Update: Herausforderung Antikoagulation bei nv VHF, Diabetes und Niereninsuffizienz

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nv VHF) sollten je nach erreichter Punktzahl im CHA2DS2-VASc-Score eine Antikoagulation erhalten. Häufig bestehen jedoch neben dem nv VHF weitere Komorbiditäten, wie eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) oder ein Diabetes mellitus, die das Schlaganfall- und Mortalitätsrisiko erhöhen. Unter diesen Umständen die geeignete Antikoagulation einzuleiten und anzupassen, stellt in der Praxis oft eine Herausforderung dar.

Bei Patienten mit nv VHF und CKD empfehlen die ESC-Leitlinien neue orale Antikoagulanzien (NOAK) zur Schlaganfallprophylaxe, da diese in Studien mit einem geringeren Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert waren als Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Bei der Auswahl eines NOAK sind unbedingt die Kriterien für eine Dosisreduktion zu beachten, zum Beispiel Alter, Gewicht und Komedikation. Die nicht bestimmungsgemäße Dosisreduktion kann bei nv VHF-Patienten das Schlaganfallrisiko erhöhen.

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709122031610010
Zeitraum 28.02.2022 - 27.02.2023
Zertifiziert in D, A
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 4 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Autor Dr. med. Gunther Claus
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Fachartikel
Lernmaterial Fachartikel mit Lernerfolgskontrolle (pdf); Bearbeitungsdauer: 90 Minuten
Fortbildungspartner Bayer Vital GmbH
Bewertung 4.2 (915)

Neue ESC-Leitlinien für Diagnose und Management von Vorhofflimmern

Die neuen Leitlinien sind von einem ganzheitlichen und interdisziplinären Ansatz geprägt. Es wird empfohlen, die Patienten aktiv mit zu beteiligen und im Rahmen der Diagnostik und des Managements nach einem ABC-(Atrial Fibrillation Better Care)-Schema vorzugehen: „A” steht für Antikoagulation und Schlaganfallprävention. Ab einem CHA2DS2-VASc-Score von ≥1 bei Männern und ≥2 bei Frauen soll den Patienten eine Schlaganfallprävention angeboten werden. Das Blutungsrisiko ist zu beurteilen und modifizierbare Blutungsrisiken sind anzugehen, bevor die orale Antikoagulation ausgewählt wird. Grundsätzlich kommen dazu nicht Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien (NOAK) sowie Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit gut gemanagter, d. h. >72 %, TTR (Time in Therapeutic Range) infrage. Ganz entscheidend ist dabei die Anleitung der Patienten zu einer regelmäßigen Einnahme des verordneten Antikoagulans in einer Dosierung, die sicher vor thromboembolischen Ereignissen schützt, ohne das Blutungsrisiko überdurchschnittlich zu erhöhen. „B” steht für bessere Symptomkontrolle zu Beginn mit einer Beurteilung der Symptome, der Lebensqualität und der Patientenpräferenzen, weiter mit einer Optimierung der Herzfrequenz und der Erwägung einer Strategie zur weiteren Kontrolle des Herzrhythmus z. B. durch Kardioversion, Antiarrhythmika oder Ablation. Es wird nicht gelingen, alle Patienten in einen Sinusrhythmus zurückzuführen. In den meisten Fällen bleibt ein permanentes Vorhofflimmern bestehen, und eine bessere Symptomkontrolle steht im Vordergrund. Dazu gehört auch die gute Einstellung der oftmals bestehenden Herzinsuffizienz mit Belastungsdyspnoe und abendlichen Knöchelödemen. „C” steht für das Management von Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren, wie einer Hypercholesterinämie sowie für eine Anleitung zur Veränderung des Lebensstils, wie zum Beispiel Gewichtssenkung, regelmäßiger Bewegung und einer Verringerung des Alkoholkonsums. In den neuen Leitlinien wird insbesondere das sichere Management von Patienten mit Vorhofflimmern und einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) betont, dessen Evidenzgrundlagen im Mittelpunkt dieser Fortbildung stehen.

Stellenwert der Komorbiditäten bei Patienten mit nv VHF

Zusätzliche Komorbiditäten verstärken die Komplexität der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern. Bis zu 40 % der VHF-Patienten haben bei Diagnosestellung bereits einen gesicherten Diabetes mellitus und 65 % eine eingeschränkte Nierenfunktion. Alle drei Krankheitsbilder beeinflussen sich gegenseitig und potenzieren das Mortalitätsrisiko für die Patienten. Diabetes beschleunigt das Auftreten von Vorhofflimmern, eine chronische Niereninsuffizienz erhöht das Blutungs- und Schlaganfallrisiko. Vorhofflimmern erhöht das Risiko für eine Verschlechterung der chronischen Niereninsuffizienz. Ein Drittel der Patienten mit einem Typ-2-Diabetes mellitus entwickelt im Verlauf der Erkrankung eine Niereninsuffizienz. Diabetes mellitus ist damit die häufigste Ursache für Nierenversagen und auch einer der häufigsten Gründe für die Erblindung durch eine diabetische Retinopathie. Die abnehmende Nierenfunktion führt einerseits zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems mit einem fast verdoppelten Risiko für Schlaganfälle und periphere Embolien und andererseits verdreifacht sich die Blutungsneigung, was eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten im Rahmen der Antikoagulation erfordert und die Behandlung zu einer Herausforderung macht. Diese Erkenntnisse aus einer großen dänischen Registerstudie wurden durch die Daten aus dem prospektiven GARFIELD-AF-Register mit 33.024 Patienten mit einem neu diagnostizierten Vorhofflimmern bestätigt. Nicht nur das Risiko von Schlaganfällen, Embolien und schweren Blutungsereignissen nimmt zu, sondern auch die Gesamtmortalität der VHF-Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz innerhalb eines Jahres ist nahezu doppelt so hoch wie bei VHF-Patienten ohne Niereninsuffizienz. Auch ein gleichzeitig vorhandener Diabetes mellitus erhöht das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern. Sie haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Thrombosen und Thromboembolien, das auch im Sinusrhythmus in erhöhtem Maße zu Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen kann. Grund dafür ist, dass bei Diabetes das komplexe Gerinnungssystem in Richtung eines prothrombotischen Zustandes aktiviert ist. Aufgrund der sich bei einem länger bestehenden Diabetes entwickelnden Polyneuropathie, die auch am Herzen stattfinden kann, bemerken die Patienten häufig nicht, dass sie ein Vorhofflimmern haben. 4-Jahres-Daten des REACH-Registers mit 25.525 VHF-Patienten ohne und 19.699 VHF-Patienten mit Diabetes zeigen einen Inzidenzanstieg der Gesamtmortalität von 9,9 % auf 14,3 % durch die Komorbidität Diabetes mellitus. Diabetes und Nierenerkrankungen sind häufig vergesellschaftet. Bei VHF-Patienten, die an einer Niereninsuffizienz und an einem Diabetes mellitus erkrankt sind, potenziert sich das Risiko. Während die Inzidenz der Gesamtmortalität ohne Diabetes und Niereninsuffizienz bei 7,7 % liegt, steigt sie bei den Patienten mit beiden Begleiterkrankungen um den Faktor 4 auf 31,1 % an. Bei der kardiovaskulären Mortalität ist ein Anstieg um das Sechsfache von 3,4 % auf 19,6 % zu verzeichnen, weil der Diabetes atherosklerotische Veränderungen in allen Gefäßen fördert. Etwa sieben von zehn Todesfällen bei Patienten mit einem nicht valvulären Vorhofflimmern sind kardiovaskulär bedingt.

Definition der Niereninsuffizienz

Wie ist die chronische Niereninsuffizienz definiert, und was sind die wesentlichen Marker? Wenn bei Patienten der Verdacht auf eine progrediente chronische Niereninsuffizienz besteht, sollten sie kurzfristig innerhalb von drei Monaten wieder einbestellt werden, um zu überprüfen, ob eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate (GFR) erhalten bleibt. Eine chronische Niereninsuffizienz liegt vor, wenn eine abnorme Nierenstruktur oder Nierenfunktion mit gesundheitlichen Auswirkungen über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten besteht. Der wichtigste Marker für eine Nierenschädigung ist der Albumin-Kreatinin-Quotient (ACR), der in der Einheit mg/g oder mg/mmol Kreatinin angegeben wird. Die Albuminkonzentration wird dabei nicht auf das Urinvolumen, sondern auf die Kreatininkonzentration im Urin bezogen. Bei einem ACR von ≥30 mg/g beginnt die Mikroalbuminurie, die für die Prognosestellung auch hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität von großer Bedeutung ist. Wenn VHF-Patienten eine Niereninsuffizienz entwickeln, sollten sie nephrologisch mitbetreut werden. Die Schwere der chronischen Niereninsuffizienz wird in fünf Grade eingeteilt, beginnend mit dem Grad G1 mit einer normalen bis erhöhten Nierenfunktion und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥90 ml/min/1,73 m2 und endend mit dem Grad G5 eines terminalen Nierenversagens mit einer eGFR <15 ml/min/1,73 m2 oder Dialysepflicht.

Wirksamkeit und Verträglichkeit der Antikoagulation bei nv VHF und Komorbiditäten

In den Phase-III-Zulassungsstudien aller vier nicht Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien (NOAK) wurden Patienten mit eingeschlossen und prospektiv untersucht, die zum Studienbeginn (Baseline) eine eingeschränkte Nierenfunktion hatten. Bei der ROCKET-AF-Studie mit Rivaroxaban und bei der ENGAGE-AF- Studie mit Edoxaban hatten etwa 20 % der Patienten im NOAK-Arm eine moderate Niereninsuffizienz und wurden mit einer reduzierten Dosierung (15 mg Rivaroxaban einmal täglich und 30 mg Edoxaban einmal täglich) behandelt. Der niedrigste Anteil von Patienten mit einer Niereninsuffizienz und reduzierter Dosierung findet sich in der ARISTOTLE-Studie mit Apixaban mit 1,6 % (2,5 mg zweimal täglich) gefolgt von 9,9 % (110 mg zweimal täglich) in der RE-LY-Studie mit Dabigatran. In einer Post-hoc-Analyse der ARISTOTLE-Studie reduzierte Apixaban im Vergleich zu Warfarin das Risiko für Schlaganfälle, Tod und schwere Blutungen unabhängig von der Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer GFR um etwa 30 ml/min/1,73 m2 konnte die größte Reduktion der Rate an schweren Blutungen zugunsten von Apixaban dokumentiert werden. Aufgrund des hohen Anteils an Komorbiditäten war der mittlere CHADS2-Score in der ROCKET-AF-Studie bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz mit 3,7 am höchsten, gefolgt von 3,1 für Edoxaban und 2,6 für Apixaban. Für Dabigatran wurden keine mittleren CHADS2-Scores veröffentlicht. Wenn man nun noch berücksichtigt, dass ein hoher CHADS2-Score nicht nur ein hohes Schlaganfallrisiko, sondern auch ein hohes Blutungsrisiko bedeutet, dann waren in der ROCKET-AF-Studie die komplexesten Patienten vertreten. Die ROCKET-AF-Studie hat gezeigt, dass eine Antikoagulation mit Rivaroxaban der mit Warfarin nicht unterlegen ist. Für Rivaroxaban spricht die tendenziell bessere Wirksamkeit bei einer gleichzeitig tendenziell niedrigeren Inzidenz von intrakraniellen Blutungen. Zusätzliche Analysen geben Auskunft über die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bei nv VHF-Patienten mit gleichzeitiger moderater Niereninsuffizienz oder einem gleichzeitigen Diabetes mellitus. Bei den Patienten in der ROCKET-AF-Studie, die eine moderate Niereninsuffizienz hatten (KrCl 30 bis 49 ml/min/1,73 m2), war die Inzidenz an thromboembolischen Ereignissen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (KrCl >50 ml/min/1,73 m2) erwartungsgemäß höher, aber in beiden Gruppen ergab sich ein Vorteil beim primären Wirksamkeitsendpunkt für Rivaroxaban in der niedrigen Dosierung von 15 mg einmal täglich im Vergleich zu Warfarin. Die eingeschränkte Nierenfunktion hat also keinen Einfluss auf Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivaroxaban. 40 % der Patienten in der ROCKET-AF-Studie hatten gleichzeitig einen Diabetes mellitus. Auch bei dieser Komorbidität ergaben sich die gleichen Unterschiede bei Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber Warfarin, wie bei nicht diabetischen VHF-Patienten. Bei der Vermeidung des vaskulären Todes war Rivaroxaban sogar signifikant besser als Warfarin. Nach der Zulassung der NOAK liegen mittlerweile Real-World-Daten aus Registerstudien vor, in die auch Tausende von VHF-Patienten mit Komorbiditäten eingeschlossen wurden. Im Vergleich zu den VKA-Antagonisten ergaben sich bislang keine neuen Signale im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK. Mit der RIVA-DM-Studie, einer US-amerikanischen retrospektiven Datenbankanalyse, konnten die Ergebnisse aus ROCKET-AF bei Patienten mit nv VHF und Diabetes mellitus eindrucksvoll bestätigt werden.

Dosierung der NOAK bei Niereninsuffizienz

Bis zu zwei Drittel aller Patienten mit einem Vorhofflimmern haben eine eingeschränkte Nierenfunktion. Hier ist es wichtig, die Dosierung eines NOAK entsprechend der Nierenfunktion anzupassen und die weitere Entwicklung der Niereninsuffizienz zu überwachen. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung sind aber nicht für alle NOAK identisch. Die neuen ESC-Leitlinien haben deshalb die Angaben zur Dosierung für Patienten mit nv VHF und einer chronischen Niereninsuffizienz einschließlich der Kriterien für die Dosisreduktion übersichtlich zusammengefasst. Beim Rivaroxaban gilt die einfache Dosisreduktion auf 15 mg einmal täglich ab einer Kreatinin-Clearance (KrCl) unter 50 ml/min/1,73 m2. Bei einer KrCl zwischen 15 und 29 ml/min/1,73 m2 soll Rivaroxaban wegen der begrenzten klinischen Daten nur mit Vorsicht angewendet werden. Ab einer KrCl <15 ml/min/1,73 m2 wird die Gabe von Rivaroxaban nicht mehr empfohlen. Für eine dosisreduzierte Antikoagulation mit Apixaban auf 2,5 mg zweimal täglich ist nicht die KrCl maßgeblich, sondern eine Kombination aus mindestens zwei der Kriterien Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg und Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl. Bei Dabigatran und Edoxaban verhält es sich mit den Kriterien zur Dosisreduktion ähnlich, wobei bei diesen beiden NOAK auch noch bestimmte Komedikationen berücksichtigt werden müssen. Zum Thema Dosierung und Nierenfunktionseinschränkung finden sich in den Fachinformationen der NOAK folgende Hinweise. Der Rivaroxaban-Plasmaspiegel steigt bei einer sich bis auf 15 ml/min/1,73 m2 verschlechternden Nierenfunktion maximal um den Faktor 1,6 an, die Anstiege der pharmakodynamischen Effekte sind aber deutlicher ausgeprägt. Die Apixaban-Plasmaspiegel sind bei einer schweren Niereninsuffizienz (KrCl 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) 44 % höher. Die Dabigatran-Exposition (AUC) ist bei Patienten mit einer mittelgradigen Niereninsuffizienz im Vergleich zu Nierengesunden etwa um das 2,7-Fache erhöht. Bei wenigen Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (KrCl 10 bis 30 ml/min/1,73 m2) war die Exposition etwa sechsmal höher. In der Fachinformation für Edoxaban finden sich besondere Hinweise zur Bestimmung der Nierenfunktion vor Therapiebeginn. Die Plasma-AUC erhöht sich bei schwerer Niereninsuffizienz (KrCl <30 ml/min/1,73 m2) um bis zu 72 %. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK in angepasster Dosierung bei multimorbiden Patienten mit nv VHF und eingeschränkter Nierenfunktion wurden in großen Registerstudien untersucht. Die Daten aus dem Praxisalltag können zwar nicht mit denen aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien (RCT) gleichgesetzt werden, zeigen aber interessante Tendenzen auf. Eine retrospektive Datenbankanalyse der Mayo-Klinik in den USA bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und eingeschränkter Nierenfunktion – jedoch ohne eine renale Indikation zur Dosisreduktion – belegt, dass die Wirksamkeit von Rivaroxaban trotz Dosisreduktion erhalten bleibt, ohne dass die Zahl der schweren Blutungen zunimmt. Die von der gleichen Arbeitsgruppe an der Mayo-Klinik bei einer vergleichbaren Patientenklientel durchgeführte Datenbankanalyse mit verschiedenen Apixaban-Dosierungen zeigt ein anderes Bild: Mit der Standarddosis von 5 mg zweimal täglich konnten signifikant mehr Schlaganfälle verhindert werden als mit der reduzierten Dosis von 2,5 mg zweimal täglich. Bei schweren Blutungen konnte kein Unterschied zwischen den beiden Dosierungen dokumentiert werden. Bei der Dosisreduktion von Apixaban bei Patienten mit Vorhofflimmern und eingeschränkter Nierenfunktion sollte darauf geachtet werden, die Patienten nicht durch eine unzureichende Antikoagulation einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse auszusetzen. Diese Ergebnisse werden durch die Real-World-Daten einer dänischen Datenbankanalyse bestätigt. Hier ist ein Trend hinsichtlich der Verhinderung von thromboembolischen Ereignissen, aber auch von Blutungsereignissen zugunsten des Rivaroxaban in reduzierter Dosis zu erkennen, der auch für das Dabigatran gilt. Beim Apixaban sind die Trends nicht so eindeutig. Bei der Verhinderung der ischämischen Ereignisse spricht der Trend für Warfarin, während bei den Blutungsereignissen erwartungsgemäß Apixaban besser abschneidet.

Einnahme von NOAK in nicht empfohlener Dosierung

Patienten mit Vorhofflimmern müssen ihr Antikoagulans nicht nur regelmäßig einnehmen, sondern auch die empfohlenen Dosierungen beachten. Was passiert, wenn Dosierungen vergessen werden oder nicht adäquat zu hoch dosiert werden, wurde in einer retrospektiven Kohortenanalyse und mit Daten aus dem GARFIELD-AF-Register untersucht. Eine Unterdosierung von Rivaroxaban bei einmal täglicher Einnahme führt nur zu 1,2 zusätzlichen thromboembolischen Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Vergleichbare Ergebnisse gibt es für Dabigatran. Bei Apixaban, das wie Dabigatran zweimal am Tag einzunehmen ist, werden bei Unterdosierung 6,3 zusätzliche Ereignisse erwartet. Bei einer Überdosierung kommt es zu einer deutlichen Zunahme der Blutungsgefahr bei Rivaroxaban und bei Dabigatran. Bei Apixaban ist die Zunahme etwas geringer. Über- und Unterdosierungen bei NOAK sind also zu vermeiden.

Entwicklung der Nierenfunktion unter Antikoagulation

Ein Vorhofflimmern erhöht das Risiko für die Verschlechterung einer chronischen Niereninsuffizienz. Mindestens jeder zweite Patient mit Vorhofflimmern hat eine solche eingeschränkte Nierenfunktion. Die Entwicklung der Nierenfunktion von Patienten mit Vorhofflimmern unter einer Behandlung mit oralen Antikoagulanzien war deshalb häufig Gegenstand von klinischen Studien. In der RE-LY-Studie mit Dabigatran versus Warfarin waren bei 16.490 nv VHF-Patienten die Kreatininwerte zu Studienbeginn (Baseline) und bei mindestens einem Folgetermin dokumentiert. Auf der Grundlage dieser Datenbasis wurden Veränderungen der GFR über einen Zeitraum von bis zu 30 Monaten analysiert. In allen drei Auswertungsgruppen mit vergleichbar großen Patientenzahlen, Dabigatran 110 mg zweimal täglich, Dabigatran 150 mg zweimal täglich und Warfarin, nahm die GFR im Behandlungszeitraum ab. Nach 30 Monaten war der mittlere GFR-Verlust unter Warfarin mit –3,68 ml/min/1,73 m2 signifikant größer als mit –2,57 ml/min/1,73 m2 unter 110 mg Dabigatran und mit –2,46 ml/min/1,73 m2 unter 150 mg Dabigatran zweimal täglich. Die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate war größer, wenn die Patienten gleichzeitig an einem Diabetes mellitus erkrankt waren. Bei Patienten mit einer Vorbehandlung durch Vitamin-K-Antagonisten wurde ebenfalls ein größerer GFR-Abfall dokumentiert. Die Autoren stellten fest, dass der GFR-Verlust in dieser Studie möglicherweise sogar noch unterschätzt wurde, weil die Beobachtungszeit relativ kurz war. Ergebnisse einer retrospektiven Analyse von Daten einer Real-World-Primärversorgungsdatenbank von 14.432 Patienten mit Vorhofflimmern und einer chronischen Niereninsuffizienz im Stadium3 bis 4 zeigen, dass die Nierenfunktion unter einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit nachweisbarem Wirkspiegel in einem Beobachtungszeitraum von sechs Jahren stetig abnimmt. Wenn kein VKA-Wirkspiegel nachweisbar ist, nimmt die Nierenfunktion etwas langsamer ab. Wie verhält es sich mit der Nierenfunktion von nv VHF-Patienten unter einer Antikoagulation, die zu Therapiebeginn keine Niereninsuffizienz hatten? Auch dieser Fragestellung wurde in verschiedenen Studien nachgegangen. Daten aus dem prospektiven nationalen ORBIT-AF-II-Register der USA zeigen, dass die Nierenfunktion sich unter einer Antikoagulation mit Warfarin statistisch signifikant schneller verschlechtert als unter einem NOAK. Bei Patienten mit nv VHF ist langfristig eine Abnahme der Nierenfunktion zu erwarten, die aber durch die Antikoagulation mit einem VKA beschleunigt wird. Eine retrospektive Datenbankanalyse der Mayo-Klinik an 9.769 Patienten mit nv VHF mit den vier Kohorten GFR-Abfall ≥30 %, Verdopplung des Serumkreatinins, akute Nierenschädigung und Nierenversagen bestätigt diese Ergebnisse. Untersucht wurden die NOAK Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban sowie der VKA Warfarin. Die gepoolte Analyse aller drei NOAK ergab ein niedrigeres Risiko für GFR-Abfall ≥30 %, Verdopplung des Serumkreatinins und akute Nierenschädigung im Vergleich zu Warfarin. Bei der Risikoanalyse jedes einzelnen NOAK im Vergleich zu Warfarin war Dabigatran mit einem niedrigeren Risiko für GFR-Abfall und akute Nierenschädigung assoziiert, Rivaroxaban mit einem niedrigeren Risiko für GFR-Abfall, Serumkreatinin-Verdopplung und akute Nierenschädigung, und Apixaban war assoziiert mit einem nicht signifikanten, numerisch geringeren Risiko für GFR-Abfall, Serumkreatinin-Verdopplung und akute Nierenschädigung. Hierzulande wird statt Warfarin meist Phenprocoumon verwendet. Mit der RELOADED-Studie, einer retrospektiven Datenbankanalyse, konnte gezeigt werden, dass das Risiko eines terminalen Nierenversagens mit Dialysepflicht unter einer Antikoagulation mit Rivaroxaban signifikant geringer ist als unter einer Antikoagulation mit Phenprocoumon. Dies gilt sowohl für die analysierte Gesamtpopulation als auch für eine über ICD-10-Diagnosen definierte renale Subgruppe. Beim Vergleich zwischen mit Apixaban und mit Phenprocoumon antikoagulierten Patienten konnte hingegen kein signifikanter Unterschied beim Risiko eines terminalen Nierenversagens dokumentiert werden. Eine Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien und Real-World-Studien hat gezeigt, dass das Risiko der Entwicklung einer Niereninsuffizienz bei Patienten mit nv VHF, die mit Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban antikoaguliert werden, signifikant niedriger ist als unter einer Antikoagulation mit Vitamin-K- Antagonisten. Für Edoxaban konnte kein signifikanter Unterschied zu VKA dokumentiert werden.

Hypothese zur Ursache der Nierenfunktionsverschlechterung unter Vitamin-K-Antagonisten

Die klinische Erfahrung von Kardiologen und Nephrologen zeigt, dass es unter einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten zu einer schnellen Kalzifizierung der arteriellen Gefäße kommt, wie zum Beispiel an den Koronargefäßen oder auch an der Nierenarterie. Als Ursache wird der Entzug von Vitamin K als notwendiger Faktor für die Aktivierung von Matrix Glycoprotein-alpha (MGP) diskutiert. Aktiviertes oder carboxyliertes Matrix Glycoprotein-alpha (cMGP) hemmt die vaskuläre Kalzifizierung und trägt damit zum Beispiel zur Erhaltung der Nierenfunktion bei. Unter der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten kommt es also zu einem Mangel dieses Kalzifizierungsverhinderungsfaktors cMGP und damit zu einer beschleunigten Kalzifizierung. Dieser Effekt fehlt bei den NOAK, da sie den Stoffwechselweg der Carboxylierung zum carboxylierten Matrix Glycoprotein-alpha nicht unterbrechen.

Entwicklung der Nierenfunktion bei Patienten, die erstmals eine Antikoagulation erhalten

Die Frage, ob sich eine bereits eingeschränkte Nierenfunktion bei Patienten mit einer nv VHF, die erstmals eine Antikoagulation erhalten, unter VKA schneller verschlechtert als unter einem NOAK, beantworten weitere aktuelle Datenbankanalysen. In der CALLIPER-Studie wurden dabei zwei Kohorten verglichen. In einer Kohorte wurde der Verlauf der Nierenfunktion bei Patienten mit nv VHF und einer chronischen Niereninsuffizienz im Stadium 3 bis 4 dokumentiert, in Kohorte 2 hatten diese Patienten zusätzlich noch einen Typ-2-Diabetes mellitus. Unter einer niedrigen Dosierung von 15 mg Rivaroxaban einmal täglich verschlechtert sich die Nierenfunktion signifikant langsamer als unter Warfarin. Dabei spielt es keine Rolle, ob die Patienten an einem Typ-2-Diabetes mellitus erkrankt sind oder nicht. Die Ergebnisse der aktuellen ANTENNA-Studie, einer retrospektiven britischen Datenbankanalyse von OAK-naiven Patienten mit nv VHF, weisen in die gleiche Richtung: Parameter waren eine Verdopplung des Serumkreatinins, eine Abnahme der eGFR ≥30 % sowie das Auftreten eines terminalen Nierenversagens unter Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin. Die Unterschiede waren bei der Verdopplung des Serumkreatinins und bei der eGFR-Abnahme ≥30 % signifikant zugunsten von Rivaroxaban. Beim Auftreten eines terminalen Nierenversagens war der Unterschied nicht signifikant. Der Verlust an glomerulärer Filtrationsrate pro Zeiteinheit ist unter dem NOAK Rivaroxaban geringer als unter dem VKA Warfarin.

Leitlinienempfehlungen zur Antikoagulation bei nv VHF, Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus

Die dargestellten Ergebnisse aus klinischen Studien und Registerstudien mit großen Patientenzahlen zur besseren Wirksamkeit und Sicherheit von NOAK gegenüber den VKA haben mittlerweile in den relevanten Therapieleitlinien zur Behandlung des Vorhofflimmerns Eingang gefunden. Dabei wird bis auf eine Ausnahme nicht zwischen den verfügbaren NOAK differenziert. In den 2020 ESC-Leitlinien für die Diagnose und das Management des Vorhofflimmerns setzt sich die bevorzugte Empfehlung der NOAK aufgrund der zunehmenden Evidenz mehr und mehr durch. Die Persistenz der NOAK-Therapie sei im Allgemeinen höher als bei VKA, was mit dem besseren pharmakokinetischen Profil und der vorteilhaften Wirksamkeit und Sicherheit insbesondere bei vulnerablen Patientengruppen, wie bei Älteren, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit einem vorangegangenen Schlaganfall, begründet wird. Bei antikoagulierten VHF-Patienten mit einer Niereninsuffizienz sollte diese regelmäßig überprüft werden. Bezüglich der Kontrolltermine gibt es dazu eine ganz praktische Faustregel, die von der European Heart Rhythm Association (EHRA) formuliert wurde: Die glomeruläre Filtrationsrate des Patienten wird durch zehn geteilt. Daraus ergibt sich dann das Monatsintervall, in dem der Patient kontrolliert wird, inklusive Bestimmung von Laborwerten. Das heißt: bei einer GFR von 40 ml/min alle vier Monate, bei einer GFR von 30 ml/min alle drei Monate usw. Im 2019 Update der ACC/AHA/HRS-Leitlinie zur Behandlung des Vorhofflimmerns wird erwähnt, dass im zeitlichen Verlauf NOAK (insbesondere Dabigatran und Rivaroxaban) bei Patienten mit Vorhofflimmern mit einem niedrigeren Risiko für unerwünschte Nierenendpunkte assoziiert zu sein scheinen als Warfarin. Die 2019 ESC-Leitlinien zur Behandlung des Diabetes mellitus, Prädiabetes und kardiovaskulären Erkrankungen empfehlen bei Patienten mit Diabetes mellitus und nicht valvulärem Vorhofflimmern, die älter als 65 Jahre sind und einen CHA2DS2-VASc-Score ≥2 haben, die bevorzugte Gabe eines NOAK zur oralen Antikoagulation, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Zu den verfügbaren NOAK Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban gibt es keine unterschiedlichen Empfehlungen. Bei den Patienten mit Diabetes mellitus im Alter über 65 Jahren wird ein regelmäßiges Screening von VHF durch Pulsabtastung empfohlen sowie eine Bestätigung durch ein EKG bei vorliegendem Verdacht auf ein VHF, da das Vorhofflimmern bei Patienten mit Diabetes mellitus die Morbidität und Mortalität erhöht.

Antikoagulation bei terminaler Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 bis 30 ml/min sind Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban zugelassen, Dabigatran ist kontraindiziert. Basierend auf den Ergebnissen kleinerer klinischer Untersuchungen wurde die Anwendung von Rivaroxaban und Apixaban von der FDA bei Dialysepatienten zugelassen. Belastbare Daten aus randomisierten Studien liegen bislang aber nicht vor. Die aktuelle EHRA-Guideline zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern empfiehlt keinen Einsatz von NOAK bei einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min.

Ergebnisse aus Real-World-Studien zu Apixaban und Edoxaban

In den 2020 ESC-Leitlinien für die Diagnose und das Management des Vorhofflimmerns wird auf die Ergebnisse von Real-World-Studien mit großen Patientenzahlen verwiesen, in denen auch die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit aller NOAK bei nv VHF-Patienten mit einem begleitenden Diabetes mellitus und/oder einer Niereninsuffizienz mit verschiedenen Schweregraden dokumentiert wurde. Bei diesen Studien ist anzumerken, dass oft keine Kreatininwerte während des Beobachtungszeitraumes dokumentiert werden, und dass bei den Patienten, die mit VKA behandelt werden, häufig keine oder zu wenig (International norma-lized ratio)-Kontrollen erfolgen und somit verwertbare Angaben zur TTR (Time in Therapeutic Range) nicht vorhanden sind, was spezifischere Analyseoptionen ausschließt. Dennoch erlauben die großen Patientenzahlen eine Aussage zur Wirksamkeit und Anwendungssicherheit. Im Rahmen einer Analyse der Daten von insgesamt 76.940 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die entweder mit Apixaban oder mit Warfarin antikoaguliert wurden, wurden auch 7.760 Patienten mit Nierenerkrankungen in der Warfarin-Kohorte und 7.628 Patienten mit Nierenerkrankungen in der Apixaban-Kohorte eingeschlossen, was einem Anteil von fast 20 % entspricht. Der Anteil von Patienten mit einem Diabetes mellitus wird mit 32,8 % in der Warfarin-Kohorte und mit 32,5 % in der Apixaban-Kohorte angegeben. Es gibt keine Angaben dazu, wie hoch der Anteil der Patienten war, die sowohl eine Nierenerkrankung als auch einen Diabetes mellitus hatten. Es ist aber davon auszugehen, dass das bei einem Großteil der Patienten der Fall war. 31.926 Patienten in der Apixaban-Kohorte (83 %) wurden mit der Standarddosis von 5 mg Apixaban zweimal täglich behandelt, 6.538 Patienten erhielten die reduzierte Dosis von 2,5 mg Apixaban zweimal täglich. Angaben zur Aufteilung der Dosierung bei den Patienten mit Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus wurden nicht gemacht. Die mittlere Nachbeobachtungszeit war relativ kurz und lag zwischen 180 und 200 Tagen. Die Hazard Ratio war für Schlaganfall und systemische Embolien sowie für schwere Blutungen bei der Standarddosis und bei der reduzierten Dosis etwa gleich groß und im Vergleich zu Warfarin signifikant zugunsten von Apixaban verschoben. In dieser Datenbankanalyse wurden also keine Unterschiede bezüglich der antithromboembolischen Wirksamkeit zwischen Apixaban in der Standarddosis und der reduzierten Dosis dokumentiert. Die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin bei erstbehandelten koreanischen Patienten mit nv VHF wurden in einer Datenbankanalyse auf der Basis von Krankenversicherungsdaten untersucht. Mittels 1 : 3 Propensity Score Matching wurden die Daten einer Kohorte von 4.061 Edoxaban-Patienten mit den Daten einer Kohorte von 12.183 Warfarin-Patienten verglichen. 20 % der Patienten in beiden Kohorten hatten einen Diabetes mellitus. In der Edoxaban-Kohorte wurden Ergebnisse für die 60-mg-Standarddosis und die reduzierte 30-mg-Dosis dokumentiert. Die mit 30 mg einmal täglich behandelten Patienten waren älter, der Anteil von Frauen war höher, sie hatten einen höheren CHA2DS2-VASc-Score und mehr Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz oder COPD. Unabhängig von der Dosierung war das Risiko für Schlaganfall und Tod jedweder Ursache in der mit Edoxaban behandelten Kohorte signifikant niedriger als unter Warfarin. Das Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von gastrointestinalen Blutungen oder anderen schweren Blutungen war in der 60-mg-Edoxaban-Kohorte signifikant geringer als unter Warfarin. In der 30-mg-Kohorte wurde ein tendenziell geringeres Blutungsrisiko im Vergleich zu Warfarin dokumentiert. Als möglicher Grund für dieses Ergebnis wird angegeben, dass die Patienten in der 30-mg-Edoxaban-Kohorte schwerer erkrankt waren.

Fazit

  • Nierenfunktionsstörungen und/oder Diabetes mellitus sind häufige Komorbiditäten bei Patienten mit nv VHF, die das Schlaganfall- und Mortalitätsrisiko erhöhen.
  • Vorhofflimmern und/oder Diabetes mellitus erhöhen das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
  • Die Leitlinien empfehlen bei Patienten über 65 Jahren und mit Diabetes mellitus und nv VHF und einem CHA2DS2-VASc-Score ≥2 die orale Antikoagulation mit einem NOAK bevorzugt gegenüber VKA.
  • Bei Patienten mit nv VHF und eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus ist das Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung unter einer Behandlung mit NOAK in adäquaten Dosierungen im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten deutlich geringer.
  • Der nicht bestimmungsgemäße Gebrauch reduzierter NOAK-Dosierungen bei nv VHF-Patienten kann das Schlaganfallrisiko erhöhen.

LITERATUR

  1. Hindricks G et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J 2021;42:373-498; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612
  2. Potpara T et al. Use of oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. Nat Rev Nephrol 2018;14:337–351
  3. Ding WY et al. Pathophysiology of atrial fibrillation and chronic kidney disease. Cardiovasc Res 2021;117(4):1046–1059
  4. ERA-EDTA-Registry: ERA-EDTA Registry Annual Report 2013
  5. Gugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;396:2093–2104
  6. Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891
  7. Granger CB et al. Apixaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992
  8. The Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation. Neurology 2007;69:546–554
  9. Bansilal S et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with diabetes and nonvalvular atrial fibrillation: The rivaroxaban Once-daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF Trial). Am Heart J 2015;170(4):675–682
  10. Boriani G et al. Glomerular filtration rate in patients with atrial fibrillation and 1-year outcomes. Sci Rep 2016;6:30271
  11. Boriani G et al. Chronic kidney disease in patients with cardiac rhythm disturbances or implantable electrical devices: clinical significance and implications for decision making – a position paper of the European Heart Rhythm Association endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace 2015;17:1169–1196
  12. Oelsen JB et al. Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation with Chronic Kidney disease. N Engl J Med 2012;367:625–635
  13. Beckman JA et al. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287:2570–2581
  14. Pecoits-Filho P et al. Interactions between kidney disease and diabetes: dangerous liaisons. Diabet Metab Syndr 2016;8:50
  15. Goto S et al. Management and 1-Year Outcomes of Patients With Newly Diagnosed Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease: Results From the Prospective GARFIELD-AF Registry. J Am Heart Assoc 2019;8:e010510
  16. Cosentino F et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2020;41(2):255–323
  17. Afkarian M et al. Kidney Disease and Increased Mortality Risk in Type 2 Diabetes. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–308
  18. Pokorney SD et al. Cause of Death and Predictors of All-Cause Mortality in Anticoagulated Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: Data From ROCKET AF. J Am Heart Assoc 2016;5:e002197
  19. Levin A et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1–150
  20. Levey AS et al. Nomenclature for kidney function and disease: report of a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Consensus Conference. Kidney Int 2020;97:1117–1129
  21. Fox KAA et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:2387–2394
  22. Hohnloser SH et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012;33:2821–2830
  23. Apixaban FDA medical review, 2012, http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202155orig1s000medr.pdf, letzter Zugriff Dezember 2021
  24. Bohula EA et al. Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Circulation 2016 Jul5;134(1):24–36
  25. Connolly SJ et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151
  26. Hijazi Z et al. Efficacy and Safety of Dabigatran Compared With Warfarin in Relation to Baseline Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation – A RE-LY Trial Analysis. Circulation 2014;129:961–970
  27. Coleman CI et al. Thromboembolism, bleeding and vascular death in nonvalvular atrial fibrillation patients with type 2 diabetes receiving rivaroxaban or warfarin. Cardiovasc Diabetol 2021;20:52
  28. Yao X et al. Non-Vitamin K Antagonists Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol 2017;69(23):2779–2790
  29. Nielsen PB et al. Effectiveness and safety of reduced dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2017;356:j510
  30. Santos J et al. Impact of direct oral anticoagulant off-label doses on clinical outcomes of atrial fibrillation patients: A systematic review. Br J Clin Pharmacol 2020;86:533–547
  31. Camm AJ et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Nonrecommended Doses of Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol 2020;76:1425–1436
  32. Böhm M et al. Changes in Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation: An Analysis From the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol 2015;65(23):2481–2493
  33. Posch F et al. Exposure to vitamin k antagonists and kidney function decline in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Res Pract Thromb Haemost 2019;3:207–216
  34. Inohara T et al. Decline in renal function and oral anticoagulation dose reduction among patients with atrial fibrillation. Heart 2020;106:358–364
  35. Yao X et al. Renal Outcomes in Anticoagulated Patients with Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2017;70(21):2621–2623
  36. Bonnemeier H, Effectiveness and safety in patients with atrial fibrillation and renal impairment treated with Factor Xa non-vitamin-K oral anticoagulants vs. phenprocoumon. DGK-Jahrestagung (Hotline „Late Breaking Clinical Trials I“, 26.04.2019), oral presentation V1126
  37. Bonnemeier H et al. Comparative Safety And Effectiveness of Non-Vitamin-K oral Anticoagulants vs Phenprocoumon in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation and Diabetes – Results from the RELOADED Study. ESOC 2019, Mailand, 23.05.2019, AS25-066
  38. Chi Z et al. Decreased risk of renal impairment in atrial fibrillation patients receiving non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: A pooled analysis of randomized controlled trials and real-world studies. Thromb Res 2019;174:16–23
  39. Chatrou MLL et al. Vascular calcification: The price to pay for anticoagulation therapy with vitamin K-antagonists. Blood Rev 2012;26(4):155-166
  40. Van Gorp RH et al. New Insights into the Pros and Cons of the Clinical Use of Vitamin K Antagonists (VKAs) Versus Direct Oral Anticoagulants (DOACs). Nutrients 2015;7:9538–9557
  41. Willems BAG et al. The realm of vitamin K dependent proteins: shifting from coagulation toward calcification. Mol Nutr Food Res 2014;58:1620–1635
  42. Hernandez AV et al. Rivaroxaban vs. warfarin and renal outcomes in non-valvular atrial fibrillation patients with diabetes. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2020;6(4):301–307
  43. Lenz Y et al. Renal decline in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: a population-based cohort study in the United Kingdom (ANTENNA). ESC, Virtual, 27.–31.08.2021, Poster, CPC choice
  44. January CT et al. 2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2019;74:104–132
  45. Heine GH et al. Oral anticoagulation in chronic kidney disease and atrial fibrillation – the use of non-vitamin K-dependent antikoagulants and vitamin K antagonists. Dtsch Arztebl Int 2018;115:287-294
  46. Steffel J et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace 2021;23:1612–1676
  47. Li XS et al. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in ‘real-world’ clinical practice. Thromb Haemost 2017;117:1072–1082
  48. Lee SR et al. Edoxaban in Asian patients with atrial fibrillation: effectiveness and safety. J Am Coll Cardiol 2018;72:838–853

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