Venöse Thromboembolien bei onkologischen Patienten – Eine Herausforderung in der Praxis

Venöse Thromboembolien (VTE) und Tumorerkrankungen sind wechselseitig assoziiert. Die VTE kann sowohl Folge einer aktiven Krebserkrankung als auch deren Erstmanifestation sein. Aufgrund des hohen Rezidiv- und Blutungsrisikos stellt die Behandlung von Malignompatienten mit klinisch relevanten Gerinnungsstörungen in der täglichen Praxis eine Herausforderung dar. In mehreren Studien zeigte niedermolekulares Heparin (NMH) einen deutlichen Vorteil gegenüber der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Daher empfehlen die aktuellen Leitlinien eine 3- bis 6-monatige Antikoagulation mit NMH.

Subgruppenanalysen der Phase-3-Studien der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) deuten ebenfalls auf Vorteile gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit tumorassoziierten venösen Thromboembolien hin. Doch welchen Nutzen bieten die neuen Substanzen im direkten Vergleich mit NMH in diesem Patientenkollektiv?

Mittlerweile liegen erste Ergebnisse dedizierter Studien vor. Sowohl in der Hokusai-VTE-Cancer- als auch in der Select-D-Pilotstudie lag die Rezidivrate bei den mit Faktor-Xa-Hemmern behandelten Patienten nominal unter der der Heparin-Gruppe. Dagegen kamen schwere Blutungen unter beiden NOAK häufiger vor und manifestierten sich insbesondere im Gastrointestinaltrakt. Ob der routinemäßige Einsatz von DOAK bereits in der Akut- und frühen Erhaltungstherapie tumorassoziierter VTE empfohlen werden sollte, wird aktuell diskutiert.

Univ.-Prof.in Dr.in Sabine Eichinger-Hasenauer
Die venöse Thromboembolie und die Tumorerkrankung das ist eine Kombination mit vielen Gesichtern.

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709118065380017
Gültig ab 26. Juni 2018
Zertifiziert bis 25. Juni 2019
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 2 Punkte (Kategorie I - Einzellernen)
Zielgruppe Ärzte
Autoren Univ.-Prof.in Dr.in Sabine Eichinger-Hasenauer
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (eTutorial)
Lernmaterial Vortrag (20:04 Min.), Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Bayer Vital GmbH
Bewertung 4 (394)


Volltext

Einleitung

Die Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten nimmt seit Ende der 1980er-Jahre stark zu. Ein bedeutender Risikofaktor, sowohl für die Entstehung von VTE als auch für die Entwicklung maligner Erkrankungen, ist das Alter. Daher wird der Anteil an Patienten mit Krebs und klinisch relevanten Gerinnungsstörungen in einer immer älter werdenden Gesellschaft in Zukunft weiter zunehmen [1].

VTE und Malignom

Die Mehrzahl der venösen Thromboembolien ist zwar nicht tumorbedingt, dennoch lassen sich etwa 20 % aller VTE auf eine maligne Grunderkrankung zurückführen [2]. Die in Abbildung 1 angeführten Häufigkeiten von Tumorerkrankungen mit Thrombosen sind immer auch der Inzidenz der zugrunde liegenden Tumorerkrankung geschuldet.
Je höher die Inzidenz einer malignen Erkrankung, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich Krebspatienten in der Praxis mit einer gleichzeitigen Venenthrombose vorstellen. Zahlreiche Studien sind der Frage nachgegangen, wie groß der Anteil der Patienten ist, die tatsächlich eine bis zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie unerkannte Tumorerkrankung haben. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der diesbezüglichen Untersuchungen [3–7]. Im Laufe der Zeit wurden die Wahrscheinlichkeiten nach unten korrigiert. Die Auswertung jüngerer Studien weist ein durchschnittliches Risiko von 5 % aus, das heißt, jeder 20. Patient mit einer venösen Thromboembolie hat eine zugrunde liegende Tumorerkrankung. Bei diesen Patienten ist die venöse Thromboembolie die Erstmanifestation der Krebserkrankung.
Eine weitere, häufig diskutierte Frage ist, inwieweit das Malignomrisiko bei Patienten mit Venenthrombose über die Jahre anhält. Die Datenlage hierzu ist uneinheitlich. Einige Auswertungen zeigen, dass sich das Risiko verlängert, andere, im gleichen Zeitraum publizierte Daten zeigen, dass es kein verlängertes Krebsrisiko gibt bzw. dass sich das Risiko nur auf die ersten 6 bis 12 Monate bezieht.
Die im Jahr 2017 publizierte Venenthrombosen-Studie einer Wiener Forschungsgruppe mit knapp 1200 Patienten mit bestätigter Venenthrombose hat das Malignomrisiko über 6 Jahre mit der gematchten allgemeinen Bevölkerung verglichen. Es zeigte sich, dass Patienten mit VTE über die Jahre gesehen kein erhöhtes Malignomrisiko besaßen. Das Risiko war jedoch in den ersten Monaten, maximal im ersten Jahr, erhöht [8].
Das bekannte zweite Gesicht der Venenthrombose ist, neben der prognostischen Bedeutung für maligne Erkrankungen, dass Patienten, die bereits eine bekannte Tumorerkrankung haben, im weiteren Krankheitsverlauf ein erhöhtes Risiko besitzen, eine solche Venenthrombose oder Lungenembolie zu entwickeln.
Das VTE-Risiko bei Malignompatienten ist im Vergleich zu Nichttumorpatienten um das 4- bis 7-Fache erhöht [9]. Das individuelle Risiko ist dabei von ganz unterschiedlichen Faktoren abhängig, die alle ineinandergreifen und zueinander wirken.
So weisen Tumorpatienten bereits aufgrund ihres meist fortgeschrittenen Alters ein erhöhtes Thromboserisiko auf. Zudem können sie perioperativ oder aus anderen Gründen schon vor der Diagnosestellung eine Thrombose erlitten haben.
Das Risiko venöser Thromboembolien ist insbesondere vom Tumor selbst abhängig, das heißt, die Thrombogenität der einzelnen Tumorentitäten ist sehr unterschiedlich. Es ist bekannt, dass Patienten mit einem Gehirntumor, Patienten mit einer hämatologischen Tumorerkrankung, Patienten mit einem Ovarialkarzinom oder mit einem Pankreaskarzinom ein wesentlich höheres Thromboserisiko haben als zum Beispiel Patienten mit einem Mamakarzinom oder Patienten mit einem Lungenkarzinom [10, 11]. Bei lokal beschränkten Tumoren ist das Risiko deutlich geringer als bei Tumoren im metastasierten Stadium.

VTE bei onkologischen Patienten – klinische Herausforderungen

Die Therapie von Patienten mit einer Tumorerkrankung, die eine Thromboembolie entwickeln, stellt aufgrund des hohen Rezidiv- und Blutungsrisikos oftmals eine große Herausforderung im klinischen Alltag dar. So muss die Tumorbehandlung in der Regel unterbrochen werden, und die Patienten werden häufiger und länger hospitalisiert. Hierdurch ergeben sich nicht zuletzt Herausforderungen an das Gesundheitssystem und dessen Ressourcen.
Die Mortalität von Tumorpatienten, die eine Venenthrombose entwickeln, ist wesentlich höher als bei Tumorpatienten ohne Venenthrombose. Und nicht zuletzt ist das Rezidivrisiko von Tumorpatienten gegenüber Nichttumorpatienten deutlich erhöht.
Das Rezidivrisiko ist so hoch, dass ein eigener Score entwickelt wurde, um das VTE-Rezidivrisiko von Tumorpatienten vorherzusagen: der Ottawa-Score. Dieser Score berücksichtigt unterschiedliche Parameter, zum Beispiel das weibliche Geschlecht, die Diagnose Lungenkrebs sowie das Vorliegen einer Thrombose in der Vorgeschichte. Frauen mit Brustkrebs oder Patienten mit einem TNM-Stadium I haben ein geringeres Risiko [12].
Ein Score-Wert von –3 bis 0 Punkten entspricht einer niedrigen klinischen Wahrscheinlichkeit und einem Rezidivrisiko unter 4,5 % in 6 Monaten. Dagegen bedeutet ein Wert von 1 bis 3 eine hohe klinische Wahrscheinlichkeit und ein Risiko über 19 % in 6 Monaten. Der Ottawa-Score erlaubt so eine Stratifizierung der Patienten.

Antikoagulation onkologischer Patienten

Eine besondere Herausforderung stellt das hohe Blutungsrisiko bei Thrombosepatienten mit einer Tumorerkrankung unter Antikoagulanzientherapie dar.
In ihrer wegweisenden Studie aus dem Jahr 2002 untersuchten Prandoni et al., wie hoch das Risiko für schwere Blutungen bei Tumorpatienten nach venöser Thromboembolie unter der Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten ist verglichen mit Nichttumorpatienten [13]. Abbildung 2 zeigt das kumulative Risiko über 12 Monate. Die durchgezogene Linie repräsentiert die Krebspatienten, die gestrichelte Kurve zeigt dagegen die Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden und keine Tumorerkrankung hatten. Als Konsequenz aus dem erhöhten Rezidivrisiko dieser Patienten trotz Antikoagulation verbunden mit dem hohen Blutungsrisiko wurden schon sehr früh neue Konzepte zur Behandlung dieser Patientengruppe eingeführt.
Mehrere große randomisierte kontrollierte Studien haben seither die langfristige Fortführung der Therapie mit niedermolekularem Heparin hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zur VKA-Standardtherapie untersucht [14–18].

CLOT- und CATCH-Studien

Eine maßgebliche Studie in diesem Zusammenhang war die CLOT-Studie, in der Dalteparin mit Warfarin verglichen wurde [15]. Hierfür wurden insgesamt 676 Tumorpatienten mit akuter symptomatischer VTE eingeschlossen. Nach Randomisierung erhielten 338 Patienten jeweils 200 IE/kg Dalteparin über 1 Monat mit anschließender Dosisreduktion auf 150 IE/kg für weitere 5 Monate. Im Kontrollarm erhielten ebenfalls 338 Patienten nach initialer parenteraler Antikoagulation mit NMH über 5 bis 7 Tage eine Warfarin-Therapie über sechs Monate (INR-Zielbereich 2–3).
In der Dalteparin-Gruppe traten signifikant weniger symptomatische VTE-Rezidive während der 6-monatigen Behandlungsphase auf (8,0 % vs. 15,8 %, p=0,002). Sowohl das Gesamtblutungsrisiko (14 % unter NMH vs. 19 % unter VKA; p=0,09) als auch das Risiko für schwerwiegende Blutungen (5,6 % vs. 3,6 %; p=0,27) war in beiden Gruppen vergleichbar, ebenso die Mortalitätsrate am Ende des Behandlungszeitraums (39 % vs. 41 %, p=0,53).
Die größte Studie zur Thrombosetherapie bei Tumorpatienten, die CATCH-Studie an 900 Patienten, verglich Tinzaparin mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin [18]. Zwar zeigte sich eine deutliche Reduktion der TVT-Ereignisse, das primäre Studienziel, das heißt die signifikante Reduktion von Rezidiv-Thromboembolien, wurde jedoch nicht erreicht.
Eine Gegenüberstellung der bislang durchgeführten Studien zur VTE-Prophylaxe bei Malignompatienten zeigt, dass das Rezidivrisiko, dargestellt in Dunkelblau für die Patienten mit Vitamin-K-Antagonisten und in Hellblau für Patienten, die niedermolekulares Heparin erhalten haben, unter der VKA-Therapie deutlich höher liegt als unter NMH. Besonders anschaulich konnte der Zusammenhang in der CLOT-Studie gezeigt werden.
Hinsichtlich der schweren Blutungen zeigte sich in den Studien insgesamt kein signifikanter Unterschied zwischen niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten, auch nicht bei der Mortalität. Sowohl in der CLOT-Studie als auch in der CATCH-Studie starben über 30 % der Patienten im Studienverlauf [15, 18].
Nicht zuletzt die Ergebnisse der CLOT-Studie haben dazu geführt, dass die AWMF-Leitlinien Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie aus dem Jahr 2015 empfehlen, Patienten mit einer zugrunde liegenden Tumorerkrankung, die eine Thrombose entwickeln, weiterhin mit NMH zu behandeln und nicht auf VKA umzustellen [19]. Ähnliche Empfehlungen geben auch internationale Leitlinien.
Die Therapiedauer wird üblicherweise mit 3 bis 6 Monaten festgelegt. Dies stellt mitunter eine große Herausforderung sowohl für den behandelnden Arzt als auch für die Patienten dar. Die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) könnten daher künftig ein alternatives Therapieregime ermöglichen.
Im Rahmen ihrer kombinierten Metaanalyse der DOAK Phase-3-Studien Hokusai-VTE, RE-COVER, RE-COVER II, AMPLIFY, EINSTEIN-DVT und EINSTEIN-PE untersuchten Nick van Es und Kollegen die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen oralen Antikoagulanzien in der VTE-Therapie auch für die Subgruppe der Patienten mit einer malignen Grunderkrankung [20]. Innerhalb der Tumorkohorte selbst zeigte sich unter der Therapie mit DOAK ein signifikant niedrigeres VTE-Rezidivrisiko gegenüber der Therapie mit VKA bei einem vergleichbaren Risiko für schwere Blutungen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die direkten oralen Antikoagulanzien eine wirksame und sichere Alternative zu VKA in der Therapie der tumorassoziierten VTE darstellen können.
Die Aussagekraft ist dennoch eingeschränkt, da diese Studien nicht im Vergleich zum Therapiestandard NMH durchgeführt wurden, die Patienten selektiert wurden und die Malignome schlecht definiert waren. Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren eigene Studien konzipiert, in die speziell Tumorpatienten mit stattgehabter tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie eingeschlossen wurden.

Hokusai-VTE-Cancer

In der Hokusai-VTE-Cancer-Studie wurden Patienten in zwei Behandlungsarme randomisiert. Die Edoxaban-Gruppe erhielt initial niedermolekulares Heparin über 5 Tage und anschließend 1x täglich Edoxaban 60 mg. Im Vergleichsarm wurden die Patienten auf Dalteparin 200 Einheiten pro kg Körpergewicht für 1 Monat eingestellt und anschließend mit der empfohlenen reduzierten Dosis von 150 Einheiten pro kg Körpergewicht weiterbehandelt. Die Studiendauer war auf 6 bis 12 Monate angelegt, und der primäre Endpunkt, die Kombination aus einem VTE-Rezidiv und einer schweren Blutung, war in beiden Untersuchungsarmen gleich [21].
Die Patientencharakteristika zeigen, dass 98 % der Patienten zu Studienbeginn eine aktive Tumorerkrankung hatten. 52 % der Patienten wiesen eine Lungenembolie mit oder ohne TVT auf, bei einem guten Drittel der Patienten wurde eine TVT und bei einem weiteren Drittel eine zufällig gefundene TVT oder LE dokumentiert.
Tabelle 2 stellt den primären Studienendpunkt dar, der als kombinierter Endpunkt aus VTE-Rezidiven und schweren Blutungen definiert war. Außerdem wurden die Ergebnisse aufgeschlüsselt in die Einzelraten der VTE-Rezidive und schweren Blutungen. Insgesamt lag die Zahl der Rezidive in der Edoxaban-Gruppe im Vergleich zum Heparin-Arm niedriger. Der Unterschied war allerdings statistisch nicht signifikant. Schwere Blutungen kamen in der Edoxaban-Gruppe häufiger vor als in der Dalteparin-Gruppe. Dieser Unterschied war signifikant und ist in erster Linie auf eine höhere Häufigkeit von Blutungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt bei Patienten, die der Edoxaban-Gruppe zugewiesen waren, zurückzuführen.
Abbildung 3 stellt den kumulativen Verlauf des VTE-Rezidivrisikos grafisch dar. Im Edoxaban-Arm betrug die Rezidivrate 7,9 % (HR 0.71 (0.48–1.06)). Dagegen lag die Ereignisrate in der Dalteparin-Gruppe mit 11,3 % numerisch höher.
Ein umgekehrtes Bild zeigte sich bei den Blutungsraten. In der Edoxaban-Gruppe lag diese bei 6,9 % verglichen mit 4,0 % im Dalteparin-Arm (HR 1.77 (1.03–3.04)).

Select-D-Pilotstudie

Eine weitere adäquat durchgeführte kontrollierte Studie ist die offene Select-D-Pilotstudie. Hier wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban in der VTE-Therapie bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung untersucht.
Insgesamt wurden 406 Patienten randomisiert und entweder mit Rivaroxaban 15 mg 2x täglich für 21 Tage und anschließend 20 mg 1x täglich oder mit Dalteparin 200 IE/kg 1x täglich für die ersten 30 Tage gefolgt von 150 IE/kg 1x täglich bis zum Beobachtungsende nach 6 Monaten behandelt.
Die Patienten wiesen zu über 60 % metastasierende Tumoren auf, und ca. 70 % wurden mit einer Tumortherapie behandelt. Am häufigsten wurden Patienten mit kolorektalen Tumoren eingeschlossen.
Innerhalb des 6-monatigen Behandlungszeitraums ab Einschluss in die Studie traten unter Rivaroxaban signifikant niedrigere VTE-Rezidivraten (primärer Studienendpunkt) auf als unter Dalteparin (HR: 0,48 KI 95 % 0,19–0,99). Entsprechend lag die VTE-Rezidivrate zum Beobachtungsende unter Rivaroxaban bei 4 % (95% CI 2–8 %) und bei den mit Dalteparin behandelten Patienten bei 11 % (95 % CI 3–11 %) [22].
Insgesamt wurden unter Rivaroxaban und Dalteparin wenige schwere Blutungsereignisse beobachtet. Die 6-Monats-Raten schwerer Blutungen betrugen 4 % unter Dalteparin und 6 % unter Rivaroxaban (HR 1,83, 95 % KI 0,68–4,96). Die häufigsten schweren Blutungen traten im gastrointestinalen Bereich auf. Weder in der Rivaroxaban- noch in der Dalteparin-Gruppe wurden Blutungen im ZNS beobachtet. Die Gesamtüberlebensrate in der Rivaroxaban-Gruppe lag nach 6 Monaten bei 74 % und in der Dalteparin-Gruppe bei 70 % [22].

Zusammenfassung

Venöse Thromboembolien (VTE) und Tumorerkrankungen stehen in einer wechselseitigen Beziehung. Bei Patienten, die sich aufgrund einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenembolie vorstellen, sollte daher ggf. auch an eine zugrunde liegende Tumorerkrankung gedacht werden.
Die vorgestellten DOAK-Studien zur Antikoagulation von Tumorpatienten nach VTE eröffnen neue Therapieoptionen. Zur Akut- und frühen Erhaltungstherapie tumorassoziierter VTE werden DOAK in den derzeitigen Leitlinien noch nicht empfohlen.
Die dokumentierten gastrointestinalen Blutungen unter DOAK werfen die Frage auf, ob Patienten mit GI-Tumoren mit diesen Medikamenten behandelt werden sollen.
Ebenfalls offen bleibt die Frage der optimalen Behandlungsdauer. Derzeit liegen Daten für eine Behandlungsdauer von 6 bis 12 Monaten vor.
Die gegenwärtigen Subgruppenanalysen zeigen sehr konsistente Daten. Dennoch sind die Fallzahlen vergleichsweise klein, um einzelne Tumorentitäten valide abzubilden. Wichtige Fragestellungen ergeben sich insbesondere hinsichtlich der Medikamenteninteraktionen aufgrund der P-Glykoprotein- und/oder CYP3A4-Verstoffwechselung der DOAK.
Sind die jetzt für Edoxaban und Rivaroxaban vorgelegten Daten übertragbar auf andere direkte orale Antikoagulanzien? Möglicherweise werden neue Leitlinienempfehlungen erst ausgesprochen, wenn die laufenden Studien zu diesen Medikamenten, wie zum Beispiel die CARAVAGGIO-Studie mit Apixaban und die CANVAS-Studie, ausgewertet sind.

Literatur:

1. Stein PD et al. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer. Am J Med. 2006;119:60–68.
2. Blix K et al. The increased risk of venous thromboembolism by advancing age cannot be attributed to the higher incidence of cancer in the elderly: the Tromsø study. Eur J Epidemiol. 2014 Apr;29(4):277–284.
3. Piccioli A et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost. 2004 Jun;2(6):884–889.
4. Van Doormaal FF et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost. 2011 Jan;9(1):79–84.
5. Carrier M et al. Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):697–704.
6. Robin P et al. Limited screening with versus without (18)F-fluorodeoxyglucose PET/CT for occult malignancy in unprovoked venous thromboembolism: an openlabel randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):193–199.
7. Prandoni P et al. Extensive Computed Tomography versus Limited Screening for Detection of Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism: A Multicenter, Controlled, Randomized Clinical Trial. Semin Thromb Hemost. 2016 Nov;42(8):884–890.
8. Eischer L, Kammer M, Traby L, Kyrle PA, Eichinger S. Risk of cancer after anticoagulation in patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study. J Thromb Haemost. 2017 Jul;15(7):1368–1374.
9. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation, 2003;107(23 Suppl 1):I17–21.
10. Horsted F et al. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and metaanalysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275. doi: 10.1371/journal.pmed.1001275. Epub 2012 Jul 31.
11. Timp JF et al. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood. 2013 Sep 5;122(10):1712–1723.
12. Louzada ML et al. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism. Circulation. 2012 Jul 24;126(4):448–454.
13. Prandoni P et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002 Nov 15;100(10):3484–3488.
14. Meyer G et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2002 Aug 12-26;162(15):1729–1735.
15. Lee AY et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349(2):146–153
16. Hull RD et al. Longterm low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med. 2006 Dec;119(12):1062–1072.
17. Deitcher SR et al. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by warfarin for a 180-day period. Clin Appl Thromb Hemost. 2006 Oct;12(4):389–396.
18. Lee AY et al. Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(7):677–686.
19. AWMF. S2-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin e.V. (DGA): Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, Stand: 10.10.2015. Abgerufen am 06.05.2018 unter: www. awmf.org/leitlinien/awmf.
20. van Es N et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968–1975.
21. Raskob GR et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615–624.
22. Young et al. ASH 2017; Poster PO625.