wechselten. Bei der COSIMO-Studie handelt es sich um eine prospektive, nicht interventionelle Phase-IV-Studie, in die 509 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und symptomatischer VTE eingeschlossen wurden. Die Patienten wurden zunächst entweder mit NMH oder VKA über mindestens vier Wochen behandelt. Startzeitpunkt für die Beobachtungsstudie war die Entscheidung zur Umstellung der Antikoagulation auf Rivaroxaban. Vor und nach Umstellung auf Rivaroxaban wurden die Patienten detailliert mittels Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) bezüglich ihrer Zufriedenheit, ihrer Belastung durch die Antikoagulation und ihrer Sorgen und Ängste befragt. Die Befragungen erfolgten vier Wochen, drei Monate und sechs Monate nach Umstellung. Der primäre Endpunkt der Studie war die Patientenzufriedenheit vier Wochen nach Umstellung auf Rivaroxaban im Vergleich zur Baseline-Erhebung. Bereits nach vier Wochen zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Zufriedenheit mit der oralen Antikoagulation mit Rivaroxaban im Vergleich zu der vorherigen Standardtherapie. Der Benefit der oralen Antikoagulation mit Rivaroxaban war auch nach drei und sechs Monaten persistierend nachweisbar. In der ADAM-VTE-Studie wurden die Patienten über sechs Monate entweder mit Dalteparin oder mit Apixaban antikoaguliert und alle vier Wochen bezüglich ihrer Zufriedenheit und der Belastung durch die Antikoagulation befragt. Konsistent mit den COSIMO-Daten zeigte sich, dass die orale Antikoagulation mit Apixaban gegenüber einer parenteralen Antikoagulation mit NMH favorisiert wurde. Auch in dieser Studie war die höhere Patientenzufriedenheit mit einer gesteigerten Therapiepersistenz assoziiert. Es gab signifikant mehr vorzeitige Therapieabbrüche unter Dalteparin im Vergleich zur oralen Antikoagulation mit Apixaban.

Fortsetzung Fallvorstellung: Antikoagulation

Der Patientenfall wurde in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt. Es wurde die Empfehlung für eine Systemtherapie in palliativer Intention ausgesprochen. Fragestellung: Was muss unter systemischer Tumortherapie und gleichzeitiger Antikoagulation mit einem NOAK beachtet werden?

Medikamenteninteraktionen bei Antikoagulation

Edoxaban, Rivaroxaban und Apixaban sind Substrate des P-Glykoproteins. Sie unterscheiden sich jedoch in der Verstoffwechslung über CYP3A4. Rivaroxaban und Apixaban werden zu jeweils 50 % bzw. 25 % über CYP3A4 verstoffwechselt, wohingegen die Metabolisierung von Edoxaban nicht in relevantem Maß über CYP3A4 stattfindet. Die gleichzeitige Verabreichung von klassischen Chemotherapeutika, immunmodulierenden Substanzen sowie neuen zielgerichtete Therapien können Medikamenteninteraktionen mit den NOAK haben, falls diese ebenfalls Substrate des P-Glykoproteins oder des CYP3A4-Stoffwechsels sind. Induktoren für CYP3A4 bzw. P-Glykoprotein können den Plasmaspiegel der NOAK senken, wohingegen Inhibitoren den Plasmaspiegel der NOAK erhöhen können. Diese Medikamenteninteraktionen haben jedoch nach aktuellem Kenntnisstand keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel der Chemotherapeutika. Das Ziel einer Subgruppenanalyse der CARAVAGGIO-Studie bestand darin, zu analysieren, ob die beschriebenen Interaktionen von klinischer Relevanz sind. Das Auftreten von VTE-Rezidiven und schweren Blutungen unter Apixaban und Dalteparin wurde in Bezug auf die Tumortherapie verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Tumortherapie keinen Einfluss auf das Auftreten einer Rezidiv-VTE oder einer schweren Blutung hatte. Im Rahmen von Subgruppenanalysen wurden u. a. Daten zu Mono- und Polychemotherapien, zu Hormontherapien sowie Biologika ausgewertet. Durch diese Subgruppenanalysen wurden allerdings die Patientenzahlen sehr klein und somit die Aussagekraft für die einzelnen Therapieregime eingeschränkt. In dieser Situation kann die Resorption einer oralen Substanz beeinträchtigt sein. Die Halbwertszeiten der NOAK und NMH sind vergleichbar, sodass zu jedem Zeitpunkt der Antikoagulation ein Switchen von NOAK auf NMH bzw. von NMH auf NOAK leicht umzusetzen ist. Bei Vorliegen von Nebenwirkungen einer Systemtherapie, wie zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen oder kurzzeitig vorliegender Medikamenteninteraktionen, kann somit zeitlich begrenzt NMH verabreicht werden und im Verlauf eine Rückumstellung auf das NOAK erfolgen.

Fortsetzung Fallvorstellung: Antikoagulation bei Nebenwirkungen der tumorspezifischen Systemtherapie

Bei dem Patienten bestehen keine Bedenken bzgl. einer oralen Antikoagulation, sodass nach erfolgter Diagnostik und stationärer Entlassung die Antikoagulation mit einem oralen Xa-Inhibitor begonnen wird. Zudem unterstützen die Daten zur Patientenzufriedenheit und Lebensqualität im Rahmen der palliativen Behandlungssituation die Entscheidung für einen oralen Xa-Inhibitor. Der erste Zyklus Systemtherapie wird ambulant im interdisziplinären Zentrum für medikamentöse Tumortherapie verabreicht. Beim nächsten Termin berichtet der Patient über Übelkeit und Unwohlsein, die er über drei Tage nach dem ersten Zyklus der Chemotherapie verspürt habe. Er habe in dieser Zeit kaum Nahrung zu sich nehmen können.

Fortsetzung Fallvorstellung: Auftreten einer Thrombozytopenie unter Chemotherapie

Nach sechs Zyklen Chemotherapie zeigt sich im Staging ein Regress der Lebermetastasen. Komplizierend trat im Verlauf der Chemotherapie eine zunehmende Thrombozytopenie auf. Am Tag 15 des sechsten Chemotherapiezyklus lag die Thrombozytenzahl bei 61.000/µl (Normwert: 180.000 bis 360.000/µl). Fragestellung: Welche Empfehlungen gibt es zur Antikoagulation bei Thrombozytopenie?

Antikoagulation bei Thrombozytopenie

Die Thrombozytopenie ist eine häufige Nebenwirkung unter einer tumorspezifischen Therapie. Dabei ist das Ausmaß der Thrombozytopenie sowohl von der Art der Tumortherapie als auch von den Vortherapien abhängig. Bei hämatologischen Neoplasien ist eine Thrombozytopenie häufiger als bei soliden Tumoren. Durch die Thrombozytopenie erhöht sich das Blutungsrisiko, ohne dass es zu einer Reduktion des VTE-Risikos kommt. Patienten mit schwerer Thrombozytopenie (<50.000/µl) waren in den klinischen Studien mit NOAK und NMH ausgeschlossen bzw. es erfolgte ein Pausieren der Antikoagulation bei einem Abfall der Thrombozyten <50.000/µl. Somit gibt es bis dato keine Evidenz zu dieser häufigen Komplikation. Von der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) wurden empirische Empfehlungen zur Dosisanpassung von NMH publiziert, die auf einer individuellen Einschätzung des thromboembolischen Rezidivrisikos basieren. Ein hohes VTE-Rezidivrisiko liegt bei einer innerhalb der letzten vier Wochen diagnostizierten VTE, einer hohen Thrombuslast sowie einer ausgeprägten klinischen Symptomatik vor. Abhängig vom Risiko der Thrombusprogression und der Thrombozytenzahl erfolgt eine Anpassung der NMH-Dosis. Eine Thrombozytentransfusion ist bei Vorliegen eines hohen VTE-Rezidivrisikos sowie einer Thrombozytenzahl <50.000/µl in Erwägung zu ziehen.

Fortsetzung Fallvorstellung: Zusammenfassung und Behandlungsalgorithmus

Das Antikoagulationsmanagement des Patienten lässt sich anhand eines Algorithmus zur differenzierten Antikoagulation bei Patienten mit einer akuten tumorassoziierten VTE abbilden. Bei dem Patienten lagen initial weder eine Thrombozytopenie noch ein hohes Blutungsrisiko oder relevante Medikamenteninteraktionen vor, sodass auch unter Einbeziehung der Patientenpräferenz die Antikoagulation mit einem direkten oralen Xa-Inhibitor initiiert wurde. Für die Dauer von wenigen Tagen erfolgte während und nach der Verabreichung der Systemtherapie aufgrund von Unwohlsein und Appetitlosigkeit ein Wechsel auf NMH. Fragestellung: Bei dem Patienten sind noch weitere Chemotherapiezyklen geplant. Wie lange sollte die Antikoagulation fortgeführt werden?

Verlängerte Antikoagulation bei tumorassoziierter VTE

Die Evidenzlage für eine verlängerte Antikoagulation über einen Zeitraum von sechs Monaten hinaus ist unzureichend. Insbesondere gibt es bislang keine Daten zur Intensität der Antikoagulation nach sechs Monaten. Zwei aktuelle Studien gehen der Frage nach, ob eine reduzierte Dosis von Apixaban im Rahmen der Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten wirksam ist. Bei Patienten mit akuter VTE, die mindestens sechs Monate antikoaguliert worden sind, wird die höhere Erhaltungsdosis von zweimal 5 mg täglich gegen die Prophylaxedosis von zweimal 2,5 mg täglich verglichen.

Leitlinienempfehlungen zur Antikoagulation bei tumorassoziierter VTE

NOAK sind in allen Behandlungsphasen der tumorassoziierten VTE eine Alternative zur parenteralen Antikoagulation. Patienten mit tumorassoziierter VTE können primär oral mit Rivaroxaban oder Apixaban antikoaguliert werden. In der frühen Erhaltungstherapie können alle drei Xa-Inhibitoren evidenzbasiert eingesetzt werden. In der aktuellen Leitlinie der American Society of Hematology (ASH) wird der Einsatz der NOAK gegenüber der parenteralen Antikoagulation aufgrund der besseren Wirksamkeitsdaten präferiert. Gemäß der aktualisierten Onkope-dia-Leitlinie sind NOAK auch in der Langzeiterhaltungstherapie eine Alternative zur parenteralen Antikoagulation und zu den VKA. In die Entscheidung zur Auswahl des Antikoagulans (NMH versus NOAK) sollen sowohl die Tumorentität, das Blutungsrisiko, das Vorliegen von Medikamenteninteraktionen sowie die Präferenz des Patienten miteinbezogen werden. Zudem sollte die bessere Persistenz der oralen Einnahme gegenüber der subkutanen Applikation berücksichtigt werden.

Fazit

• Patienten mit einer aktiven Tumorerkrankung haben ein deutlich erhöhtes Thromboembolierisiko, das unter einer zielgerichteten Tumortherapie noch weiter zunimmt.
• Bei Patienten mit idiopathischer VTE ist eine erhöhte Wachsamkeit bezüglich des Vorliegens einer malignen Grundkrankheit angezeigt; eine routinemäßige Indikation zur erweiterten Umfelddiagnostik besteht nicht.
• Bei der Antikoagulation von Tumorpatienten ist besonders bei Patienten mit (luminalen) GI Tumoren ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen zu berücksichtigen
• Für die direkten oralen Xa-Inhibitoren Edoxaban, Rivaroxaban und Apixaban wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Antikoagulation im Vergleich zu Dalteparin dokumentiert.
• Patienten mit tumorassoziierter VTE bevorzugen die orale Antikoagulation mit Rivaroxaban oder Apixaban gegenüber der parenteralen Antikoagulation mit NHM.
• Bei der Antikoagulation von Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und VTE sind mögliche Medikamenteninteraktionen und die Entwicklung einer Thrombozytopenie zu berücksichtigen.

LITERATUR

1. Mulder FI et al. Venous thromboembolism in cancver patients: a population-based cohort study. Blood 2021;137(14):1959–1969
2. Ay C et al. Cancer-associated venous thromboembolism: Burden, mechanisms, and management. J Thromb Haemost 2017;117(2):219–230
3. Delluc A et al. Occult cancer screening in patients with venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2017;15(10):2076–2079
4. Prandoni P et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484–3488
5. Lee AYY, Petersen EA. Treatment of cancer-associated thrombosis. Blood 2013;122(14):2310–2317
6. van der Wall SJ et al. Continuation of low-molecular-weight heparin treatment for cancer-related venous thromboembolism: a prospective cohort study in daily clinical practice. J Thromb Haemost 2017;15(1):74–79
7. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
8. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012;366:1287–1297
9. Romualdi E et al. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-Extension study). Exp Rev Cardiovasc Ther 2011;9(7):841–844
10. Agnelli G et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799–808
11. Agnelli G et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699–708
12. Weitz JI et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2017;376:1211–1222
13. Schulman S et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342–2352
14. Schulman S et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764–772
15. Schulman S et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709–718
16. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:1406–1415
17. Raskob GE et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2018;378:615–624
18. Young AM et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomize3d Trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36(20):2017–2023
19. Louzada ML et al. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism. Circulation 2012;126(4):448–454
20. Cohen AT et al. Patient-reported outcomes associated with changing to rivaroxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism – The COSIMO study. Thromb Res 2021;206:1–4
21. Agnelli G et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med 2020;382:1599–1607
22. McBane RD 2nd et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: The ADAM VTE trial. J Thromb Haemost 2020;18(2):411–421
23. van Es N et al. Edoxaban for treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Rationale and design of the Hokusai-VTE-cancer study. Thromb Haemost 2015;114(6):1268–1276
24. Kraaijpoel N et al. Clinical Impact of Bleeding in Cancer-Associated Venous Thromboembolism: Results from the Hokusai VTE Cancer Study. Thromb Haemost 2018;118(8):1439–1449
25. Marshall A et al. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 12-month outcomes of the placebo versus rivaroxaban randomization of the SELECT-D Trial (SELECT-D: 12m). J Thromb Haemost 2020;18(4):905–915
26. Planquette B et al. Rivaroxaban vs Dalteparin in Cancer-Associated Thromboembolism: A Randomized Trial. Chest 2021 Oct 8;S0012-3692(21)04079-4. doi:10.1016/j.chest.2021.09.037
27. Agnelli G et al. Apixaban versus Dalteparin for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients with Cancer: The Caravaggio Study. Thromb Haemost 2018;118(9):1668–1678
28. Houghton DE et al. Bleeding in Patients With Gastrointestinal Cancer Compared With Nongastrointestinal Cancer Treated With Apixaban, Rivaroxaban, or Enoxaparin for Acute Venous Thromboembolism. Mayo Clin Proc 2021;96(11):2793–2805
29. Cohen AT et al. COSIMO – patients with active cancer changing to rivaroxaban for the treatment and prevention of recurrent venous thromboembolism: a non-interventional study. Thromb J 2018;16:21
30. Cohen AT et al. 4658 – Patient-reported outcomes associated with switching to rivaroxaban for the treatment of venous thromboembolism (VTE) in patients with active cancer. ESMO 2019: Poster 1774P
31. McBane 2nd RD et al. Extending venous thromboembolism secondary prevention with apixaban in cancer patients: The EVE trial. Eur J Haematol 2020;104(2):88–96
32. Wiggings BS et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week. JACC 2020;75(11):1341–1350
33. Kraaijpoel M, Carrier M. How I treat cancer-associated venous thromboembolism. Blood 2019; 133:291–298
34. Verso M et al. Effects of concomitant administration of anticancer agents and apixaban or dalteparin on recurrence and bleeding in patients with cancer-associated venous thromboembolism. Eur J Cancer 2021;148:371–381
35. Samuelson Bannow BT et al. Management of cancer-associated thrombosis in patients with thrombocytopenia: guidance from the SSC to the ISTH. J Thromb Haemost 2018;16(6):1246–1249
36. Lee AYY et al. Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med 2003;349:146–153
37. Lee AYY et al. Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314(7):677-686
38. Moik F, Ay C. How I Manage Cancer-Associated Thrombosis. Hamostaseologie 2020;40(1):38–46
39. API-CAT STUDY for Apixaban Cancer Associated Thrombosis. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03692065 (letzter Zugriff: January 2022)
40. Onkopedia-Leitlinie: Venöse Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten (Stand 11/2020)
41. Lyman GH et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv 2021;5(4):927–974

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