Bedeutung der Pharmakokinetik und -dynamik von Anti-VEGF-Medikamenten für das maßgeschneiderte Patientenmanagement in der klinischen Praxis

Seit Jahren sind in der Medikamentenentwicklung Computersimulationen etabliert, um Therapieeffekte möglichst genau voraussagen zu können und um abzuschätzen, wie sich unterschiedliche Eigenschaften verschiedener Medikamente auf deren Wirkdauer auswirken können. Gemeinsam mit klinischen Ergebnissen können diese Erkenntnisse genutzt werden, um im klinischen Alltag möglichst maßgeschneiderte Therapien mit angepasster Behandlungsfrequenz anzuwenden und so zu einer besseren Adhärenz beizutragen.

Lernen Sie in dieser Fortbildung, wie sich die Eigenschaften verschiedener Anti-VEGFMedikamente unterscheiden und wie sich mit einer Computersimulation deren Wirkdauer vorhersagen lässt. Erfahren Sie außerdem, welche Auswirkungen bestehende Restflüssigkeiten bestimmter Netzhautkompartimente auf den Visus haben können und wie sich mit einem Treat and Extent (T&E)-Konzept auch ohne komplette Flüssigkeitsresolution lange Therapieintervalle und gute Visusergebnisse erzielen lassen.


Kursinfo
VNR-Nummer 2760709120087450018
Zeitraum 19.10.2020 - 18.10.2021
Zertifiziert in D, A, CH
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 2 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Autor Univ.-Prof. Dr. Thomas Langmann
Prof. MUDr. Matus Rehak, Ph.D.
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (Webcast)
Lernmaterial Vorträge, Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Bayer Vital GmbH
Bewertung 4 (167)

EINLEITUNG

In vielen Bereichen des Lebens – z. B. im Flugsimulator oder bei Crashtests – spielt man heute Situationen vorher am Computer durch, um Gefahren vorauszusagen und diese möglichst zu vermeiden. Auch in der Medikamentenentwicklung sind auf mathematischen Modellen basierende Computersimulationen etabliert, mit deren Hilfe u. a. untersucht werden kann, wie sich unterschiedliche Medikamenteneigenschaften auf Wirkdauer oder -effekt auswirken können. So kann zum Beispiel die optimale Dosierungsfrequenz für ein bestimmtes Medikament vorhergesagt werden, um Nebenwirkungen ebenso zu vermeiden wie den unnötigen Medikamenteneinsatz. In der Augenheilkunde spielen dabei auch die Verteilung im Auge und seine Elimination eine wesentliche Rolle. Nach der Injektion diffundiert der Wirkstoff zunächst im Glaskörper bis hin zum hinteren Pol der Netzhaut. Dort breitet sich das Medikament innerhalb der Netzhautschichten und bis in die Aderhaut aus. Die Elimination kann prinzipiell auf zwei Wegen erfolgen: Während große, hydrophile Moleküle vor allem im Vorderabschnitt über das Kammerwasser und dementsprechend über den Blutkreislauf der Uvea eliminiert werden, verlassen hochpermeable lipophile Moleküle das Auge vor allem über die Blut-Retina-Schranke und die Blutversorgung der Aderhaut. Je nach ihren Moleküleigenschaften können die Medikamente zwischen Injektion und Elimination am Zielort unterschiedliche Wechselwirkungen mit dem Körper eingehen, die sich mittels Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) beschreiben lassen.

Moleküleigenschaften beeinflussen Wechselwirkung des Körpers

Dabei beschreibt die Pharmakokinetik, vereinfacht gesagt, was der Körper mit dem Wirkstoff macht, während sich die Pharmakodynamik damit beschäftigt, was der Wirkstoff mit dem Körper macht. Die Pharmakokinetik erfasst somit, wie ein Medikament im zeitlichen Verlauf vom Körper aufgenommen, verteilt, in den Stoffwechsel eingeschleust und vom Körper wieder ausgeschieden wird, während die Pharmakodynamik die Effekte einer Therapie oder auch deren unerwünschte Ereignisse untersucht. Beide, Pharmakokinetik und -dynamik, werden prinzipiell durch fünf molekulare Eigenschaften eines Medikamentes beeinflusst: Dazu zählen die Konzentration, d. h. die Dosierung oder auch molare Dosis des Medikamentes, die Ladung, die Wirkstärke oder Potenz, die Molekülgröße und die Bindungsaffinität (KD). Von diesen Eigenschaften beeinflussen insbesondere die Konzentration, die Wirkstärke (Potenz) und die Bindungsaffinität ganz entscheidend, wie ein Medikament an seinem Zielort interagiert – z. B. ein intravitrealer Anti-VEGF-Wirkstoff im Netzhautgewebe. Dabei beschreibt die Bindungsaffinität, wie gut ein Wirkstoff an sein Zielmolekül bindet, während die Wirkstärke oder Potenz die minimale Konzentration darstellt, die notwendig ist, um einen gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Von einem Wirkstoff mit einer höheren Potenz oder Wirkstärke reicht dementsprechend eine niedrigere minimale Konzentration aus, um in den therapeutisch wirksamen Bereich zu gelangen. Dementsprechend könnte einer Hypothese zufolge z. B. die hohe Potenz und hohe Bindungsaffinität von Aflibercept dessen längere VEGF-Suppression erklären.

Optimale Dosierungsfrequenz ergibt sich durch Halbwertzeit

Wie lange ein Medikament im Auge tatsächlich eine Wirkung entfalten kann, wird wiederum im Wesentlichen durch die drei Schlüsselfaktoren molare Dosis, Bindungsaffinität und Halbwertzeit beeinflusst. Bei dieser handelt es sich um die Zeit, nach der noch etwa die Hälfte eines Medikamentes im Gewebe vorhanden ist. Während Medikamente mit einer kurzen Halbwertzeit schnell im Gewebe abgebaut werden, können solche mit langer Halbwertzeit eine längere Wirkdauer erzielen. Die Halbwertzeit ist auch ein wichtiger Parameter, um die optimale Dosierungsfrequenz eines Medikamentes zu ermitteln. Typischerweise kommt es nach Verabreichung eines Medikamentes zunächst zu einem schnellen Anfluten bis zu einer gewissen Wirkstoffkonzentration und anschließend zu einem langsamen Abfallen der Konzentration am Wirkort über die Zeit. Um die optimale Dosierungsfrequenz zu ermitteln, sind zwei Konzentrationsschwellen entscheidend: Zum einen die minimal wirksame Konzentration, d. h. die für den gewünschten therapeutischen Effekt mindestens erforderliche Konzentration. Zum anderen die maximal sichere Konzentration, die möglichst nicht überschritten werden sollte, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Ziel ist es, die Dosierungsfrequenz so zu wählen, dass die erreichte Wirkstoffkonzentration über einen möglichst langen Zeitraum zwischen diesen beiden Konzentrationsschwellen liegt, um so Unter- und Überdosierung zu vermeiden. Bei einer zu niedrigen Dosierungsfrequenz ist das Therapieintervall deutlich länger als die Halbwertzeit. Dadurch kommt es zu einer ausgeprägten Fluktuation der Wirkstoffkonzentration im Auge. Zudem wird die minimal wirksame Konzentration gegebenenfalls nicht erreicht, und die Medikamentenkonzentration liegt in einem wirkungslosen therapeutischen Bereich. Bei einer zu hohen Dosierungsfrequenz hingegen ist das Therapieintervall deutlich kürzer als die Halbwertzeit. Hier ergeben sich zwar nur sehr geringe Fluktuationen der Wirkstoffkonzentration, allerdings wird die maximal tolerierbare Konzentration gegebenenfalls überschritten, und neben dem therapeutischen Effekt können auch toxische Nebenwirkungen auftreten. Insgesamt kann daher festgehalten werden, dass sich die optimale Dosisfrequenz im Prinzip immer durch die Halbwertzeit ergibt. So gelingt es, die Wirkstoffkonzentration über einen langen Zeitraum in einem Bereich zu halten, der therapeutisch wirksam ist und in dem kaum Nebenwirkungen auftreten.

Unterschiedliche Suppressionszeiten

Weiterhin scheinen Anti-VEGF-Wirkstoffe unterschiedliche und individuell verschiedene Suppressionszeiten im Patienten zu entfalten, wie zwei observationelle Studien zeigen. So ergab eine Analyse von 27 Vorderkammerproben, die direkt vor einer erneuten Injektion bei Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (nAMD) entnommen wurden, dass Aflibercept die wässrigen VEGF-A-Konzentrationen mit einer mittleren Dauer von 71 Tagen bis unter das untere Detektionslimit (<4 pg/ml) supprimiert, wobei sich individuell Unterschiede zeigten. In einer weiteren prospektiven observationellen Studie mit 83 Augen von nAMD-Patienten wurde für Ranibizumab eine mittlere Suppressionsdauer von 36 Tagen mit ebenfalls individuellen Unterschieden ermittelt. Auch wenn diese Ergebnisse aus zwei separaten Beobachtungsstudien mit entsprechenden Limitationen (u. a. keine Randomisierung, kleine Patientenzahl, keine präzisen, vordefinierten Zeitpunkte der Probenentnahme, keine Erhebung von Sicherheitsdaten, der Netzhautdicke und der Sehfähigkeit) stammen und daher mit Vorsicht interpretiert und nicht direkt verglichen werden sollten, so kann dennoch festgehalten werden, dass unter Ranibizumab für etwa 36 Tage eine potente VEGF-Suppression ermittelt werden konnte. Für Aflibercept wurde eine mittlere Suppressionszeit von 71 Tagen festgestellt, was bedeutet, dass sich der Großteil der Aflibercept-Patienten mit den in der Fachinformation empfohlenen achtwöchigen Injektionsintervallen in einer sicheren VEGF-Suppression befindet. Auch eine PK/PD-Modellierung für Aflibercept hatte ebenfalls eine mittlere Suppressionszeit von 71 Tagen für Aflibercept berechnet und somit bereits eine sehr robuste Vorhersage genau dieses Suppressionszeitraumes erbracht.

PK/PD-Modellierung verschiedener Anti-VEGF-Medikamente

Allgemein kann eine PK/PD-Modellierung eingesetzt werden, um die Wirkdauer unterschiedlicher Anti-VEGF-Medikamente äußerst exakt abzuschätzen und um zu untersuchen, welchen Einfluss verschiedene Schlüsseleigenschaften auf das intraokular vorhandene Konzentrationsprofil des Anti-VEGF-Medikamentes über die Zeit und damit letztlich auch auf seine Wirkdauer haben. So führt z. B. eine Reduktion der Molekülgröße, der Bindungsaffinität oder der molaren Dosis jeweils zu einer kürzeren VEGF-Suppressionszeit. Wie in Tabelle 1 ersichtlich, die die Daten unterschiedlicher Studien zusammenfasst, unterscheiden sich die verschiedenen Anti-VEGF-Wirkstoffe hinsichtlich wesentlicher Schlüsseleigenschaften. So stellt Aflibercept mit 115 kDa das größte Molekül dar, gefolgt von Ranibizumab mit 48 kD und Brolucizumab, das mit 26 kDa das kleinste Molekül ist. Auch hinsichtlich der Bindungsaffinität zeigen sich deutliche Unterschiede: Aflibercept weist eine hohe Bindungsaffinität für VEGF-A auf, wie die geringe Dissoziationskonstante für die Bindung von VEGF-A (KD-Wert) von 0,5 pM zeigt. Im Vergleich dazu liegen die entsprechenden KD-Werte für Brolucizumab und Ranibizumab mit 28 pM und 46 pM deutlich höher und damit deren Bindungsaffinität entsprechend niedriger. Die berechneten Halbwertzeiten im Glaskörper liegen bei ca. neun Tagen für Aflibercept, sieben Tage für Ranibizumab und fünf Tage für Brolucizumab und stimmen mit den mittels ELISA-Messungen aus Vorderkammerproben ermittelten Halbwertzeiten gut überein.

Brolucizumab und Aflibercept im Vergleich

Beim Vergleich der Moleküleigenschaften von Brolucizumab und Aflibercept ist – neben den gerade beschriebenen Unterschieden – auch die unterschiedliche Zahl der Bindungsziele zu beachten. Brolucizumab weist als Fragment eines spezifischen monoklonalen Antikörpers gegen VEGF-A lediglich ein Bindungsziel auf. Aflibercept ist ein Trap-Molekül, das neben VEGF-A auch den Plazentawachstumsfaktor binden kann. Dieser ist dafür bekannt, Entzündungsprozesse im Auge zu fördern, sodass sich für Aflibercept potenziell auch eine immunmodulierende Wirkung ergibt. Auch hinsichtlich ihrer Wirkstärke bezüglich VEGF-A weisen die Substanzen Unterschiede auf. Der IC50-Wert, d. h. die inhibitorische Konzentration, bei der 50 % des Zielmoleküls eliminiert ist, liegt für Brolucizumab bei etwa 50 pM und für Aflibercept bei 18 pM.

Nach 43 Tagen gleiche Wirkstoffkonzentration vorhergesagt

Um die intraokularen Konzentrationen von Brolucizumab und Aflibercept im Zeitverlauf zu simulieren, kann ein PK/PD-Modell mit diesen Daten „gefüttert” werden. Zunächst ist festzustellen, dass die molare Konzentration von Brolucizumab zum Zeitpunkt der Injektion etwa elffach höher liegt als die von Aflibercept. Ausgehend von den unabhängig berechneten Halbwertzeiten für Brolucizumab von etwa fünf Tagen und für Aflibercept von etwa neun Tagen können für beide Medikamente entsprechende Kurven für die Wirkstoffkonzentration im Zeitverlauf erstellt werden. Während in einer linearen Darstellung nicht exakt ermittelt werden kann, zu welchem Zeitpunkt sich die beiden Kurven schneiden, lässt sich in einer logarithmischen Darstellung der Schnittpunkt der beiden Geraden für Aflibercept und Brolucizumab auf 43 Tage festlegen. Somit liefert diese Simulation Hinweise darauf, dass Brolucizumab zwar mit einer höheren Dosiskonzentration im Auge startet, die Konzentrationen von Brolucizumab und Aflibercept aber etwa zum Tag 43 im Auge gleich sein werden und anschließend die intraokulare Konzentration von Brolucizumab unter der von Aflibercept liegen wird.

Hinweise auf 19 Tage längere Suppressionszeit für Aflibercept

Weiterhin kann anhand einer intraokularen PK-Modellierung auch die Suppressionszeit für Brolucizumab abgeschätzt werden. Zunächst werden – basierend auf Ausgangskonzentrationen und geschätzten Halbwertzeiten – für die drei Wirkstoffe Ranibizumab, Aflibercept und Brolucizumab, wie gerade beschrieben, die intraokularen Konzentrationen im Zeitverlauf simuliert und logarithmisch dargestellt. Aus der Geraden der intraokularen Konzentration für Aflibercept und seiner Suppressionszeit von 71 Tagen ergibt sich der Schwellenwert für eine klinisch wirksame VEGF-Suppression durch Aflibercept. Entsprechend lässt sich auch ein Schwellenwert für die Ranibizumab-Suppression ermitteln. Insgesamt kann so ein Bereich abgeschätzt werden, innerhalb dessen von einer ausreichenden Wirkstoffkonzentration zur VEGF-Suppression ausgegangen werden kann. Durch die Bestimmung der Schnittpunkte der Brolucizumab-Geraden mit diesem wird für Brolucizumab ein VEGF-Suppressionsfenster von 48 bis 59 Tage vorhergesagt. Durch Berechnung des Zeitpunktes, zu dem die intraokulare molare Konzentration von Brolucizumab die mittleren Schwellenwerte der molaren VEGF-Suppressionskonzentration für Ranibizumab und Aflibercept kreuzt, kann für Brolucizumab eine mittlere VEGF-Suppressionszeit von 52 Tagen vorhergesagt werden. Basierend auf dieser Modellierung ist somit davon auszugehen, dass die klinisch wirksame Suppressionsschwelle, d. h. der Bereich, bei dem noch sicher VEGF unterdrückt wird, unter Brolucizumab 19 Tage früher erreicht wird als unter Aflibercept – was letztlich theoretisch auf eine voraussichtlich 19 Tage längere Wirkdauer von Aflibercept im Auge hinweist.

Einfluss unterschiedlicher Wirkstoffdynamik auf das Patientenmanagement

Welche Bedeutung haben diese molekularen Unterschiede verschiedener Anti-VEGF-Wirkstoffe nun in der klinischen Praxis? In den zweijährigen, randomisierten, doppelmaskierten und multizentrischen Studien HAWK und HARRIER wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Brolucizumab im direkten klinischen Vergleich mit Aflibercept untersucht. Dabei wurde unter Brolucizumab eine um 30 % stärkere Abnahme retinaler Flüssigkeiten beobachtet als unter Aflibercept. Allerdings spiegelten sich diese besseren morphologischen Ergebnisse nicht in den funktionellen Ergebnissen wider: Beide Präparate erzielten im Mittel vergleichbare Sehschärfegewinne zu Woche 48 (primärer Endpunkt) sowie zu Woche 96. Eine mögliche Erklärung für diese Diskrepanz zwischen morphologischen und funktionellen Ergebnissen liefert eine differenziertere Betrachtung der retinalen Flüssigkeiten, da es für die Visusprognose eine wichtige Rolle zu spielen scheint, in welchem Kompartiment der Netzhaut Flüssigkeit vorliegt. Retinale Flüssigkeiten können sich intraretinal, d. h. innerhalb der sensorischen Netzhaut, oder subretinal, d. h. zwischen der sensorischen Netzhaut und dem retinalen Pigmentepithel (RPE), sowie unterhalb des RPE ansammeln.

IRF ist ein ungünstiger Faktor für die Visusentwicklung

Mehrere Studien liefern übereinstimmende Hinweise darauf, dass bestehende intraretinale Flüssigkeiten (IRF) bei nAMD-Patienten einen ungünstigen Faktor für die Visusentwicklung darzustellen scheinen, wohingegen subretinale Flüssigkeiten (SRF) eher tolerierbar erscheinen. So haben Post-hoc-Analysen der beiden View-Zulassungsstudien gezeigt, dass Patienten mit persistierender IRF nach zwei Jahren signifikant schlechtere Visusgewinne erzielten als Patienten, bei denen das nicht der Fall war (7,4 vs. 9,1 ETDRS-Buchstaben; p = 0,0024). Das Vorliegen von SRF hingegen wirkte sich nicht negativ auf die Visusgewinne nach zwei Jahren aus (8,3 bzw. 8,2 ETDRS-Buchstaben), was Hinweise darauf liefert, dass die subretinale Flüssigkeit keinen Einfluss auf die funktionellen Ergebnisse hatte. Auch die Post-hoc-Analyse der CATT-Studie liefert vergleichbare Resultate: Augen mit verbleibender IRF wiesen zu jedem Messzeitpunkt innerhalb der fünf Therapiejahre eine schlechtere Sehschärfe auf als „trockene” Netzhäute ohne IRF. Im Gegensatz dazu war das Vorliegen einer SRF nicht mit reduzierten Visusgewinnen assoziiert. Vielmehr wiesen Augen mit fovealer SRF (8,7 %) zu Jahr 5 eine bessere Sehschärfe auf als Augen ohne fovealer subretinaler Flüssigkeit.

SRF kann toleriert werden

Auch die FLUID-Studie unterstützt diese Ergebnisse. Während in einer Patientengruppe eine intensive Anti-VEGF-Therapie auf eine Beseitigung jeglicher IRF und SRF abzielte, konnte in der anderen Gruppe ein Vorliegen von SRF in einem geringen Umfang (≤200 µm in der Fovea) toleriert werden. Sowohl nach zwölf als auch nach 24 Monaten ergaben sich keine signifikant unterschiedlichen visuellen Ergebnisse. In beiden Gruppen gewannen die Patienten im Mittel zwischen drei und vier Buchstaben, und der Anteil an Patienten mit 15 oder mehr Buchstabengewinn lag gleichermaßen bei etwa 16 %. Auch diese Ergebnisse legen nahe, dass es bei der Behandlung der nAMD nicht visusrelevant und erforderlich ist, immer eine komplette Resolution der subretinalen Flüssigkeit anzustreben. Eine gewisse Menge subretinaler Flüssigkeit scheint toleriert werden zu können, ohne die Visusergebnisse zu beeinträchtigen.

Brolucizumab und Aflibercept: vergleichbare Effekte auf IRF

Eine differenziertere Betrachtung der HAWK- und HARRIER-Studien zeigt, dass mit Brolucizumab und Aflibercept vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich eines Rückganges von IRF erzielt wurden. Die zuvor beschriebene, stärkere Abnahme retinaler Flüssigkeiten insgesamt unter Brolucizumab wurde somit in erster Linie durch eine Abnahme der SRF beeinflusst. Aber obwohl Brolucizumab SRF effektiver auflösen konnte, war dies – übereinstimmend mit den bereits dargestellten Studien – nicht mit besseren visuellen Ergebnissen assoziiert. Die Erkenntnis, dass eine komplette Resolution der subretinalen Flüssigkeit nicht visus-relevant und somit nicht zwingend erforderlich zu sein scheint, ist bereits in die aktuelle Stellungnahme der Fachgesellschaften eingeflossen. Dort heißt es, „dass auch bei der subretinalen Flüssigkeit nicht die Anwesenheit allein relevant ist. Bei Persistenz von subretinaler Flüssigkeit nach längerer intensiver Therapie und Kontrolle ist vielmehr nur die Zunahme der subretinalen Flüssigkeit als relevant anzusehen”. Zukünftig gilt es daher, bei Therapieentscheidungen exakter darauf zu achten, in welchem Netzhautkompartiment sich die Flüssigkeit befindet. Auch vor dem Hintergrund der Adhärenz erscheint es sinnvoller, keine vollständige Auflösung sämtlicher retinaler Flüssigkeiten anzustreben, sondern die morphologischen Resultate immer auch im Kontext der visuellen Ergebnisse zu bewerten. Dies bietet bei manchen Patienten die Möglichkeit, die Therapieintervalle auszuweiten, was wiederum zu einer besseren Adhärenz und damit zu einem langfristigen Visuserhalt oder -gewinn beitragen kann – dem Ziel einer Anti-VEGF-Therapie.

Therapieintervalle im Vergleich

Hinsichtlich der Therapieintervalle ergaben die HAWK- und HARRIER-Studien, dass unter Brolucizumab bis zur Woche 96 die Therapieintervalle bei 39 bzw. 45 % der Patienten auf zwölf Wochen ausgeweitet werden konnten. Längere Therapieintervalle waren gemäß Studiendesign nicht möglich. Für die Vergleichssubstanz Aflibercept waren in diesem Studiendesign protokollbedingt ausschließlich feste achtwöchige Therapieintervalle vorgesehen, ohne die Möglichkeit diese auszuweiten. Allerdings liefert die prospektive, randomisierte, kontrollierte ALTAIR-Studie Hinweise darauf, welche Behandlungsintervalle mit Aflibercept in einem „Treat & Extend”-(T&E-)Schema tatsächlich erzielt werden können. In dieser wurden die Patienten nach dreimonatlichen Injektionen gefolgt von einer weiteren Injektion nach zwei Monaten in zwei Gruppen randomisiert, in denen die Behandlungsintervalle um jeweils zwei oder vier Wochen angepasst werden konnten (minimales Behandlungsintervall acht Wochen, maximal 16 Wochen). In Woche 96 hatten 57 % der Patienten mit zweiwöchiger Intervallanpassung ein Therapieintervall von zwölf Wochen oder länger erreicht. In der Gruppe mit vierwöchiger Anpassung waren es sogar 60 % der Patienten. Darüber hinaus wurden in beiden Gruppen über 40 % der Patienten mit einem Therapieintervall von 16 Wochen behandelt.

Der klinische Fall: 16-wöchiges Therapieintervall

Dies kann auch im klinischen Praxisalltag erreicht werden, wie der Fall einer 78-jährigen nAMD-Patientin zeigt, die im Juni 2017 in der Universitätsklinik Leipzig vorstellig wurde. Zuvor hatte sie seit ca. sechs Wochen auf dem linken, pseudophaken Auge eine langsame Sehverschlechterung wahrgenommen, die sich innerhalb der letzten drei Tage deutlich intensiviert hatte. Weiterhin gab die Patientin an, seit ungefähr zehn Jahren an arterieller Hypertonie zu leiden. Am rechten Auge wurde bei unauffälligem Netzhautbefund und beginnender Katarakt ein Visus von 0,8 festgestellt, während im linken Auge zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein Visus von 0,32 vorlag. In der Fundusaufnahme zeigte sich eine sehr flächige Blutung und Netzhautschwellung, der in der SD-OCT-Aufnahme sowohl SRF als auch Sub-RPE-Flüssigkeit zugeordnet wurde. Die Fluoreszenzangiographie ergab aktive choroidale Neovaskularisationen, die zwar im unteren Bereich durch die Einblutung überlagert wurden, aber im oberen Bereich eindeutig erkennbar waren. Bereits im Juni 2017 wurde eine Aflibercept-Behandlung mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen begonnen. Schon nach der ersten Applikation wurde eine deutliche Abflachung der RPE-Abhebung einhergehend mit einem Visus anstieg festgestellt, der auch von der Patientin subjektiv als Besserung wahrgenommen wurde. Dieser Trend setzte sich bis zur vierten Injektion, die acht Wochen nach dem Upload erfolgte, fort. Daher wurde beschlossen, die weitere Behandlung nach dem T&E-Schema durchzuführen, das Therapieintervall direkt um zwei Wochen auszuweiten und die fünfte Injektion erst nach zehn Wochen, d. h. im Dezember 2017 durchzuführen. Da zu diesem Zeitpunkt der Visus auf 0,6 angestiegen war und sich zudem eine weitere Abflachung der Netzhaut zeigte, wurde das Therapieintervall erneut um zwei Wochen verlängert. Allerdings wurden nach zwölf Wochen eine Befundverschlechterung mit einem Visusabfall auf 0,4 festgestellt und demzufolge das nächste Therapieintervall wieder um zwei auf zehn Wochen verkürzt. Da bereits zum Zeitpunkt der siebten Injektion im Mai 2018 erneut eine leichte Besserung eingetreten war, im OCT aber noch immer SRF und IRF sichtbar waren, wurde das zehnwöchige Behandlungsintervall beibehalten. Dies erwies sich als richtige Entscheidung: Im November 2018 war der Visus wie der auf 0,6 angestiegen, die Netzhaut war zentral deutlich abgeflacht und zeigte nur perifoveale RPE-Abhebungen. Aufgrund dieser positiven Entwicklung wurde das Intervall erneut um zwei Wochen verlängert. Auch bei den beiden folgenden Besuchen wurden aufgrund des morphologisch und funktionell äußerst stabilen Befundes jeweils zweiwöchige Intervallverlängerungen vorgenommen, so dass im Mai 2019 der nächste Injektionstermin erst in 16 Wochen, d. h. für September 2019, geplant wurde. Seither wird dieses 16-wöchige Intervall beibehalten. Auch im Mai 2020 war der Befund weiterhin stabil, und die nächste Injektion wurde für September 2020 geplant. Dieser Fall demonstriert, dass Patienten mit Aflibercept im T&E-Schema im klinischen Alltag eine maßgeschneiderte Therapie erhalten und dauerhaft Behandlungsintervalle von bis zu 16 Wochen erreichen können. Dies kann die Zufriedenheit der Patienten mit ihrer nAMD-Therapie steigern, die Adhärenz verbessern und so wesentlich zu einem langfristigen Visuserhalt beitragen.

Fazit

  • Die Reduktion der Behandlungsfrequenz durch eine längere Wirkungsdauer der Substanzen ist ein wichtiger Faktor für die Verbesserung der Adhärenz.
  • Mittels mathematischer PK/PD-Modellierung können intraokulare Konzentrationen und Wirkdauer unterschiedlicher Anti-VEGF-Medikamente zuverlässig vorhergesagt werden.
  • Eine PK-Modellierung sagt für Brolucizumab eine mittlere Wirkdauer von 52 Tagen voraus.
  • Auch eine differenzierte Berücksichtigung der Flüssigkeitskompartimente kann für das Behandlungsmanagement der Patienten ein wesentlicher Faktor sein.
  • IRF kann bei nAMD-Patienten einen ungünstigen Faktor für die Visusentwicklung darstellen.
  • SRF hingegen scheint eher toleriert zu werden, ohne visuelle Ergebnisse zu beeinträchtigen.
  • Mit Aflibercept im T&E-Schema können Patienten auch im klinischen Alltag Behandlungsintervalle von 16 Wochen erreichen.
  • Dies kann die Zufriedenheit der Patienten mit ihrer Therapie steigern, die Adhärenz verbessern und so wesentlich zu einem langfristigen Visuserhalt beitragen.

Bildnachweis

Alexander Raths – adobe.com