Einleitung

Das Multiple Myelom (MM) wird in Deutschland pro Jahr bei etwa 3900 männlichen und 3000 weiblichen Patienten diagnostiziert, mit einer Inzidenz von etwa acht neuen Fällen pro 100.000 Einwohnern pro Jahr, wobei Fälle von monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), solitärem Plasmozytom und Immunozytom ausgeschlossen sind [1]. Es handelt sich um die zweithäufigste hämatologische Malignität nach Lymphomen, mit einer weltweiten altersstandardisierten Inzidenz im Jahr 2016 von 2,1 pro 100.000 Personen (95%-Konfidenzintervall [KI] 1,8–2,3) und einer altersstandardisierten Sterberate von 1,5 pro 100.000 Personen (95%-KI 1,3–1,7; Abb. 1) [2]. Nach der Erstdiagnose eines MM beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate für Männer 41 % und für Frauen 40 % [1]. Im letzten Jahrzehnt sind die Zahl der Neuerkrankungen aufgrund der Veränderungen in der Altersstruktur der Bevölkerung leicht angestiegen [3]. Insgesamt hat sich seit 1990 aber aufgrund neuer Therapieoptionen die Prognose für die Patienten kontinuierlich verbessert [4]. Seit einigen Jahren stehen drei Hauptmedikamentenklassen zur Behandlung des MM zur Verfügung, die seit ihrer Einführung die Behandlungsparadigmen verändert und die Patientenergebnisse erheblich verbessert haben: Proteasom-Inhibitoren (PI), immunmodulatorische Wirkstoffe (IMiD) und monoklonale Antikörper [3]. Trotz der erzielten Fortschritte entwickeln die meisten Patienten im Krankheitsverlauf eine Resistenz gegenüber diesen Wirkstoffen [5]. Wenn das MM eine Dreifachresistenz gegenüber diesen drei Medikamentenklassen entwickelt hat, spricht man von einem Triple-Class-refraktären Multiplen Myelom (TCR-MM) [6]. Die aktive Erforschung des rezidivierenden und refraktären MM hat in den letzten Jahren zur Einführung einer Vielzahl neuer Therapieoptionen für diese Patientengruppe geführt. Allerdings besteht bei TCR-MM nach wie vor wenig Konsens über die optimale therapeutische Vorgehensweise [6]. Es ist ein individueller Therapieansatz erforderlich, der sich an den spezifischen Bedürfnissen des Patienten orientiert [6–14]. Die Erhaltung der Lebensqualität ist hierbei ebenso wichtig wie die Wirksamkeit der Therapie [5, 6]. Es kommt erschwerend hinzu, dass mit zunehmender Refraktärität des MM auch komplizierende Faktoren wie fortgeschrittenes Alter und Komorbiditäten sowie Gebrechlichkeit zunehmen, während die Verfügbarkeit geeigneter Therapieoptionen und ihre Verträglichkeit gleichzeitig abnehmen (Abb. 2).

Leitlinienempfehlungen

Sowohl die Richtlinien der European Hematology Association und der European Society for Medical Oncology (EHA-ESMO) von 2021 als auch die deutsche S3-Leitlinie zur „Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Multiplem Myelom“ bieten Empfehlungen zur Therapie für Patienten mit einer Dreifach-Resistenz (Abb. 3) [3, 15]. Diese Leitlinien bieten zwar eine wichtige Orientierung für die Behandlung von TCR-MM, jedoch ändert sich das Spektrum der verfügbaren Therapien sehr schnell, und neue Studienergebnisse werden laufend publiziert, sodass das Feld äußerst dynamisch ist. Daher sind Leitlinienempfehlungen allein oft nicht ausreichend, um alle Patienten mit rezidivierendem MM, insbesondere bei Dreifachresistenz, optimal zu versorgen [6, 16]. Es erfordert eine individuelle, auf den Patienten zugeschnittene Herangehensweise und die Berücksichtigung der neuesten Entwicklungen und Erkenntnisse aus der klinischen Forschung. Die Auswahl der bei der Rezidivtherapie verwendeten Substanzen sollte von verschiedenen Faktoren abhängig gemacht werden, einschließlich krankheitsspezifischer, patientenspezifischer und therapiebezogener Faktoren [3, 15]. Krankheitsspezifische Faktoren umfassen den MM-Typ, die Zytogenetik, die Zeitspanne bis zur Progression der Erkrankung (≥ oder <12 Monate), die Nierenfunktion, den Nachweis von Plasmazellen im peripheren Blut (>5 %), den Grad der Knochenmarkinfiltration, die Hämoglobinkonzentration, das Ausmaß der ossären Manifestation, das Vorhandensein von extramedullären Manifestationen und die ISS- bzw. R-ISS-Stadien ([revidiertes] internationales Staging-System) [3]. Grundsätzlich sollte allen Patienten die Möglichkeit einer Therapie im Rahmen klinischer Studien angeboten werden. Eine autologe Stammzelltransplantation sollte allen geeigneten Patienten angeboten werden, die keine Transplantation als Teil ihrer Erstlinientherapie erhalten haben. Eine autologe Re-Transplantation wird in der Regel nur dann in Betracht gezogen, wenn das progressionsfreie Überleben nach der ersten Transplantation mindestens 18 Monate (ohne Erhaltungstherapie) bzw. 36 Monate (mit Erhaltungstherapie) beträgt. Für Patienten, die trotz einer autologen Stammzelltransplantation frühzeitig ein Rezidiv erleiden und in guter körperlicher Verfassung sind, kann eine allogene Stammzelltransplantation eine Option darstellen [3].

Konventionelle Chemotherapie

Für Patienten mit TCR-MM kann eine konventionelle Chemotherapie als Salvage-Therapie grundsätzlich in Betracht gezogen werden, wenn neuartige Wirkstoffe versagt haben. Dexamethason, allein oder in Kombination mit Thalidomid, Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Etoposid (D(T)-PACE) oder DCEP, hat in klinischen Studien Ansprechraten von etwa 50 % gezeigt [17, 18]. Allerdings fällt die Toxizität meist erheblich aus und das progressionsfreie Überleben (PFS) ist vergleichsweise kurz [3]. Daher ist D(T)-PACE am erfolgreichsten, wenn es als Bridging-Therapie bis zur definitiven Therapie wie der autologen Stammzelltransplantation eingesetzt wird [19]. Einzel- oder Kombinationstherapien, die Chemotherapeutika wie Bendamustin, Cyclophosphamid, (liposomales) Doxorubicin oder Melphalan enthalten, können ebenfalls eine Wirksamkeit bei stark vorbehandelten MM-Patienten zeigen [20–25]. Die (nicht zugelassene) Kombinationstherapie bestehend aus Bendamustin mit Pomalidomid bei Patienten, die im Median bereits fünf Vortherapien erhalten hatten, führte zu einer Gesamtansprechrate (engl. „overall response rate“, ORR) von 61 %. Das mediane PFS betrug 9,6 Monate, während das Gesamtüberleben (engl. „overall survival“, OS) bei 21,3 Monaten lag [26]. Bei stark vorbehandelten Patienten mit einem aggressiven Krankheitsverlauf kann auch die Verabreichung einer Polychemotherapie in Betracht gezogen werden [3]. Per se sind die meisten der oben genannten Chemotherapien jedoch eher als „historisch“ zu betrachten und entsprechen nicht unbedingt den aktuellen Empfehlungen. Von den 1960er- bis zu den frühen 2000er-Jahren waren Alkylanzien wie Melphalan, Cyclophosphamid und Bendamustin ein wesentlicher Bestandteil der Standardtherapie für neu diagnostizierte oder rezidivierte/refraktäre MM [27]. Selbst im Zeitalter neuartiger Therapien bleiben Alkylanzien ein wichtiges Element in der Behandlung des MM. In den letzten Jahren sind neue Alkylanzien, wie zum Beispiel Melflufen, und neue Anwendungsformen älterer Alkylanzien, wie die Lymphodepletion vor der Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), eingeführt worden und stellen eine bedeutsame Erweiterung der Therapieoptionen dar [27].

Immuntherapien

In der Rezidivbehandlung haben Dreifachkombinationen (bestehend aus einem Immunmodulator [IMiD] und einem Proteasom-Inhibitor [PI], ergänzt durch ein Steroid [normalerweise Dexamethason]) in mehreren randomisierten Studien und Metaanalysen im Vergleich zu Zweifachkombinationen höhere Ansprechraten sowie ein längeres rezidivfreies Überleben und OS gezeigt [3]. Der therapeutischen Effektivität der Triple-Therapien steht allerdings ein erhöhtes relatives Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad ≥3) gegenüber [28]. Neue effektive Dreifachkombinationen, die Bortezomib oder Antikörper gegen CD38 (wie Daratumumab oder Isatuximab) oder SLAMF7 (wie Elotuzumab) in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason oder Daratumumab oder Isatuximab zusammen mit Carfilzomib und Dexamethason nutzen, sind mittlerweile zugelassen [29–32]. In Phase-II-Studien mit Daratumumab als Monotherapie wurde bei Patienten, die im Median bereits fünf Vortherapien erhalten hatten und nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 36,6 Monaten, eine ORR von 30,4 % und ein medianes OS von 20,5 Monaten erreicht [33]. Das B-Cell-Maturation Antigen-(BCMA-)Antikörper-Drug-Konjugat Belantamab-Mafodotin wird als Monotherapie ohne begleitende Kortikosteroide verabreicht [3]. In der Zulassungsstudie DREAMM-2 sprachen nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten 32 % der Patienten auf die Behandlung an. Das mediane PFS in der Studienpopulation, die eine Dosierung von 2,5 mg/kg Körpergewicht erhielt, betrug 2,8 Monate. Die mediane Dauer des Ansprechens („duration of response“, DOR) betrug elf Monate; das mediane OS lag bei 13,7 Monaten [34]. Allerding konnte die konfirmatorische DREAMM-3-Studie keinen PFS-Vorteil von Belantamab-Mafodotin gegenüber Pomalidomide plus Low-dose-Dexamethason nachweisen [35]. Am 15. September 2023 hat die European Medicines Agency (EMA) empfohlen, die konditionale Zulassung für Belantamab-Mafodotin in der EU nicht zu erneuern. Bispezifische Antikörper (BsAb) sind künstlich entwickelte Antikörper, die an zwei verschiedene Antigene binden, während monoklonale Antikörper jeweils nur an eines binden [36]. BsAb binden gleichzeitig an ein Antigen auf einer Effektorzelle, z. B. den CD3-T-Zellrezeptor und das Tumorantigen der Myelomzellen, was zur Zelllyse führt. Derzeit existieren vier BsAb, für die solide Daten aus prospektiven Therapiestudien vorliegen: Cevostamab, Elranatamab, Talquetamab und Teclistamab. Teclistamab und Talquetamab sind bereits in Deutschland zugelassen [37, 38]. Teclistamab ist ein humanisierter BsAb, der sowohl gegen BCMA als auch gegen CD3 gerichtet ist. Teclistamab wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM eingesetzt, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben [37]. Von den 165 Patienten, die Teclistamab im Rahmen der Zulassungsstudie erhielten, hatten 77,6 % eine Triple-Class-refraktäre Erkrankung (mit einer medianen Anzahl von fünf vorherigen Therapien). Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 14,1 Monaten betrug die ORR 63,0 %, wobei 65 Patienten (39,4 %) ein komplettes Ansprechen (oder besser) zeigten [39].

Zelluläre Therapie

Mitte 2021 wurde Idecabtagen Vicleucel als die erste CAR-T-Zelltherapie für das MM zugelassen. Diese Therapie zielt auf das Oberflächenantigen BCMA ab und wird als einmalige Infusion verabreicht. Die Zulassung von Idecabtagen Vicleucel basierte auf den Ergebnissen der KarMMa-Studie, in die 128 Patienten nach mindestens drei vorherigen Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines PI und eines Anti-CD38-Antikörpers, eingeschlossen wurden. In der Studie wurde eine ORR von 73 % erzielt, wobei 33 % der Patienten eine komplette Remission („complete remission“, CR) erreichten. Obwohl es zu einem schnellen und tiefen Ansprechen kam, traten auch frühe Rezidive auf. Das Ansprechen auf die Therapie begann im Median innerhalb eines Monates. Die mediane Ansprechdauer betrug 10,7 Monate in der Gesamtpopulation sowie 23 Monate für Patienten, die eine CR erreichten [40]. Im Mai 2022 wurde Ciltacabtagene Autoleucel als zweite CAR-T-Zelltherapie, die gegen BCMA gerichtet ist, zugelassen. Diese Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1, an der 97 Patienten teilnahmen, die zuvor mindestens drei Vortherapien erhalten hatten und gegenüber PI und IMiD resistent waren. Es wurde eine ORR von 97 % und eine tiefe CR bei 76 % der Patienten beobachtet, wobei sich das Ansprechen im Verlauf vertiefte [41]. In einer späteren Analyse mit einem medianen Follow-up von 27,7 Monaten wurde bei 82,5 % der Patienten eine tiefe CR beobachtet [42]. Nach 27 Monaten betrug das mediane OS 70,4 % und das mediane PFS 54,9 %. Es ist jedoch zu beachten, dass die Dauer des Ansprechens, das PFS und das OS bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik, Stadium III nach dem International Staging System (ISS-III), hoher Tumorlast oder extramedullärer Erkrankung kürzer waren [42].

Neue Wirkstoffe

Eine zusätzliche therapeutische Möglichkeit, insbesondere für Patienten mit Triple-Class- bis Pentarefraktärität, besteht in der Anwendung von Selinexor, einem reversiblen kovalenten selektiven Inhibitor des Kernexports. Die Zulassung von Selinexor wurde im März 2021 zunächst unter Bedingungen erteilt, wenn es in Kombination mit Dexamethason nach mindestens vier vorherigen Therapieversuchen und einer Triple-Class-Refraktärität angewendet wird. Die Zulassung von Selinexor basiert auf den Ergebnissen der STORM-Studie, einer Phase-IIb-Studie, an der 122 Patienten teilnahmen und die im Median bereits sieben Vortherapien durchlaufen hatten. Dies schloss 65 Patienten (53 %) mit Hochrisikozytogenetik ein. In der Studie wurde ein Gesamtansprechen bei 26 % der Patienten beobachtet, mit einem medianen PFS von 3,7 Monaten und einem medianen OS von 8,6 Monaten. Bei den Patienten, die zumindest eine partielle Remission erreichten, wurde ein medianes OS von 15,6 Monaten verzeichnet [43]. Eine Untergruppe von 83 pentarefraktären Patienten erreichte ebenfalls eine Gesamtansprechrate von 25,3 % und eine durchschnittliche Ansprechdauer von 3,8 Monaten. Im Juli 2022 erfolgte eine Erweiterung der Indikation für Selinexor, nun in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason als Zweitlinientherapie [44]. Es ist jedoch zu beachten, dass aufgrund des Nebenwirkungsprofils von Selinexor, insbesondere in Bezug auf gastrointestinale Probleme und Thrombozytopenie, eine sorgfältige Auswahl der Patienten, ein angemessenes Monitoring der Nebenwirkungen sowie ggf. eine Dosisanpassung erforderlich sind.

Melphalanflufenamid (Melflufen)

Melphalanflufenamid (Melflufen) ist das erste Peptid-Wirkstoff-Konjugat, das gezielt auf Aminopeptidasen abzielt und eine schnelle sowie selektive Freisetzung einer alkylierenden Substanz in Tumorzellen bewirkt. Durch die intrazelluläre Hydrolyse von Melflufen durch Aminopeptidasen entsteht unter anderem das Alkylans Melphalan [45, 46]. Der lipophile Peptidanteil des Moleküls ermöglicht eine schnelle und passive Diffusion durch die Zellmembran. Dadurch werden mögliche Transporter-assoziierte Resistenzmechanismen umgangen. Im Zellinnern sorgen die in Tumorzellen hoch exprimierten Aminopeptidasen für eine Abspaltung des alkylierenden Molekülanteils, der durch die Abspaltung hydrophil wird, was zu einer Anreicherung in der Myelomzelle und einer im Vergleich zu herkömmlichem Melphalan deutlich höheren intrazellulären Konzentration und in der Folge zu einer irreversiblen DNA-Schädigung und zum Absterben der Tumorzelle führt (Abb. 4). Melflufen wurde in der multizentrischen Phase-II-Studie HORIZON unter Einschluss stark vorbehandelter Patienten (im Median fünf Vortherapien, 76 % Triple-Class-Refraktärität) untersucht. Dabei wurde eine ORR von 29 % erreicht. Das mediane PFS betrug 4,2 Monate im gesamten Kollektiv und 3,9 Monate für TCR-MM. Das OS betrug 11,6 Monate im Gesamtkollektiv und 11,2 Monate bei Patienten mit TCR-MM [47]. In der Phase-III-Studie OCEAN ergab der Head-to-Head-Vergleich von Melflufen/Dexamethason mit Pomalidomid/Dexamethason ein medianes PFS von 6,8 Monaten gegenüber 4,9 Monaten und eine ORR von 33 % gegenüber 27 %. Besonders profitierten die Patienten von Melflufen, die zuvor keine autologe Stammzelltransplantation erhalten hatten bzw. bei denen eine zuvor erfolgte Transplantation mit einer mindestens dreijährigen Remission erfolgreich war (Abb. 5) [48]. In der Intention-to-treat-Population gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des OS. In der Zielpopulation (Patienten, die keine ASCT durchgeführt haben oder bei denen die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit nach ASCT gleich oder größer als 36 Monate beträgt) war Melflufen hinsichtlich OS überlegen (Abb. 6). Obwohl Zytopenien häufig vorkamen, war die Inzidenz signifikanter Blutungskomplikationen oder Infektionen gering. Hämatologische unerwünschte Ereignisse waren in der Regel reversibel und konnten klinisch gut durch Dosisanpassungen, Dosisverzögerungen, Wachstumsfaktoren, Thrombozytentransfusionen und angemessene unterstützende Maßnahmen behandelt werden [47, 48]. Melflufen in Kombination mit Dexamethason ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit MM indiziert, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Therapie gezeigt haben. Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation (ASCT) sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens drei Jahre betragen (Abb. 7) [49].  

Fazit

• Mit zunehmender Therapieresistenz des MM nehmen meist auch komplizierende Faktoren wie vorangeschrittenes Alter, das Vorhandensein von Begleiterkrankungen und die Ausprägung von Gebrechlichkeit zu.
• Leitlinien sind hilfreich, aber die Therapie des TCR-MM ist äußerst dynamisch, da sich Therapieoptionen schnell ändern und ständig neue Studienergebnisse veröffentlicht werden.
• Es gibt nur begrenzten Konsens bezüglich der optimalen Therapie für TCR-MM, daher ist eine individualisierte Herangehensweise erforderlich.
• Bei Patienten, die im Rahmen ihrer Erstlinientherapie keine Transplantation erhalten haben und geeignet sind, sollte eine autologe Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.
• Für Patienten mit TCR-MM kann eine konventionelle Chemotherapie als Behandlungsoption in Erwägung gezogen werden, wenn neuartige Wirkstoffe erfolglos waren.
• Teclistamab und Talquetamab sind bispezifische Antikörper, die in Form einer Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen TCR-MM-Patienten verwendet werden können; diese neuartigen Therapien zeigten in Studien hohe Ansprechraten.
• Idecabtagen Vicleucel und Ciltacabtagene Autoleucel, zwei Formen von CAR-T-Zelltherapien, weisen bei stark vorbehandelten Patienten hohe Ansprechraten auf.
• Bei Melflufen handelt es sich um ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat, das aufgrund seines smarten Moleküldesigns und seines Wirkmechanismus (MoA) das beim Myelom sehr wirksame alkylierende Chemotherapeutikum Melphalan spezifisch in der Myelomzelle anreichert.
• Melflufen zeichnet sich durch eine Kombination aus hoher klinischer Wirksamkeit, einem gut kontrollierbaren Nebenwirkungsprofil und der Erhaltung der Lebensqualität aus.

 

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