Einleitung

Die diabetische Neuropathie stellt nach wie vor eine große Herausforderung in der klinischen Praxis dar – sowohl aus diagnostischer als auch aus therapeutischer Sicht. Definitionsgemäß umfasst die Erkrankung eine Vielzahl von klinischen Manifestationen am peripheren oder autonomen Nervensystem, die im Rahmen des Diabetes mellitus auftreten und auf keine anderen Ursachen einer peripheren Neuropathie zurückzuführen sind. Die klinische Bedeutung der diabetischen Neuropathie wird nach wie vor unterschätzt. Verschiedene Daten weisen darauf hin, dass das Neuropathie-Screening in der allgemeinmedizinischen Praxis nicht hinreichend in Anspruch genommen wird. Daher wurde 2013 die nationale Aufklärungsinitiative „Diabetes! Hören Sie auf Ihre Füße?” ins Leben gerufen und in diesem Rahmen die PROTECT-Studie durchgeführt, an der 1850 Personen mit und ohne Diabetes teilgenommen haben. Die Teilnehmenden wurden von Podologen mithilfe von Screeningtests wie der Stimmgabel zur Messung der Vibrationsempfindung, dem 10-g-Monofilament zur Bestimmung der Druckempfindung und dem TipTherm zur Messung der Temperatursensibilität auf das Vorliegen einer distal symmetrischen sensomotorischen Polyneuropathie (DSPN) untersucht, die die häufigste Form der diabetischen Neuropathie darstellt. Zusätzlich erfassten die Podologen typische neuropathische Symptome wie Schmerzen, Parästhesien und Taubheitsgefühl. Von den Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes, bei denen eine schmerzhafte DSPN festgestellt wurde, antworteten 57 %, bei ihnen sei bisher keine Neuropathie diagnostiziert worden. Bei Teilnehmern mit schmerzloser DSPN traf dies sogar auf 82 % zu. Es ergab sich demnach eine sehr hohe Dunkelziffer von 70 % einer zuvor nicht diagnostizierten DSPN bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Bei den Teilnehmern mit Typ-1-Diabetes war der Anteil jeweils etwas geringer. Die höchste Dunkelziffer ließ sich bei den Teilnehmern feststellen, bei denen kein Diabetes bekannt war. Ähnlich sah es bei der Therapie aus. Im Rahmen einer Nachbefragung der Teilnehmer der PROTECT-Studie berichtete ein Drittel der Befragten mit Typ-2-Diabetes und neuropathischen Symptomen, sie würden gegen diese Beschwerden keine Pharmakotherapie erhalten. Die DSPN wird demnach häufig nicht diagnostiziert und auch nicht hinreichend therapiert. Darüber hinaus zeigte eine Umfrage im Rahmen des PROTECT Study Surveys bei rund 560 Ärzten, dass die Umsetzung von Leitlinien in der Praxis eine große Herausforderung bei der Untersuchung auf DSPN darstellt. So setzten lediglich 28 % bzw. 20 % der Befragten Fragebögen bzw. Scores ein, um den Schweregrad der neuropathischen Symptome bzw. Defizite festzustellen, und nur die Hälfte der Befragten orientierte sich bei der Diagnostik der DSPN an Leitlinien. Um Ärzte und ihr Fachpersonal beim Screening auf DSPN in der Praxis zu unterstützen, bietet die Nationale Aufklärungsinitiative zur diabetischen Neuropathie auf ihrer Website vielfältiges Service- und Schulungsmaterial an.

Erhöhte Morbidität und Mortalität

Die Unterdiagnose und Untertherapie der DSPN bestehen, obwohl neuropathische Defizite wie Reduktion oder Verlust der Berührungs-, Druck- oder Vibrationsempfindung eindeutige Prädiktoren für die Entstehung von neuropathischen Fußulzera darstellen. Diese wiederum sind für die deutlich erhöhte Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, Pflegebedürftigkeit, Arbeitsunfähigkeit und deren Kosten und auch für die häufigeren Amputationen an den unteren Extremitäten bei Diabetespatienten verantwortlich. Somit erhöht die DSPN das Risiko für schwere und potenziell lebensbedrohliche Fußkomplikationen. Darüber hinaus erhöht die DSPN das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt oder koronare Herzkrankheit (KHK) und für die Mortalität der Betroffenen. So hatten in der Untersuchung „National Health and Nutrition Examination Survey” (NHANES) die Teilnehmer ohne Diabetes und ohne DSPN die beste Prognose. Bei alleinigem Vorliegen eines Diabetes verschlechterte sich die Überlebenswahrscheinlichkeit, und bei alleiniger DSPN nahm sie noch stärker ab. Am höchsten war die Sterblichkeit bei Menschen mit Diabetes und DSPN.

Distal symmetrische sensomotorische Polyneuropathie

Die DSPN ist die häufigste Form der diabetischen Neuropathie. Sie ist etwa für drei Viertel aller Neuropathien bei Diabetespatienten verantwortlich. Gemäß der Definition der American Diabetes Association (ADA) ist vom Vorliegen einer DSPN auszugehen, wenn Menschen mit Diabetes Symptome und/oder Zeichen der peripheren Nervendysfunktion aufweisen und andere Ursachen ausgeschlossen wurden. Etwa 13 bis 26 % der Patienten mit Diabetes entwickeln eine schmerzhafte DSPN. Die Charakteristika der Schmerzen können sehr unterschiedlich sein. Sie werden von den Betroffenen beispielsweise als stechend, brennend oder einschießend beschrieben. Zu den weiteren typischen Symptomen der DSPN gehören Missempfindungen in den Füßen wie Kribbeln oder Taubheitsgefühl. Bei bis zu 50 % der Betroffenen mit DSPN kann diese aber auch asymptomatisch sein. Bei der schmerzlosen Form besteht vor allem die Gefahr, dass sich durch unbemerkte Verletzungen Fußulzera oder auch Charcot-Füße ausbilden, was bis hin zur gefürchteten Amputation führen kann. Aufgrund der neuropathischen Schmerzen, aber auch aufgrund der schmerzlosen Fußulzera, kann die DSPN die Lebensqualität erheblich einschränken. Bestimmte Faktoren prädisponieren für die Entstehung der schmerzhaften Form. Diese tritt häufiger bei Frauen, bei bevorzugtem Befall der kleinen Fasern und in Verbindung mit höherem Schweregrad der DSPN auf. Auch inflammatorische Prozesse, Mutationen der Natriumkanäle und regenerative Vorgänge an den Nerven können bei der Schmerzentstehung eine Rolle spielen.

Risikofaktoren und Ursachen

Zu den wichtigen Risikofaktoren für das Auftreten einer diabetischen Neuropathie gehören das Alter, die Diabetesdauer, eine unzureichende Diabeteseinstellung und Übergewicht/Adipositas. Hinzu kommen mangelnde Bewegung sowie Hypertonie im Rahmen des metabolischen Syndroms, Nervengifte wie Nikotin und Alkohol und die Dyslipidämie. Komorbiditäten wie die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) und weitere mikro- und makrovaskuläre Folgeschäden erhöhen das Risiko ebenfalls. Eine Neuropathie kann bereits im Stadium des Prädiabetes vorliegen, das heißt bei gestörter Nüchternglukose (IFG) und/oder gestörter Glukosetoleranz (IGT). Mehrere Studien weisen darauf hin, dass im Vergleich zu Gesunden eine erhöhte Prävalenz sowohl der DSPN als auch einer kardiovaskulären autonomen Neuropathie bei Prädiabetes besteht, v. a. bei gleichzeitigem Vorliegen einer IFG und IGT.

Screening

Aufgrund der schwerwiegenden Folgen der DSPN ist die Früherkennung wichtig. Mithilfe einfacher Screeningtests sollte bereits frühzeitig nach Hinweisen auf eine DSPN gesucht werden, um rechtzeitig eine Therapie einleiten zu können. Die Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes empfiehlt das folgende Vorgehen beim Screening auf eine DSPN und auf Fußläsionen:

• Anamnese (persönliche Basisdaten, diabetesspezifische Daten, Risikofaktoren, Komorbiditäten, bisheriger Verlauf, vorausgegangene Läsionen)
• Erfassung neuropathischer Plus- und Minussymptome (ggf. mithilfe validierter Fragebögen)
• Inspektion und klinische Untersuchung der Beine und Füße (unter Einbeziehung der Schuhe und Strümpfe)
• Untersuchung auf eine pAVK (Pulsstatus, ggf. Knöchel-Arm-Index [ABI])
• Neurologische Untersuchungen (ggf. mithilfe validierter Scores):
• 1. Vibrationsempfindung mit C64-Hz-Stimmgabel (nach Rydel-Seiffer) oder Druck- bzw. Berührungsempfindung mit dem 10-g-Monofilament und
• 2. Schmerzempfindung, z. B. mittels 512-mN-Pinprick-Stimulatoren (oder Ähnlichem), oder Temperaturempfindung, z. B. mit stiftförmigem Instrument mit flachem Kunststoff- und Metallende (oder Ähnlichem)
• 3. Gegebenenfalls zusätzlich Prüfung der Achillessehnenreflexe

Diagnostik

Im Rahmen eines Konsensus mit strukturiertem Delphi-Prozess von 15 Experten aus zwölf Ländern wurden kürzlich Empfehlungen für das Screening, die Diagnostik und das Management der DSPN in der klinischen Praxis publiziert. Ziel war es, Empfehlungen aus publizierten Daten unter Verwendung einer hierarchischen Struktur und unter Berücksichtigung der Evidenz aus systematischen Reviews, Metaanalysen und einzelnen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) abzuleiten und, falls RCTs nicht verfügbar waren, die persönliche Erfahrung der teilnehmenden Experten zu nutzen. In Übereinstimmung mit der NVL werden als Minimalkriterium für das Screening zwei Tests vorgeschlagen (Schmerz- und Vibrationsempfindung). Neuropathische Schmerzen können mithilfe von Fragebögen wie dem „Douleur Neuropathique 4”-(DN4)-Interview verifiziert werden, während Schmerzskalen der Quantifizierung der Schmerzstärke dienen. Im Allgemeinen gilt ein Schmerzniveau von ≥4 Punkten auf der numerischen Ratingskala (NRS) als klinisch relevanter Indikator für eine Schmerztherapie. Die klinische Diagnostik umfasst weitere Tests wie Prüfung der Temperatur- (z. B. TipTherm) sowie Druck- und Berührungsempfindung (10-g-Monofilament), der Propriozeption und der Achillessehnenreflexe. Zur Erfassung des Schweregrades der neuropathischen Symptome und Defizite (selten Allodynie bzw. Hyperalgesie) können validierte Scores eingesetzt werden, die nicht zuletzt auch der Standardisierung der klinischen Diagnostik dienen. Nur selten bedarf es einer Diagnosesicherung durch Messung der Nervenleitgeschwindigkeit und der sensiblen Aktionspotenziale (Goldstandard für Funktionsprüfung der großen Nervenfasern) und/oder Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte mittels Hautbiopsie (Goldstandard für Quantifizierung der kleinen Nervenfasern).

Differenzialdiagnose

Zu den weiteren wichtigen möglichen Ursachen einer DSPN gehören Alkoholabusus, Niereninsuffizienz, Vitamin-B12-Mangel, Hypothyreose, entzündliche Prozesse und Paraproteinämie. Hinzu kommen eine Reihe von Metallen und Toxinen (z. B. Blei oder Quecksilber) sowie Medikamente (wie Nitrofurantoin oder Amiodaron). Allerdings bleibt auch nach gründlicher Abklärung bei etwa einem Drittel der Patienten die Ursache der Neuropathie weiterhin unklar. Bei den folgenden Befunden bzw. Konstellationen muss differenzialdiagnostisch an eine andere Ätiologie als Diabetes gedacht und eine weitergehende neurologische Abklärung veranlasst werden:

• Ausgeprägte Asymmetrie der neurologischen Ausfälle
• Vorwiegend motorische Ausfälle, Mononeuropathie, Hirnnervenstörung ohne gleichzeitige DSPN
• Rasche Entwicklung bzw. Progression der neuropathischen Störungen
• Progression der Neuropathie trotz optimierter Diabeteseinstellung
• Beginn der Symptomatik an den oberen Extremitäten
• Familienanamnese einer Neuropathie
• Diagnose durch klinische Untersuchung nicht gesichert
• Keine anderen mikro- oder makroangiopathischen Komplikationen

Drei Säulen der Therapie

Die Therapie der DSPN basiert auf folgenden drei Säulen:

• Kausale Therapie
• Pathogenetisch begründete Therapie
• Schmerztherapie

Bei der kausalen Therapie steht im Vordergrund, den ätiologischen Faktor Hyperglykämie durch eine möglichst normnahe Diabeteseinstellung und, falls erforderlich, Lebensstiländerung auszuschalten. Es besteht jedoch Konsens, dass bei allen Diabetestypen Risikofaktoren für die Neuropathie (Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum) und assoziierte Begleiterkrankungen (Nephropathie, Retinopathie, KHK, pAVK, Hypertonie, viszerale Adipositas, Dyslipidämie) erfasst und therapiert (initial durch Lebensstilmodifikation) werden müssen. Hinzu kommt die pathogenetisch begründete Therapie, die sich von der Pathogenese der Neuropathie ableitet. Diese kann sowohl der Nervenschädigung als auch den Symptomen entgegenwirken. Hier gehört zu den offenen Fragen, ob diese Therapie präventiv wirkt und wie lange sie erfolgen sollte. Bei der schmerzhaften Form der DSPN kommt häufig eine symptomatische Schmerztherapie zum Einsatz, die die Schmerzen reduzieren und so die Lebensqualität des Patienten erhalten soll. Bei den meisten hier verwendeten Pharmaka kommen Nebenwirkungen vor, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems wie Somnolenz oder Schwindel, die sich als therapielimitierend erweisen können.

Kausale Therapie

Typ-1-Diabetes

Für Patienten mit Typ -1-Diabetes zeigte die DCCT/EDIC-Studie präventive Effekte einer intensiven im Vergleich zur konventionellen Insulintherapie auf die DSPN. Am Ende der randomisierten Interventionsphase (DCCT) lag bei 9 % (intensive Therapie) vs. 17 % (konventionelle Therapie) der Teilnehmer eine bestätigte DSPN vor; nach einer Beobachtungsphase von 13 bis 14 Jahren (EDIC) war der Anteil in beiden Gruppen gestiegen (25 % vs. 35 %). Die Daten zeigen, dass sich die Entwicklung der DSPN zwar aufhalten, aber nicht vollständig verhindern lässt. Selbst bei sehr schwerer, fortgeschrittener DSPN kann eine kausale Therapie zu einer Besserung beitragen. Nach simultaner Pankreas- und Nierentransplantation nahm die Faserdichte der Hornhaut in der Kornea-Mikroskopie in der transplantierten Gruppe gegenüber Studienbeginn im Gegensatz zur Kontrollgruppe ohne Transplantation signifikant zu. Der Anstieg war bereits nach einem Jahr zu beobachten und hielt bis zu drei Jahren an. Nach zwei Jahren war in der transplantierten Gruppe zudem eine Besserung der Nervenleitgeschwindigkeit und nach drei Jahren eine Reduktion der neuropathischen Symptome zu beobachten.

Typ-2-Diabetes

Beim Typ-2-Diabetes sind die Daten zur Prävention der DSPN durch eine kausale Therapie nicht eindeutig. In der Look-AHEAD-Studie schnitten Typ-2-Diabetespatienten mit Übergewicht oder Adipositas, die eine intensive Lebensstilintervention erhielten, über einen Zeitraum von zwölf Jahren bei jährlichen Befragungen zu neuropathischen Symptomen mit dem Fragebogen „Michigan Neuropathy Screening Instrument” (MNSI) punktuell besser ab als die Gruppe ohne diese Intervention. Bei neuropathischen Defiziten (MNSI-Untersuchung) am Ende der Studie zeigte sich jedoch kein Unterschied zwischen beiden Gruppen bezüglich der Anteile der Teilnehmer mit DSPN (67,4 % bzw. 67,8 %). Ähnliches gilt für die Effekte der intensiven Diabetestherapie beim Typ-2-Diabetes. In den großen bekannten Studien, beispielsweise UKPDS, ADVANCE, ACCORD und Steno-Typ-2, zeigten sich bei klinischen Endpunkten, der Nervenleitgeschwindigkeit oder Vibrationsempfindung, von punktuellen Ausnahmen abgesehen, keine wesentlichen Effekte der intensiven Diabetestherapie.

Pathogenetisch orientierte Therapie

Die zweite Säule der Therapie leitet sich aus der komplexen Pathogenese der diabetischen Neuropathie ab. Sie soll krankheitsmodifizierend in die verschiedenen Pathomechanismen eingreifen, um neuropathische Defizite und Symptome langfristig zu beheben. Bei der diabetischen Neuropathie spielen neben der Hyperglykämie weitere Faktoren eine ursächliche Rolle, dazu gehören u. a. Dyslipidämie, Insulinresistenz (Typ-2-Diabetes), inflammatorische Prozesse und Carbonyl-Stress durch Methylglyoxal (eine hochreaktive Vorstufe der fortgeschrittenen glykierten Endprodukte „advanced glycation endproducts”, AGE). Ein zentraler Pathomechanismus ist nach diesem Konzept die Überproduktion von Superoxid durch die mitochondriale Elektronentransportkette. Sie führt zu oxidativem Stress, der über verschiedene Stoffwechselwege die Nerven schädigt. In diesen Pathomechanismus können mehrere Wirkstoffe eingreifen: Alpha-Liponsäure, ein Antioxidans, reduziert den oxidativen Stress. Benfotiamin, eine fettlösliche Vorstufe von Thiamin (Vitamin B1), hemmt pathogene Stoffwechselwege einschließlich der Bildung von AGE. Actovegin hemmt die Poly-Adenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (in Deutschland nicht zugelassen).

Alpha-Liponsäure

Für Alpha-Liponsäure liegt die höchste Evidenz in Form von zahlreichen Metaanalysen vor. Sowohl die intravenöse als auch die orale Gabe der Substanz führt nach einigen Wochen zu einem signifikanten und klinisch relevanten Rückgang der Symptome (brennende und stechende Schmerzen, Parästhesien, Taubheitsgefühl) (sechs Metaanalysen) und Defizite bzw. Zeichen (drei Metaanalysen). In der NATHAN-1-Studie zeigten sich positive Effekte von Alpha-Liponsäure in der langfristigen Anwendung bei Patienten mit milder bis moderater, nahezu asymptomatischer DSPN. So hatte sich nach vier Jahren unter täglich 600 mg Alpha-Liponsäure im Vergleich zu Placebo bei deutlich mehr Patienten eine Verbesserung der neuropathischen Defizite eingestellt. Diese war definiert als eine Abnahme des „Neuropathy Impairment Scores” (NIS) der unteren Extremitäten (NIS-LL) um mindestens zwei Punkte. Zugleich war der Anteil der Patienten, bei denen sich die Defizite verschlechtert hatten (Zunahme des NIS-LL um ≥2 Punkte), unter Placebo höher als unter Alpha-Liponsäure. Gemäß einer Post-hoc-Analyse der Studie war die Wirksamkeit von Alpha-Liponsäure besonders gut bei Patienten, bei denen der Diabetes oder die DSPN bereits länger bestand und die Diabeteseinstellung schlechter war. Dabei zeigte Alpha-Liponsäure eine sehr gute Verträglichkeit.

Benfotiamin

In einer kürzlich publizierten Metaanalyse wurden erniedrigte systemische Spiegel von Thiamin (Vitamin B1) bei Menschen mit Diabetes nachgewiesen. Dieser Befund weist darauf hin, dass der Thiamin-Bedarf bei Diabetes erhöht sein könnte. Schon in früheren Studien wurden sowohl bei Patienten mit Typ-1- als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erniedrigte Thiamin-Plasmaspiegel und eine erhöhte Thiamin-Clearance im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen. Durch Gabe des fettlöslichen Thiamin-Prodrugs Benfotiamin werden deutlich höhere Thiamin-Spiegel im Plasma, im Blut und in den Erythrozyten erzielt als nach Gabe von wasserlöslichem Thiamin. Durch Gabe von Benfotiamin können über die Aktivierung des Thiamin-abhängigen Enzyms Transketolase pathogene Glukosestoffwechselwege, wie die Bildung von AGE, gehemmt werden. In der wichtigsten Studie, der „Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy”-(BENDIP-)Studie, konnten mit Benfotiamin in einer Dosierung von zweimal 300 mg täglich im Vergleich zu Placebo innerhalb von sechs Wochen die neuropathischen Symptome gebessert werden. Die Vorteile der Behandlung mit Benfotiamin und Alpha-Liponsäure liegen auch darin, dass sie nebenwirkungsarm sind und unter einer langfristigen Therapie ein gutes Sicherheitsprofil aufweisen.

Schmerztherapie

Die dritte Säule ist die symptomatische Schmerztherapie, die wie die anderen beiden Säulen nicht nur auf einen Rückgang der Schmerzintensität, sondern auch auf die Verbesserung der Lebensqualität und Funktionalität abzielt. Die Messung der Schmerzintensität erfolgt üblicherweise mit einer numerischen Schmerz-Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10, wobei ein therapierelevanter Schmerz i. d. R. bei ungefähr 4 beginnt. Bei einem Score von 1 oder 2 ist hingegen in der Regel noch keine analgetische Therapie notwendig, es sei denn, es besteht eine Einschränkung der Lebensqualität. Bei der Therapie der schmerzhaften DSPN gibt es mehrere Herausforderungen: Erstens wird die Titration bis zur optimalen Wirkdosis häufig durch dosisabhängige Nebenwirkungen erschwert. Zweitens lässt sich nur bei etwa der Hälfte der Patienten mit einer Einzelsubstanz eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion erreichen, sodass häufig Kombinationstherapien nötig sind. Und drittens betrug die Therapiedauer in kontrollierten Studien zur Wirksamkeit von Analgetika bei schmerzhafter DSPN nicht länger als drei Monate, sodass kaum Daten zur Langzeitanwendung verfügbar sind. Zu den Mitteln der ersten Wahl gehören der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor (SNRI) Duloxetin, die Antikonvulsiva Pregabalin und Gabapentin sowie trizyklische Antidepressiva (TCA, v. a. Amitriptylin). Allerdings berichtete ein umfassendes systematisches Review, die Evidenz für deren Wirksamkeit in dieser Indikation sei mit Ausnahme von Duloxetin relativ gering. Zur Wirksamkeit von Pregabalin, das zu den bei schmerzhafter DSPN am häufigsten eingesetzten Substanzen gehört, existieren beispielsweise gemäß einer Metaanalyse 15 placebokontrollierte Studien. Sieben dieser Studien zeigten eine Überlegenheit gegenüber Placebo, die übrigen acht jedoch nicht, sodass die Autoren von einer relativ niedrigen Evidenzstärke für Pregabalin ausgehen. Zur lokalen Therapie eignet sich das hochdosierte Capsaicin-Pflaster (8 %) mit einer Applikationsdauer von 30 Minuten. In der STEP-Studie ließen sich die neuropathischen Schmerzen im Vergleich zu einem Placebopflaster innerhalb von zwei bis acht Wochen nach der Anwendung reduzieren. Der Effekt hält bis zu drei Monate an. In der Regel ist daher eine wiederholte Anwendung alle drei Monate (Mindestintervall 60 Tage) notwendig. Obwohl nur wenige Daten zur Kombinationstherapie vorliegen, sind in der Praxis häufig Kombinationen verschiedener Substanzklassen bei therapieresistenten Schmerzen unumgänglich, insbesondere wenn die Monotherapie (bei maximal tolerierter Dosis) nur zu einem partiellen Schmerzrückgang (<30 %) geführt hat. In der doppelblind kontrollierten OPTION-DM-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Pregabalin, Duloxetin und Amitriptylin als Mono- bzw. Kombinationstherapie über sechs bzw. zehn Wochen verglichen. Die Substanzen wurden jeweils über zwei Wochen bis zur maximal tolerierten Dosis titriert und nach sechs Wochen entweder als Monotherapie (Responder mit NRS ≤3) oder als Kombinationstherapie (Non-Responder mit NRS >3) fortgeführt. Die Schmerzreduktion nach sechs Wochen war für alle drei Substanzen ähnlich ausgeprägt. Die Kombination von Amitriptylin gefolgt von Pregabalin, Duloxetin gefolgt von Pregabalin und Pregabalin gefolgt von Amitriptylin ergab jeweils eine weitere Schmerzreduktion um 1 Punkt auf der NRS ohne Unterschiede zwischen den drei Sequenzen. Die Daten weisen darauf hin, dass diese drei Substanzen sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie ähnlich wirksam sind. Auch bezüglich der Nebenwirkungen ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede. Nicht pharmakologische Therapieoptionen wie die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) bzw. Muskelstimulation (sogenannte Hochtontherapie durch HiTOP-Gerät), Akupunktur oder Physiotherapie sollten stets im Sinne einer multimodalen Schmerztherapie mitberücksichtigt werden, da sie praktisch frei von Nebenwirkungen sind. Allerdings ist der Evidenzgrad im Vergleich zur Pharmkotherapie als deutlich niedriger zu bewerten. Aufgrund der vielfältigen Wechselbeziehungen zwischen Diabetes und Depression sowie Schmerzen und Depression ist die Notwendigkeit einer psychologischen Unterstützung der Patienten stets zu überprüfen. Bei der Wahl der Wirkstoffe sind in der Praxis die Komorbiditäten und potenzielle Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Leiden Patienten mit schmerzhafter DSPN beispielsweise unter einer Depression, bieten sich Antidepressiva (SNRI, TCA) an. Das gilt ebenfalls bei generalisierter Angststörung, ergänzend zu den Gabapentinoiden. Ist der Patient hingegen adipös, sind andere, gewichtsneutrale Substanzklassen vorteilhafter. Bei Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit oder einer autonomen Neuropathie sollten aufgrund ihrer Nebenwirkungen keine Trizyklika gegeben werden. Bei autonomer Neuropathie sind Opioide wegen der Verlangsamung der Magen-Darm-Passage ungünstig.

Fazit

• Die DSPN ist keine Spät-, sondern eine Frühkomplikation des Diabetes, die häufig bereits beim Prädiabetes auftritt.
• Die Therapie der DSPN sollte immer im Rahmen eines multimodalen Konzeptes erfolgen.
• Sie beruht auf drei Säulen, bestehend aus der kausalen Therapie, der pathogenetisch begründeten Therapie und der symptomatischen Schmerztherapie.
• Die protektiven Effekte einer kausalen Therapie und normnahen Blutzuckereinstellung sind bei Typ-1-Diabetes bewiesen, bei Typ-2-Diabetes hingegen noch nicht.
• Die pathogenetisch orientierte Therapie hat zum Ziel, in die Pathomechanismen der DSPN einzugreifen und dadurch neuropathische Defizite und Symptome langfristig zu beheben.
• Bei der pharmakologischen Schmerztherapie kann bei unzureichendem Ansprechen der Monotherapie eine Kombinationstherapie sinnvoll sein.

Bildnachweis

Marc Müller