Einleitung

Als Gastroenterologe ist Prof. Dr. Tim Vanuytsel immer wieder mit funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen konfrontiert. In den letzten Jahren viel besprochen ist das Reizdarmsyndrom. Ein weiteres häufiges Beispiel sind chronische Beschwerden im Oberbauch, für die sich keine organische oder andere relevante Erkrankung als Ursache nachweisen lässt. Bestehen typische dyspeptische Beschwerden seit mindestens drei Monaten und sind diese mindestens sechs Monate vor Diagnosestellung aufgetreten, spricht man laut Rom-IV-Kriterien von einer funktionellen Dyspepsie (im Volksmund auch Reizmagen genannt). CAVE: In der Praxis wird bei Magenbeschwerden häufig der Begriff Gastritis verwendet, was u. U. zu erheblichen Missverständnissen und Fehlbehandlungen führen kann. Streng genommen steht der Begriff Gastritis aber – im Gegensatz zur funktionellen Dyspepsie – für eine histologisch nachweisbare Entzündung der Magenschleimhaut. Liegt dies nicht vor, sollte der Begriff der Gastritis als klinische Diagnose vermieden werden. Aus diagnostischen und therapeutischen Gründen erfolgt bei Reizmagen eine Unterscheidung des Krankheitsbildes in zwei Typen. Das postprandiale Distress-Syndrom (PDS), welches von den Leitsymptomen Druckgefühl im Oberbauch, Völlegefühl und frühzeitiger Sättigung geprägt und meist mit der Nahrungsaufnahme assoziiert ist. Und das epigastrische Schmerzsyndrom (EPS), das unabhängig von Mahlzeiten v. a. durch Brennen und Schmerzen im Oberbauch auffällt (bei ca. 20 % der Betroffenen). Weiterhin gibt es noch einen Mischtyp. Aufgrund teils überlappender Symptome und Komorbiditäten kann die Abgrenzung zum Reizdarmsyndrom oder zur gastroösophagalen Refluxkrankheit (GERD) erschwert sein.

Paradigmenwechsel in der Pathophysiologie xxxx

Bei der funktionellen Dyspepsie (Reizmagen) handelt es sich um eine funktionelle gastrointestinale Störung. Diese Terminologie befindet sich gerade im Wandel. Denn der Reizmagen entsteht vermutlich durch ein dysfunktionales Zusammenspiel auf der Darm-Hirn-Immun-Achse. Da diese in der Pathophysiologie von wesentlicher Bedeutung ist, wird die funktionelle Dyspepsie in den Rom-IV-Kriterien als Störung der Interaktion zwischen Darm und Gehirn (Disorders of Gutbrain Interaction; DGBI) definiert. Für die gestörte Kommunikation der Darm-Hirn-Achse als Ursache für das Krankheitsbild spricht, dass der Reizmagen in einem hohen Maß mit psychischen Problemen wie Angststörungen und Depression assoziiert ist.

Rolle der verzögerten Magenentleerung

Bei der funktionellen Dyspepsie nahm man bislang eine gestörte Akkommodation, eine verzögerte Magenentleerung in das Duodenum und viszerale Hypersensitivität als kausale Ursachen für die Reizmagensymptome an. Speziell die verzögerte Magenentleerung (ein „langsamer Magen“) wird Patienten oft als Grund für Symptome im Magenbereich genannt, dies wird aber von Prof. Vanuytsel als Ursache in Frage gestellt. In einer Studie mit Reizmagenpatienten wurde bei 3/4 der Patienten eine verzögerte Magenentleerung festgestellt. Die Untersuchung ein Jahr später ergab, dass trotz fortbestehender Symptomatik bei 42 % dieser Patienten nun eine normale Magenentleerungszeit gemessen wurde. Umgekehrt ließ sich in der Kohorte, die bei der ersten Messung keine Störung aufwies, nun bei 37 % eine verzögerte Magenentleerung nachweisen. Das Phänomen der verzögerten Magenentleerung bei Reizmagenpatienten scheint daher nicht reproduzierbar zu sein und die Daten sprechen dafür, dass die verlangsamte Magenentleerung zwar ein Teil des Krankheitsbildes, aber keine kausale Erklärung für die Symptome ist.

Der Zwölffingerdarm (Duodenum) im Zentrum des Geschehens

Die Pathophysiologie der funktionellen Dyspepsie ist daher nach wie vor unvollständig verstanden, hängt aber, wie die neue Definition nahelegt, mit einer gestörten Kommunikation zwischen Darm und Gehirn zusammen. Bei Reizmagenpatienten lässt sich eine veränderte duodenale Mikrobiota, Schleimhaut- und Immunfunktion feststellen, die mit einer veränderten Signalweiterleitung und -verarbeitung im zentralen Nervensystem (ZNS) einhergeht. Diese Fehlkommunikation kann dann u. a. zu Motilitätsstörungen und viszeraler Überempfindlichkeit führen. Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass der Ursprung der funktionellen Dyspepsie mit seinen vielfältigen Pathomechanismen nicht im Magen, sondern in einer beeinträchtigten Funktion der Schleimhautbarriere im Duodenum liegt. Nachweislich konnten bei Reizmagenpatienten im Duodenum folgende Veränderungen festgestellt werden:

• Erhöhte Durchlässigkeit der Darmschleimhaut (im Volksmund „Leaky Gut“ genannt)
• Unterschwellige Entzündung (Anstieg von eosinophilen Granulozyten und Mastzellen)
• Veränderte Mikrobiota

Verändertes Zwölffingerdarmmilieu für Defekt der Darmbarriere verantwortlich

Trigger aus dem Darmlumen (u. a. Säure, Galle, Mikrobiota und Nahrungsmittelantigene) gelangen leichter durch die geschwächte Darmbarriere in das Gewebe und es kommt zu einer lokalen und systemischen Immunaktivierung, die zu veränderten Signalen an das Nervensystem führt. Die veränderte Signalweiterleitung und -verarbeitung kann dann über eine gestörte Magenmotilität und viszerale Hypersensitivität nachgelagert zu den typischen dyspeptischen Symptomen führen. Mittels aufwändiger Biopsieverfahren haben einige wenige Studien inzwischen das Mikrobiom im Duodenum bei Reizmagenpatienten untersucht. Es konnten konsistent auffällige Veränderungen im Mikrobiom (med. Dysbiose) zwischen Gesunden und Dyspepsie-Patienten gezeigt werden. Zudem geben diese Studien erste Hinweise auf eine Korrelation zwischen der Dysbiose im Duodenum und dem lokalen Anstieg der eosinophilen Granulozyten.

Bisherige Therapieoptionen im Überblick/

Helicobacter pylori-Eradikation

Laut aller verfügbaren Leitlinien ist die Erstlinientherapie der Nachweis und – bei positivem Befund – die Eradikation von H. pylori. Bevorzugt sollte eine Bismuth-haltige Quadrupeltherapie für mindestens zehn Tage eingesetzt werden. Metaanalysen deuten darauf hin, dass dies auch wirkungsvoll in der Behandlung von dyspeptischen Beschwerden ist. Es gibt jedoch auch einige Vorbehalte: Die Prävalenz von H. pylori kann in der Praxis relativ niedrig sein (<5 %). Bei einem Großteil der Reizmagenpatienten kommt diese Behandlung dementsprechend nicht zum Tragen. Zudem liegt bei einer Eradikationstherapie die NNT (number needed to treat) zwischen acht und zwölf. Vielen Patienten geht es durch die Eradikation also nicht zwingend besser. Des Weiteren kann der therapeutische Nutzen teilweise erst spät einsetzen. Betrachtet man placebokontrollierte Studien, so ist der symptomatische Unterschied zwischen Placebo und Eradikationstherapie u. U. erst nach sechs bis zwölf Monaten zu erkennen. Die Symptome verbessern sich somit nicht sofort. Bis zu 25 % der Patienten berichten zudem über eine schlechte Verträglichkeit der H. pylori -Therapie. Die deutsche H. pylori-Leitlinie erwägt daher speziell bei Kindern den begleitenden Einsatz von evidenzbasierten Probiotika zur Reduktion der Antibiotika-assoziierten Diarrhö. CAVE: Die Antibiotikaresistenzlage ist bei H. pylori von großer therapeutischer Bedeutung. Nach einmaligem Therapieversagen sollte eine Resistenztestung erfolgen. Bislang wurde die H. pylori-Eradikation nur bei Reizmagenpatienten untersucht, die tatsächlich H. pylori-positiv waren. Jedoch gibt es inzwischen auch die Vermutung, dass die Verbesserung, die man bei einigen dieser Patienten sehen kann, womöglich nicht auf die Eradikation von H. pylori zurückzuführen sein könnte, sondern auf die Mikrobiommodulation durch die eingesetzten Antibiotika. Es gibt derzeit nur eine einzige Studie, die das untersucht hat. Patienten mit funktioneller Dyspepsie, die für zwei Wochen mit Rifaximin behandelt wurden, ging es nach der Behandlung signifikant besser als denen, die ein Placebo erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine Mikrobiommodulation bei Reizmagen wirksam sein kann.

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Eine Cochrane-Metaanalyse legt dar, dass PPI bei der Verringerung der Reizmagensymptome wirksamer sein können als ein Placebo. Der therapeutische Effekt ist jedoch eher gering und die NNT liegt bei zehn. Nicht nur deswegen sollte der breite Einsatz von PPI bei dyspeptischen Beschwerden immer hinterfragt werden. Laut europäischer Dyspepsie-Leitlinie wird der Einsatz bei symptomatischen Patienten – ohne H. pylori-Infektion oder nach H. pylori-Eradikation – als geeignetste Ersttherapie gesehen. In Deutschland handelt es sich jedoch um eine Off-Label-Therapie, da PPI nicht für funktionelle Dyspepsie zugelassen sind. Eine diagnostisch möglichst starke Abgrenzung des Reizmagens zur gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) ist daher ebenfalls wichtig. Auch wenn mehrere Leitlinien eine einmal tägliche PPI-Standardtherapie über vier bis acht Wochen empfehlen, sollte eine möglichst niedrige Dosis über den kürzesten erforderlichen Zeitraum angestrebt werden. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, sollte sie frühzeitig abgebrochen werden. Denn Langzeitbehandlungen mit PPI können nach Absetzen zu unerwünschten Rebound-Effekten führen. Zudem gehen sie mit einem erhöhten Risiko für eine Dysbiose, bzw. für eine Dünndarmfehlbesiedelung (engl. Small Intestinal Bacterial Overgrowth; kurz: SIBO) einher und können so die Beschwerden langfristig vom Magen in den Darm verlagern. Studien zeigen, dass nach zwölf Monaten PPI-Einnahme zwar säurebedingte Beschwerden wie Sodbrennen und Aufstoßen zurückgehen, andere Beschwerden wie Blähungen, Abdominalschmerzen und Durchfall aber signifikant ansteigen.

Einfluss von PPI auf das Mikrobiom

• In der Speiseröhre verringern PPI bei Barrett-Ösophagus die distale Exposition gegenüber entzündungsfördernden Bakterien.
• Im Magen werden PPI in der H. pylori-Eradikation eingesetzt.
• Im Dünndarm sind PPI mit einer Dünndarmfehlbesiedelung (SIBO) assoziiert.
• Im Dickdarm sind PPI mit Clostridium difficile-Infektionen assoziiert.

Bislang ging man davon aus, dass ausschließlich die säurehemmende Wirkung der PPI für die verbesserte Reizmagensymptomatik verantwortlich ist. Dagegen spricht, dass der Großteil der Patienten dem PDS-Typ zugeordnet wird und weniger säurebedingte Beschwerden hat. Prof. Vanuytsel stellt Daten vor, die entzündungshemmende Mechanismen von PPI zeigen, die zu Symptomverbesserungen beigetragen haben könnten. Die symptomatische Verbesserung ging mit einer Reduktion der eosinophilen Granulozyten im Zwölffingerdarm sowie einer normalisierten duodenalen Permeabilität einher. Gegen diese Hypothese spricht, dass man bei Gesunden, die PPI einnahmen, eine duodenale Dysbiose und einen Anstieg der eosinophilen Granulozyten sowie der duodenalen Permeabilität feststellte. Worauf die positive Wirkung von PPI bei manchen Reizmagenpatienten wirklich beruht, ist im Moment Gegenstand weiterer Forschungsbemühungen.

Prokinetika

Prokinetika sind Wirkstoffe, die die gastrointestinale Motilität fördern und dadurch die Magenentleerung beschleunigen. Insbesondere beim mahlzeiteninduzierten Reizmagen des Typs PDS können sie einen Effekt gegen Übelkeit und Erbrechen haben. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von 29 Studien zeigte eine signifikante Wirkung von Prokinetika bei der Verringerung dyspeptischer Symptome. Die Studien waren jedoch durch signifikante Heterogenität und Publikationsbias geprägt. In zwölf der Studien wurde Cisaprid eingesetzt, das wegen kardialer Nebenwirkungen inzwischen vom Markt genommen wurde. Das Prokinetikum Domperidon (Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist) kann u. U. in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten erforderlichen Zeitraum in Betracht gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand sowie extrapyramidale Nebenwirkungen erfordern gewissenhafte Nutzen-Risiko-Abwägungen. Die maximale Behandlungsdauer sollte in der Regel eine Woche nicht überschreiten. Da dies eine chronische Anwendung stark einschränkt, rät die neue europäische Leitlinie inzwischen vom Einsatz von Prokinetika bei Reizmagen ab. Die amerikanische Leitlinie empfiehlt für Patienten, die nicht auf eine PPI-Behandlung reagieren, die Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva den Prokinetika vorzuziehen.

Neuromodulierende Darm-Hirn-Pharmakotherapie

Auch wenn die Europäische Dyspepsie-Leitlinie aufgrund der mangelhaften Evidenz keine Empfehlung für den Einsatz von Neuromodulatoren ausspricht, sind sie aus Mangel an Alternativen Teil des Therapiealgorithmus bei therapieresistenten Patienten. Die vorteilhafte Wirkung scheint jedoch auf trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin und serotonerge Antidepressiva wie Mirtazapin beschränkt zu sein, wobei Amitriptylin vor allem auf eine Schmerzlinderung und weniger auf postprandiale Beschwerden abzuzielen scheint.

Mikrobiom als neuer therapeutischer Ansatzpunkt

Aufgrund der mangelhaften und derzeit rein symptomatischen Therapieoptionen der funktionellen Dyspepsie besteht ein hoher Bedarf an neuen kausaleren Behandlungsregimen. Die aktuellen Erkenntnisse zur Rolle des Duodenums und des Mikrobioms bei der Entwicklung von Reizmagensymptomen können in Zukunft ein spannender Ansatzpunkt sein. Prof. Vanuytsel stellte eine randomisierte, doppelt verblindete Studie seiner Arbeitsgruppe vor, die kürzlich in Lancet Gastroenterology & Hepatology publiziert wurde und vielversprechende Ergebnisse zeigt. Die Studie ging über einen Zeitraum von acht Wochen, mit einer anschließenden achtwöchigen Open-Label-Phase. Zum Einsatz kamen die zwei spezifischen probiotischen Bakterienstämme Bacillus coagulans MY01 und Bacillus subtilis MY02. Mit der von der Arbeitsgruppe ausgewählten Bakterienkombination ließen sich bei über der Hälfte (55 %) der Patienten die Reizmagensymptome klinisch relevant und signifikant reduzieren. Bei der Placebo-Gruppe lag diese Responderrate lediglich bei 17 %. Betrachtet man die zwei unterschiedlichen Reizmagentypen PDS und EPS, konnte die klinische Studie zeigen, dass der PDS-Score und auch der EPS-Score mit dem Probiotikum signifikant gesenkt werden konnten. Patienten, die zusätzlich PPI einnahmen, profitierten in gleichem Maße wie diejenigen, die das Probiotikum als Monotherapie erhielten. Darüber hinaus konnte in der Probiotikagruppe das Risiko für eine Dünndarmfehlbesiedlung (SIBO) unter PPI signifikant reduziert werden. Prof. Vanuytsel erklärt die Wirkung des Probiotikums u. a. über die Reduktion der unterschwelligen systemischen Immunaktivierung bei den Reizmagenpatienten. Dafür spricht, dass die Reduktion immunologischer Blutparameter und entzündungshemmender Bakteriengattungen im Stuhl (Faecalibacterium spp.) mit der Symptomverbesserung korrelierte.

Fazit

• Die Erstlinientherapie bei funktioneller Dyspepsie ist nach Feststellung der Leitsymptome der Ausschluss oder Nachweis einer H. pylori-Infektion. Bei positivem Befund soll eine Eradikationstherapie erfolgen.
• Bei Patienten, die H. pylori-negativ sind, können Protonenpumpeninhibitoren als Erstlinientherapie eingesetzt werden (Off-Label).
• Eine Langzeittherapie mit PPI sollte vermieden werden, da bekannt ist, dass Patienten durch die Störung des Mikrobioms vermehrt Unterbauchbeschwerden entwickeln.
• Die Pathogenese der funktionellen Dyspepsie basiert auf einer gestörten Kommunikation zwischen Darm und Gehirn. Die Darmbarriere im Duodenum und das Mikrobiom spielen dabei eine zentrale Rolle.
• Das Mikrobiom kann daher ein kausalerer Behandlungsansatz bei Reizmagenpatienten sein.
• Eine aktuelle Studie zeigt, dass ausgewählte evidenzbasierte Probiotika als Mono- oder Add-On-Therapie zu PPI die Reizmagensymptome signifikant und klinisch relevant reduzieren können.

Bildnachweis

ist der Fortbildungspartner > bin nicht sicher, ob Sie diesen als Bildnachweis genannt wissen möchten