Einleitung

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine weitverbreitete Krankheit und betrifft etwa 1 % der Weltbevölkerung, wobei die Prävalenz bei Personen >65 Jahren bis zu 10% erreicht. Im Gegensatz dazu ist die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), eine Unterform der PH, eine zwar vergleichsweise seltene, aber oftmals lebensbedrohliche Erkrankung. Die optimale Behandlung sollte, wenn möglich, in spezialisierten Fachzentren durchgeführt werden, in enger Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Ärzten. Die Symptome der PAH resultieren v. a. aus der hämodynamischen Beeinträchtigung der rechten Herzkammer und äußern sich im frühen Stadium der Erkrankung hauptsächlich bei körperlicher Betätigung. Im weiteren Verlauf ist das klinische Bild von einer fortschreitenden Dyspnoe auch schon bei geringer Anstrengung geprägt. Die Definition der PH basiert auf einer hämodynamischen Untersuchung mittels Rechtsherzkatheterisierung. Eine PAH liegt demnach bei einem mittleren pulmonal arteriellen Druck (mPAP) >20 mmHg und einem pulmonal vaskulären Widerstand (PVR) >2 Wood-Einheiten (WE) im Ruhezustand vor. Die überarbeiteten Leitlinien zur PH der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) von 2022 enthalten im Vergleich zur Vorgängerversion von 2015 viele neue Empfehlungen für das Therapiemanagement bei PAH. In den vergangenen Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Risikostratifizierung und Therapie der PAH und anderen Formen der PH erzielt. Gegenwärtig stehen insgesamt elf Wirkstoffe zur Verfügung, die gemäß den ESC/ERS-Leitlinien von 2022 sowohl als Monotherapie als auch in Kombinationstherapie unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen angewendet werden können.

Therapiealgorithmus

Die PAH ist eine lebensbedrohliche und bisher unheilbare Erkrankung. Bei Diagnosestellung wird eine umfangreiche diagnostische Abklärung durchgeführt. Die Patienten werden gemäß einem 3-Strata-Modell in die drei Kategorien niedriges, intermediäres oder hohes Risiko, innerhalb eines Jahres zu versterben, eingestuft. Es existieren verschiedene medikamentöse Behandlungsoptionen, die auf unterschiedliche physiologische Signalwege wirken. Dazu gehören Substanzen, die den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg beeinflussen, wie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5i) und lösliche Guanylatcyclase-(sGC-)Stimulatoren. Zudem werden der Endothelin-Signalweg durch Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) sowie der Prostacyclin-Signalweg durch Prostacyclin-Analoga (PCA) und Prostacyclin-Rezeptoragonisten (PRA) moduliert. Bei den Vasorespondern, die eine kleine Untergruppe der PAH-Patienten darstellen, kann eine Behandlung mit hochdosierten Calciumkanalblocker (CCB) wirksam sein.

Vasoreaktivitätstest

Der Zweck des pulmonal arteriellen Vasoreaktivitätstests bei PAH besteht darin, eine Subgruppe von Patienten zu identifizieren, die potenziell auf eine Behandlung mit hochdosierten Calciumkanalblockern (CCB) anspricht. Es ist wichtig, diese Patienten zu identifizieren, weil bei ausreichendem Ansprechen auf CCB von einer vergleichsweise günstigen Prognose auszugehen ist. Der Vasoreaktivitätstest ist nur bei Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH), hereditärer PAH (HPAH) oder PAH assoziiert mit Medikamenten und/oder Toxinen (DPAH) empfohlen. Inhalatives NO oder inhaliertes Iloprost sind die empfohlenen Testsubstanzen. Für intravenöses (i. v.) Epoprostenol gibt es ähnliche Evidenz, jedoch dauert der Test aufgrund schrittweiser Dosissteigerungen und wiederholter Messungen wesentlich länger und ist daher weniger praktikabel. Adenosin i. v. wird aufgrund häufiger Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen. Eine positive akute Reaktion wird definiert als eine Reduktion des mPAP ≥10 mmHg auf einen absoluten Wert ≤40 mmHg, bei gleichzeitig erhöhtem oder unverändertem Herzzeitvolumen.

Stratifizierung im Follow-up

Basierend auf Daten aus dem „Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension“-(COMPERA-)Register und einer externen Validierung durch das „French Pulmonary Hypertension Network“-(FPHN-) Register wurde für die erste Follow-up-Untersuchung eine Risikostratifizierung empfohlen, die auf einem 4-Strata-Modell beruht. Hier erfolgt eine weitere Unterteilung des intermediären Risikobereiches in ein intermediär niedriges und ein intermediär hohes Risiko. Dies hat für die Behandlung im weiteren Erkrankungsverlauf einen hohen Stellenwert. Hierbei werden besonders die funktionelle Klasse nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die zurückgelegte Strecke im 6-Minuten-Gehtest und der Spiegel des „N-terminal pro-brain natriuretic peptide“ (NT-proBNP) berücksichtigt. Nach der initialen Follow-up-Untersuchung empfiehlt die ESC/ERS-Leitlinie von 2022 eine Eskalation der Therapie unter Einbeziehung des Prostacyclin-Signalweges bei Patienten, die ein intermediär niedriges bis hohes Risiko aufweisen. Allein bei Patienten mit niedrigem Risiko sollte die Therapie unverändert beibehalten werden. Bei Patienten mit einem intermediär niedrigen Risikostatus sollte die Zugabe von Selexipag erwogen werden (Evidenzgrad Klasse IIa, Level B). Für Patienten mit einem intermediär hohen oder hohen Risiko wird empfohlen, die zusätzliche Gabe von intravenös (i. v.) oder subkutan (s. c.) verabreichten PCA in Betracht zu ziehen und die Evaluation einer Lungentransplantation zu erwägen. Bei Patienten mit einem intermediär niedrigen Risikostatus ist zudem ein Wechsel von PDE5i auf Riociguat möglich (Evidenzgrad Klasse IIb, Level B).

Allgemeine Maßnahmen

Personen, die an PAH leiden, benötigen spezielle Empfehlungen hinsichtlich ihrer täglichen Aktivitäten. Sie müssen sich an die Herausforderungen einer chronisch fortschreitenden und lebensbedrohlichen Erkrankung anpassen. Die Diagnose führt häufig zu einem gewissen Grad an sozialer Isolation. Die Ermutigung von Patienten und ihren Angehörigen, sich Selbsthilfeorganisationen anzuschließen, kann sich positiv auf den Umgang mit der Erkrankung, auf das Selbstbewusstsein und auf die Zukunftsperspektive auswirken. Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören u. a. Beratung über Kontrazeption, Empfehlungen zur Prävention respiratorischer Infektionen gemäß STIKO-Empfehlung sowie überwachtes körperliches Training.

Spezifische medikamentöse Therapie

Calciumkanalblocker

Patienten mit PAH, die auf den Vasoreaktivitätstest ansprechen, können von einer Behandlung mit CCB profitieren. Allerdings zeigen <10 % der Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH), hereditärer PAH (HPAH) oder medikamentenassoziierter PAH (DPAH) eine ausreichende Response. Bei anderen Formen der PAH gilt eine akute vasodilatatorische Reaktion nicht als prädiktiv für einen günstigen Verlauf unter CCB. Patienten, die die Kriterien für eine positive akute vasodilatatorische Antwort erfüllen und mit CCB behandelt werden, sollten auf Sicherheit und Wirksamkeit engmaschig überwacht werden. Eine vollständige Neubewertung nach drei bis sechs Monaten Therapie, einschließlich Rechtsherzkatheterisierung, ist erforderlich. Zusätzliche akute Vasoreaktivitätstests sollten bei der Nachuntersuchung durchgeführt werden, um eine nachhaltige vasodilatatorische Reaktion sicherzustellen. Von einer zufriedenstellenden Langzeit-Response auf die CCB-Therapie ist auszugehen, wenn Patienten eine WHO-Funktionsklasse I/II erreichen sowie eine deutliche hämodynamische Verbesserung (idealerweise mPAP <30 mmHg und PVR <4 WU) aufweisen. Im Fall einer unzureichenden Response sollte eine zusätzliche PAH-Therapie eingeleitet werden.