Nephropathie bei Diabetes – seit 30 Jahren unveränderte Prävalenz

Unter dem Begriff diabetische Nephropathie (DNP) werden sämtliche Formen einer Nierenschädigung zusammengefasst, die in Zusammenhang mit einem Diabetes mellitus auftreten können. Dazu gehören neben der direkten Folgeerkrankung, die aufgrund der Stoffwechselstörung selbst entsteht und die eigentliche DNP im engeren Sinne darstellt, auch alle weiteren Nierenerkrankungen, die als Folge eines Bluthochdruckes oder im Rahmen von eigenständigen Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit Diabetes auftreten können. Auch wenn sich die Erkrankungen hinsichtlich der Ätiologie und Pathogenese unterscheiden, können sie jedoch alle bei unzureichender Behandlung in eine Niereninsuffizienz münden. Die diabetesassoziierte Nephropathie umfasst alle Formen der renalen Schädigung, die bei Patienten in Verbindung mit Diabetes mellitus auftreten können. Dazu zählen: 1. Eine direkte Folgeerkrankung der Nierenglomerula, die aufgrund der Stoffwechselstörung selbst entstanden ist (diabetische Nephropathie (DNP) im engeren Sinne). 2. Andere Nierenerkrankungen als Hochdruckfolge oder im Rahmen von eigen ständigen Nierenerkrankungen. Dabei zeigen serielle Querschnittsstudien unter erwachsenen US-Amerikanern mit Diabetes, dass sich die Gesamtprävalenz der diabetischen Nierenerkrankung in den letzten 30 Jahren nicht wesentlich verändert hat. Wie die Daten der amerikanischen NHANES-Kohorte belegen, lag die unadjustierte Prävalenz in den Jahren von 1988 bis 1994 bei 42,5 %. Seither ist die Häufigkeit einer diabetischen Nephropathie – selbst nach Einführung neuer Medikamente, wie etwa den Renin-Angiotensin-(RAS-)Blockern – weitgehend unverändert geblieben. Damit bleibt bei der Betreuung von Patienten mit Diabetes im Praxis- und Klinikalltag eine möglichst frühzeitige Erkennung von Veränderungen, die auf die Entstehung einer diabetischen Nephropathie hinweisen, äußerst relevant, um rechtzeitig eine konsequente Therapie einleiten zu können.

Unabhängige Risikofaktoren für Mortalität: Steigende UACR und sinkende EGFR

Das ist umso entscheidender, da Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität haben. Wie eine große Metaanalyse mit knapp 370.000 Patienten mit Bluthochdruck und über drei Millionen Patientenjahren zeigt, sind zwei wichtige diagnostische Parameter, mit denen dies erfasst und abgeschätzt werden kann, die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate; eGFR) und das Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR). Da bei der UACR die Menge des ausgeschiedenen Albumins in Relation zum Kreatinin im Urin gesetzt wird, ist der Wert unabhängig von der Konzentration des jeweiligen Urins. Entscheidend ist, dass ein steigender UACR-Wert sowohl Prädiktor des Risikos für kardiovaskulären Tod als auch für die Gesamtmortalität darstellt – und zwar auch nach Bereinigung für Alter, Geschlecht, Ethnie, Rauchverhalten, kardiovaskuläre Vorerkrankungen, Diabetes, Cholesterinkonzentration im Gesamtserum, Body-Mass-Index und eGFR. Ganz wesentlich ist festzuhalten, dass die Assoziation zwischen UACR und Morbidität und Mortalität sehr sensitiv besteht und daher auch bereits geringe Abweichungen von der Norm hohe diagnostische und prognostische Relevanz haben. Daher ist die UACR ein äußerst wichtiger Parameter zur Abschätzung der weiteren Prognose. Weiterhin hat die gleiche Metaanalyse in der gleichen Kohorte ergeben, dass auch eine abfallende eGFR einen unabhängigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität darstellt. Sobald die eGFR-Grenze von 60 ml/min/1,73 m² deutlich unterschritten wird, steigt auch hier sowohl die Gesamtmortalität als auch die kardiovaskuläre Mortalität drastisch an. Die Tatsache, dass es sich bei diesen beiden Parametern tatsächlich um unabhängige Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität handelt, belegen auch Untersuchungen der bereits beschriebenen US-amerikanischen NHANES-Kohorte: Im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes und Nierenerkrankung wiesen Patienten mit Diabetes eine 4,1 % höhere kumulierte 10-Jahres-Mortalität auf. Bei Patienten mit Diabetes, die zudem eine Albuminurie aufweisen, ist dieser Wert mit 17,8 % deutlich erhöht. Das Gleiche gilt für Patienten mit Diabetes und einer beeinträchtigten eGFR, deren Exzessmortalitätsrate bei 23,9 % liegt. Ein dramatischer Anstieg der 10-Jahres-Mortalitätsrate ist zu beobachten, wenn Patienten mit Diabetes eine Albuminurie und gleichzeitig auch eine beeinträchtigte eGFR aufweisen. In dieser Gruppe ist die Exzessmortalität mit 47 % sehr ausgeprägt. Das bedeutet, die UACR und die eGFR sind unabhängig voneinander mit erhöhter Mortalität assoziiert und wirken additiv. Sind bei einem Patienten beide Parameter in einem krankhaften Bereich, so liegt für diesen Patienten ein äußerst hohes Mortalitätsrisiko vor. Es ist daher im Praxis- und Klinikalltag äußerst wichtig, tatsächlich beide Parameter regelmäßig mithilfe einer standardisierten Diagnostik zu erfassen, um die betroffenen Patienten zuverlässig zu identifizieren.

Was ist bei der Diagnose zu beachten?

Die eGFR lässt sich anhand des Serumkreatininwertes bestimmen, der heutzutage im Rahmen der Standarddiagnostik ohnehin in der Regel mitbestimmt wird. Die Kalkulation der eGFR anhand des Serumkreatininwertes kann mittels zweier Schätzformeln erfolgen: der CKD-EPI-Formel (CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) und der MDRD-Formel (MDRD, Modification of Diet in Renal Disease). Wesentlich ist, dass die CKD-EPI-Formel insbesondere bei höheren eGFR-Werten im Grenzbereich einer beginnenden Niereninsuffizienz die eGFR genauer als die MDRD-Formel schätzt. Daher hat sich CKD-EPI-Formel in den letzten Jahren verstärkt als Standard etabliert. Die MDRD-Formel sollte nur bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/173 m² angewendet werden. Oftmals werden von den Laboren in diesen Fällen, in denen die eGFR über 60 ml/min/1,73 m² liegt, daher keine exakten Werte, sondern lediglich „>60 ml/min/1,73 m²˝ angegeben. Der zweite wichtige Parameter zur Abschätzung einer möglichen Nephropathie ist die Bestimmung einer Proteinurie anhand einer Urindiagnostik. Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, ist es wesentlich, die Probe frisch zu gewinnen. Sie muss dementsprechend auch nicht aufbereitet werden, sondern kann gleich untersucht werden. Die Bestimmung der UACR ist der Goldstandard zur Abklärung einer Proteinurie. Ein positiver Befund muss durch erneute Tests bestätigt und eine „persistierende Albuminurie˝ über drei Monate dokumentiert werden. Dabei ist darauf zu achten, dass die Testergebnisse nicht durch einen pathologischen Befund wie etwa eine Leukozyturie erheblichen Ausmaßes oder eine Erythrozyturie beeinträchtigt sind. Dies kann mit einem Mehrfachstreifentest überprüft werden. Die 24-Stunden-Sammelurin-Messung hingegen wird in der Regel nicht mehr eingesetzt, da es vielen der betroffenen, meist älteren Patienten aus körperlichen Gründen oftmals nicht möglich ist, den Urin über 24 Stunden auch tatsächlich zuverlässig zu sammeln.

Welche Faktoren können die Urindiagnostik beeinträchtigen?

Wesentlich für die Qualität und Zuverlässigkeit der erhobenen Laborwerte – und damit für deren Aussagekraft – ist eine standardisierte Durchführung der Laboruntersuchungen. Das fängt bereits bei der Probenentnahme und Wahl des Probenbehälters an. Die Urindiagnostik ist ein Point-of-Care-Test und sollte möglichst am frischen Urin direkt in der Praxis vorgenommen werden. Auch wenn es heute sicherlich nur noch äußerst selten vorkommt: Bei Urin, der in einem Marmeladenglas mit Schraubdeckelverschluss in der Praxis abgegeben wird, lohnt keine Untersuchung, da ohnehin nur verfälschte Ergebnisse erhoben werden. Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass bestimmte physiologische Umstände zu falsch erhöhten Albuminuriewerten führen können. Dazu zählt u. a. ein schlecht kontrollierter Diabetes mellitus mit einem dauerhaft erhöhten Blutzucker über 240 mg%/ca. 13 mmol/l. Auch nach ausgeprägter körperlicher Anstrengung, wie z. B. einer großen Radtour am Vortag, können die Werte verfälscht sein. Weiterhin können auch ein Harnwegsinfekt, Hämaturie, Spermaturie, Leukozyturie, eine erhebliche Blutdruckerhöhung sowie auch eine schwere Herzinsuffizienz die Diagnostik auf Albuminurie beeinträchtigen. Im Zweifelsfall empfiehlt es sich, die Diagnostik erneut durchzuführen, um Ergebnisse abzusichern und zu bestätigen. Darüber hinaus spielt gerade in Kliniken, bei denen die Labordiagnostik von einem Zentrallabor durchgeführt wird, auch die Transportfrequenz und -dauer zum Labor eine entscheidende Rolle. Ist der Urin zu alt, bis er untersucht wird, kann dies zu falsch negativen Befunden führen. Dementsprechend wird in den Gebrauchsinformationen von Teststreifen zur Labordiagnostik darauf hingewiesen, dass eine frische Harnprobe in einem sauberen trockenen Gefäß gesammelt und der Test innerhalb von zwei Stunden nach der Probengewinnung durchgeführt werden soll. Kann die Harnprobe nicht innerhalb dieser empfohlenen Zeitspanne getestet werden, muss die Probe sofort gekühlt und vor dem Testen zu einem späteren Zeitpunkt wieder auf Raumtemperatur angewärmt werden. Zudem wird empfohlen, die Probe vor dem Testen zu mischen, da Eiweiß dazu neigt, sich am Gefäßboden abzusetzen. Bei nicht ausreichender Durchmischung besteht somit die Gefahr, dass das Eiweiß diagnostisch nicht erfasst und falsch negative Ergebnisse erhoben werden. Eine weitere wichtige Kontaminationsquelle – gerade angesichts der Coronapandemie – sind Hautreinigungs- und Desinfektionsmittel, die ebenfalls die Testergebnisse beeinträchtigen können. Eine sorgfältige Beachtung dieser Hinweise, eine möglichst standardisierte Durchführung der Laboruntersuchungen sowie eine Vermeidung möglicher Kontaminationsquellen haben eine entscheidende Bedeutung für die Qualität der Diagnostik und damit für die Aussagekraft der erhobenen Laborwerte.

Wie häufig sollten diese Untersuchungen erfolgen?

In der aktuellen Praxisempfehlung der Deutschen Diabetes Gesellschaft wird empfohlen, mindestens einmal pro Jahr anhand des Serumkreatinins die eGFR abzuschätzen und die UACR zu bestimmen. Zudem empfiehlt es sich, die Häufigkeit der Untersuchungen an den Schweregrad der bestehenden chronischen Nierenerkrankung anzupassen. Die heute gebräuchliche Definition und Stadieneinteilung einer chronischen Nierenerkrankung wurde 2012 von der Kidney Diseases: Improving Global Outcomes (KDIGO) vorgeschlagen und basiert auf der Ursache der Nierenerkrankung (sofern bekannt) sowie auf den eGFR- und Albuminuriekategorien. Die daraus abgeleitete 18-Felder-Tafel hilft, anhand der Parameter den vorliegenden Nierenschaden zu klassifizieren, die damit verbundenen Mortalitätsrisiken abzuschätzen und die Häufigkeit notwendiger Untersuchungen pro Jahr festzulegen. Dabei wird bei der Albuminurie unterschieden zwischen den Stadien A1 (normaler bis leichter Anstieg mit Werten unter 30 mg/g), dem Stadium A2 (Mikroalbuminurie mit Werten zwischen 30 und 300 mg/g) und dem Stadium A3, der Makroalbuminurie (>300 mg/g). Für die Einschränkung der eGFR wurde eine Einteilung in sechs Kategorien vorgenommen, wobei insbesondere die Unterscheidung der Kategorien G3a und G3b eine entscheidende Bedeutung für die Risikoabschätzung hat.

Aussagekraft und Interpretation der Parameter

Um Veränderungen bzw. Verschlechterungen der Nierenerkrankung möglichst frühzeitig erkennen zu können, ist es entscheidend, beide Parameter regelmäßig im longitudinalen Verlauf zu erheben – selbst wenn die Urindiagnostik in der niedergelassenen Praxis mit einem gewissen Aufwand verbunden ist. Auch die eGFR sollte im Rahmen der Blutdiagnostik ebenfalls immer mit erhoben werden, da anhand dieser seriellen eGFR-Bestimmung erfasst werden kann, wie sich der Nierenfunktionsverlust über eine längere Zeitspanne entwickelt. Gerade in den letzten Jahren hat sich dieser sogenannte „eGFR-Slope˝, der einen eGFR-Abfall über die Zeit darstellt, zu einem der wichtigen Vorhersageparameter entwickelt, um abzuschätzen, wie hoch die Wahrscheinlichkeit für eine terminale Niereninsuffizienz ist. Gleichzeitig dient die Albuminuriebestimmung nicht nur zur Einteilung des Schweregrades der Nierenfunktionsstörung, sondern wie eingangs beschrieben auch zum Abschätzen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität.

Wichtige Differenzialdiagnostik bei diabetischer Nephropathie

Weiterhin ist bei Patienten mit Diabetes mellitus immer zu bedenken, dass auch eine nicht diabetesbedingte Nierenerkrankung vorliegen kann. Liegen entsprechende Hinweise vor, gilt es, diese anhand entsprechender Differenzialdiagnostik weiter zu untersuchen. Wie in den gerade aktualisierten Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft zusammengefasst, können die folgenden Befunde auf eine nicht diabetische Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus hindeuten: Insbesondere wenn der Mehrfachstreifentest bei erhöhter Albuminausscheidung im Urin gleichzeitig erhöhte Werte für Erythrozyten und/oder Leukozyten ergibt, ist weitere Diagnostik erforderlich, da dies auf einen Infekt oder andere pathologische Befunde hindeutet. Auch eine longitudinal sehr rasch ansteigende sowie eine extrem hohe (UACR >3000 mg/g) Proteinurie ist nicht typisch für eine diabetische Nephropathie und sollte mittels weiterer Diagnostik abgeklärt werden. Ebenso ist auch bei einem raschen und starken eGFR-Abfall an andere Nierenerkrankungen zu denken. Weiterhin deuten bestimmte Auffälligkeiten in der Sonografie, wie z. B. unterschiedlich große Nieren, auf eine nicht diabetische Nephropathie hin. Zudem muss bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, bei denen innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung laborchemisch bereits eine Nephropathie nachweisbar ist, eine weitere Abklärung erfolgen. Auch bei Patienten, die zwar eine eingeschränkte Nierenfunktion, aber keine Proteinurie aufweisen, sind weitere, nicht diabetische Nierenerkrankungen in Betracht zu ziehen, die differenzialdiagnostische Untersuchungen erfordern.

Weitere Maßnahmen – wann zum Nephrologen überweisen?

In enger Abstimmung mit den nephrologischen Fachgesellschaften wird in den aktuellen Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft empfohlen, Patienten unter 75 Jahren im Stadium G3a der Niereninsuffizienz (eGFR: 45 bis 59 ml/min/1,73 m²) zum Nephrologen zu überweisen, während dies bei älteren Patienten über 75 Jahre ab dem Stadium G3b mit einer eGFR ≤45 ml/min/1,73 m² gilt. Zudem sollten alle Patienten bei jedem Verdacht auf eine nicht diabetische Nierenerkrankung zum Nephrologen überwiesen werden. Dieser kann aufgrund einer umfassenderen technischen Ausstattung und weitreichender Diagnostik andere Ursachen des Nierenschadens ausschließen oder bestätigen. So kann mittels Blutgasanalyse eine Azidose und mittels Farbdoppleruntersuchung der Nierengefäße eine Nierenarterienstenose festgestellt werden. Anhand einer Phasenkontrastmikroskopie lässt sich ermitteln, ob die im Urin nachweisbaren Erythrozyten aus der Niere oder aus der Blase stammen, sodass die differenzialdiagnostisch wichtige Unterscheidung zwischen einer Glomerulonephritis und zum Beispiel einem Blasenprozess möglich ist. Auch die Betreuung einer möglichen renalen Anämie, die Behandlung und Diagnostik der Azidose und der therapierefraktären Hypertonie sowie auch die Erkennung und Therapie eines sekundär renalen Hyperparathyreoidismus sind nephrologische Aufgaben. Ebenso gehören in die Hände eines Nephrologen auch diätetische Hinweise zur Reduktion eiweiß-, kalium- und phosphatreicher Nahrungsmittel und die Flüssigkeitsbilanzierung. Und letztlich ist es auch die Aufgabe eines Nephrologen, den rechtzeitigen Beginn einer Nierenersatztherapie festzulegen und den Patienten auf eine mögliche Transplantation vorzubereiten.

Neue Empfehlung der KDIGO für Patienten mit Diabetes mellitus

Die KDIGO hat 2020 eine neue Empfehlung für die klinische Praxis herausgegeben, in der u. a. eine umfassende, pyramidenförmig aufgebaute Strategie zur Versorgung von Patienten mit Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (CKD) vorgestellt wird. Ziel ist es, das Progressionsrisiko der Nierenerkrankung sowie auch das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern. Die Basis dieser Pyramide gilt für alle Patienten und beinhaltet neben einer Kontrolle des Blutzuckers, des Blutdruckes und des Lipidstoffwechsels auch wesentliche Lebensstilmaßnahmen wie eine salzarme Ernährung, ausreichend Bewegung und den Verzicht auf Rauchen. Gerade dies ist eine wichtige – wenn auch häufig nur schwer umsetzbare – Maßnahme, da etwa 80 % der inhalativ aufgenommenen Tabakrauchgifte wieder über die Niere ausgeschieden werden müssen. Die meisten Patienten bedürfen, wie in der Leitlinie empfohlen, zusätzlich noch einer entsprechenden Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-(RAAS-)Blockade und in absehbarer Zeit, nach erfolgter Zulassung, auch einer Therapie mit SGLT2-Inhibitoren (SGLT, Sodium dependent glucose cotransporter 2), während manche Patienten zusätzlich noch mit Thrombozytenaggregationshemmer versorgt werden müssen.

Wichtig: Blutzuckerkontrolle und Hypertonietherapie

Zwei ganz wesentliche Aspekte dieser Therapiepyramide sind die Kontrolle des Blutzuckers und der Hypertonie. Beide stellen eine entscheidende Grundlage für alle weiteren Therapiemaßnahmen bei Patienten mit Diabetes und chronischen Nierenerkrankungen dar. Hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle wird seitens der Deutschen Diabetes Gesellschaft ein HbA1c-Zielkorridor zwischen 6,5 und 7,5 % (48 bis 58 mmol/mol) empfohlen. Allerdings sollte die Therapie unbedingt individualisiert erfolgen. So muss etwa bei einer kardiovaskulären Vorschädigung das oberste Therapieprinzip die Vermeidung von Hypoglykämien sein. Dementsprechend sollte der Blutzucker von Patienten mit kardiovaskulären Vorschädigungen weniger straff eingestellt werden als bei Patienten ohne diese Begleiterkrankung. Wichtig ist ebenfalls, dass die Dosis der oralen Antidiabetika im Verlauf einer kontinuierlichen Nephropathieprogression entsprechend angepasst wird. Hinsichtlich der Hypertonie-Einstellung sollte bei allen Menschen mit Diabetes mellitus, Hypertonie und Albuminausscheidung im Urin eine RAAS-Blockade mittels ACE-Hemmern (ACE, Angiotensin-Converting-Enzyme) oder AT1-Blockern (AT1, Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1) erfolgen. Blutdruckzielwerte sollten bei ≤130/80 mmHg angestrebt werden. Allerdings gilt auch hier, die Therapie individuell an das Ausmaß der Proteinurie, an relevante weitere Begleiterkrankungen und an Sicherheitsaspekte anzupassen.

Möglichkeiten der Progressionsbeeinflussung

Während zur Verlangsamung der Nephropathieprogression noch bis 2015 ausschließlich ACE-Hemmer und AT1-Blocker zur Verfügung standen, liegen drei neue, zum Teil noch in der Zulassung befindliche, Medikamentenklassen vor, mit denen das Voranschreiten einer Nephropathie signifikant reduziert werden kann. So konnte in mehreren Studien für verschiedene Medikamente der Klasse der SLGT2-Inhibitoren, wie etwa Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin, ein Nierenschutz nachgewiesen werden. Auch GLP-1-Rezeptoragonisten können eingesetzt werden, um ein Fortschreiten einer Nierenfunktionsverschlechterung zu reduzieren. Wichtig ist hier, dass sich insbesondere die lang wirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten wie etwa Liraglutid, Dulaglutid und Semaglutid positiv, d. h. verlangsamend, auf eine Nierenfunktionsverschlechterung auswirken. Ganz neu sind positive Daten zu dem Mineralokortikoid-Antagonisten Finerenon, die auf dem amerikanischen Nephrologenkongress 2020 vorgestellt wurden. Finerenon ist der erste, nicht steroidale und selektive Mineralokortikoid-Antagonist, der bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes einen Nutzen im Hinblick auf kardiovaskuläre sowie renale Ergebnisse (progressionshemmender Effekt) gezeigt hat. Nach Zulassung steht damit mit Finerenon eine weitere Substanz zur Verfügung um die Progression der chronischen Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes über einen komplementären Mechanismus zu verlangsamen.

Praxis und Klinik im Wechselspiel: Der Fall eines Patienten mit DNP

Wie sich diese Erkenntnisse in der Versorgung von Patienten mit Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion umsetzen lassen und wie die Zusammenarbeit von niedergelassenem Arzt und Kliniker gestaltet werden kann, stellen wir exemplarisch anhand eines Fallbeispieles vor. Bei dem Patienten handelt es sich um einen 74-jährigen Mann mit Diabetes mellitus und familiärer Vorgeschichte (Vater und Mutter mit Typ-2-Diabetes). Der Patient ist mit etwa 40 Zigaretten pro Tag seit seinem 14. Lebensjahr ein starker Raucher. Die vegetative Anamnese war unauffällig, eine Nykturie lag nicht vor, allerdings gab es erste Hinweise auf eine erektile Dysfunktion sowie auf Schnarchen und Schlafapnoe. Seit 2002 erfolgte eine Einnahme oraler Antidiabetika. Die Ausgangslage: Aktuell erfolgt die Diabetestherapie mit kurz wirksamem Insulin zu den Mahlzeiten und einem lang wirksamen Insulin während der Nacht. Der Patient erhält eine ausgeprägte und sehr ausgefeilte Therapie des Hypertonus mit Urapidil 90 mg abends, Metoprolol 200 mg (zweimal 100 morgens und abends) sowie einem Kombipräparat aus einem Angiotensin-Rezeptorblocker, einem Diuretikum und einem Kalziumantagonisten. Zur Nacht erfolgt eine weitere Gabe eines Angiotensin-Rezeptorblockers. Zusätzlich erhält er Schleifendiuretika sowie eine weitere Begleittherapie. Eine augenärztliche Untersuchung im Jahr 2019 ergab keine Hinweise auf einen diabetesbedingten Augenhintergrundschaden. Die kardiologische Untersuchung im gleichen Jahr ergab hingegen eine massive kardiovaskuläre Vorschädigung einschließlich eines Nicht-ST-Hebungsinfarktes der Hinterwand sowie hochgradige Stenosen zahlreicher Koronargefäße, die durch Stentimplantationen behandelt wurden. Zudem waren mehrfache Radiofrequenzablationen zur Therapie von Herzrhythmusstörungen durchgeführt worden. Trotz maximaler antihypertensiver Therapie waren die Blutdruckwerte deutlich erhöht. Zudem wurde eine Lipidstoffwechselstörung, Diabetes mellitus, obstruktive Schlafapnoe und eine Niereninsuffizienz diagnostiziert. Der Verlauf der HbA1c-Werte lag – mit den üblichen biologischen Schwankungen – seit 2003 immer um etwa 7 %. Hinsichtlich der Nierenfunktion ist eine große Proteinurie mit einer UACR von 1200 mg/g feststellbar, die eGFR fällt seit Jahren kontinuierlich ab und liegt aktuell bei 35 ml/min/1,73 m². Mit dieser Ausgangslage wird der Patient an die Klinik zur weiteren Abklärung und Therapieoptimierung überwiesen. In der Klinik wird anhand der Einweisungsdokumente zunächst ein Überblick zur Krankheitsdauer und zum Diabetes-mellitus-Typ sowie zu kardiologischen und retinopathischen Vorbefunden gewonnen. Weiterhin wird der Patient auf typische diabetesbedingte Folgeerkrankungen hin untersucht. Bereits in der Aufnahmeuntersuchung ergab sich im Stimmgabeltest eine sensomotorische Störung mit einer beidseits auf 3/8 reduzierten Sensibilität. Damit befindet sich der Patienten auch im Sinne der altersabhängigen Normwerte im Bereich einer diabetischen Polyneuropathie. Auch im autonomen Bereich gibt es erste Hinweise auf eine erektile Dysfunktion für eine diabetische Polyneuropathie. Weiterhin gilt es, im Sinne einer umfassenden Risikobeurteilung, auch das große Gebiet der makrovaskulären Folgeerkrankungen abzuklären. Hinsichtlich der koronaren Situation sind die bereits vorliegenden Untersuchungen und Erkenntnisse vollständig ausreichend und ergeben eine schwere koronare Herzerkrankung mit Zustand nach Stenting und Zustand nach Ablation bei ventrikulären Extrasystolen. Zur Abklärung der peripheren Durchblutung vor allem der Beine empfiehlt sich die Erfassung des Ankle-Brachial-Index sowie gegebenenfalls eine farbkodierte Duplexsonografie. Diesbezüglich ergaben sich trotz des hohen Nikotinkonsums keine auffälligen Befunde. Auch für einen Apoplex sowie für eine transiente ischämische Attacke lagen keine klinischen Hinweise in der Anamnese vor. Trotz der bereits vorliegenden umfassenden Labordaten wurde bei diesem Patienten in der Klinik ein normales Aufnahmelabor für Patienten mit Diabetes mellitus und Folgeerkrankungen durchgeführt. Dies trägt dazu bei, die bereits erhobenen Labordaten zu verifizieren und die „2-aus-3-Regel˝ für die Albuminurie zu etablieren. Zusätzlich wurde eine renale Umfelddiagnostik durchgeführt, um eine renale Anämie abzuklären, den Kalziumphosphatstoffwechsel zu überprüfen, einen Hyperparathyreoidismus sowie anhand einer Blutgasanalyse eine mögliche Azidose abzuklären. Die stationäre Labordiagnostik bestätigte die umfangreichen Vorbefunde. Ein Telefongespräch mit dem zuweisenden Arzt zur weiteren Einschätzung des Verlaufes der Nierenfunktion ergab zudem, dass sich die eGFR und die Albuminurie im Laufe der letzten Jahre kontinuierlich verändert haben und somit kein rapider progressiver Nierenfunktionsverlust beobachtet wurde. In Übereinstimmung mit dem zuweisenden Arzt wird auch stationär die bestehende Hypertonie trotz intensiver Medikation als noch unzureichend eingestellt erachtet. Zudem wurde eine Sonografie des Abdomens veranlasst, die beidseits verkleinerte Nieren, keinen Harnstau und keinen Hinweis auf eine Nierenarterienstenose ergab. Insgesamt ergibt sich unter Berücksichtigung sämtlicher Untersuchungsergebnisse für diesen Patienten eine diabetische Nephropathie bei Typ-2-Diabetes sowie multiple kardiometabolische Begleiterkrankungen. Therapieempfehlungen der Klinik: Hinsichtlich der Therapieplanung wird dem Patienten entsprechend der von der KDIGO empfohlenen Pyramide mit den Basissäulen Rauchstopp, Ernährungstherapie sowie Bewegungstherapie auch in der Klinik erneut nahegelegt, den Nikotinkonsum zu beenden – auch wenn es schwerfällt. Wesentlich ist, verständlich zu machen, dass durch den hohen Nikotinkonsum alle weiteren Therapieeffekte torpediert werden. Hinsichtlich der Ernährungsschulung steht bei diesem Patienten vor allem die Hypertonie im Vordergrund, sodass er vor allem auf eine salzarme Kost achten sollte. Weiterhin sollte auf ausreichende Bewegung im Alltag geachtet werden, was ihm zwar ebenfalls schwerfällt, sich aber positiv auf die periphere Durchblutung auswirkt. Die medikamentöse Therapie setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen. Elementar wichtig bei diesem Patienten ist eine ausgeprägte Therapie des Bluthochdruckes, wobei zur Progressionshemmung der diabetischen Nephropathie RAAS-Blocker verordnet werden sollten. Allerdings erhält der Patient bereits eine ausgefeilte Dreifachkombination zur Blutdrucksenkung mit einer maximalen RAAS-Blockerdosis bei zweimal täglicher Gabe. Hier kann eine Umstellung auf eine Einmalgabe die Einnahme vereinfachen und die Therapietreue erhöhen. Zudem empfiehlt es sich, mit Patienten, die trotz einer multiplen Therapie eine refraktäre Blutdruckeinstellung aufweisen, erneut das Gespräch zu suchen und sie wiederholt an die Wichtigkeit einer zuverlässigen Medikamenteneinnahme zu erinnern. In Bezug auf die Lipidtherapie gilt dieser Patient als Höchstrisikopatient. Gemäß der 2019 veröffentlichten ESC-Leitlinie sollte die LDL-Konzentrationen (Low Density Lipoprotein-Konzentrationen) initial mehr als 50 % vom Ausgangswert abfallen und ein LDL-Ziel insgesamt im Bereich von unter 1,4 mmol/l (55 mg/dl) liegen. Der Patient erhält mit 40 mg Atorvastatin bereits die halbmaximale Dosis. Da er diesbezüglich nicht von Problemen berichtet, kann die Therapie auf die Maximaldosis von 80 mg Atorvastatin erweitert werden. Im weiteren Verlauf könnte z. B. noch Ezetimib hinzugefügt werden. Die antidiabetische Therapie besteht aktuell aus einer reinen Basal- und Bolus insulin-Gabe. Diesbezüglich positioniert sich die KDIGO-2020-Leitlinie zu Diabetes und Nephropathie für Typ-2-Diabetes deutlich und empfiehlt wann immer möglich eine Metformin-Gabe. Diese sollte, sofern erforderlich, um eine SGLT2-Inhibitoren-Therapie oder eine GLP-1-Agonisten-Therapie erweitert werden. Der Patient hatte bereits initial eine Metformin-Therapie erhalten, die im weiteren Verlauf bei abfallender Nierenfunktion reduziert und abgesetzt wurde. Aufgrund der zwischenzeitlichen Indikationserweiterung für Metformin auch bei eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Metformin-Therapie nun auch für diesen Patienten wieder erwogen werden. Dazu ist zunächst auf eine möglichst niedrige Initialdosis zu achten, die bis auf eine halbmaximale Dosis erhöht werden kann. Wesentlich ist es, diesen Patienten kontinuierlich hinsichtlich seiner Nierenfunktion zu überwachen. Sobald eine eGFR von 30 ml/min/1,73 m² unterschritten wird, muss Metformin abgesetzt werden. Hinsichtlich der Zweitlinientherapie ist zu differenzieren zwischen den Empfehlungen der KDIGO-Leitlinie und dem Zulassungsstatus in Deutschland. Da SGLT2-Inhibitoren in Deutschland bislang nicht zur Behandlung von Patienten mit Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion zugelassen sind, erscheint derzeit bei diesem kardiovaskulär vorgeschädigten Patienten eine GLP-1-Agonisten-Therapie als die zu bevorzugende Therapieoption. Aus dieser Substanzklasse stehen mehrere Wirkstoffe zur Verfügung, wobei Liraglutid ohne Dosisanpassungen aufgrund der Nierenfunktionseinschränkung bis hin zu einer eGFR von 15 ml/min/1,73 m² subkutan einmal täglich gegeben werden kann. Auch Dulaglutid bietet den gleichen Vorteil einer nicht notwendigen Dosisanpassung und hat zudem noch den Vorteil einer wöchentlichen Gabe. Allerdings beruhen die Nierendaten zu Dulaglutid in der großen Phase-III-Studie nur auf einer kleinen Subgruppe, sodass eine Therapie mit dem GLP-1-Antagonisten Liraglutid eingeleitet wurde. Wesentlich bei der Wahl des GLP-1-Antagonisten ist zu bedenken, dass es keinen Klasseneffekt für die Progressionshemmung einer Nephropathie gibt. Vielmehr wurde insbesondere für die lang wirksamen Präparate wie Liraglutid und Dulaglutid eine Nierenschutzfunktion gezeigt. Ein wichtiges Thema ist sicherlich eine zusätzliche SGLT2-Hemmung bei diesem Patienten mit bereits stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Studiendaten zeigen hier übereinstimmend eine positive renale und kardiovaskuläre Wirkung. Allerdings sind diese Erkenntnisse noch nicht in die aktuell gültigen Fachinformationen eingeflossen. Ein neuer Einsatz dieser Medikamente ist daher bei der Schwere der Nierenfunktionseinschränkung unseres Patienten bislang nicht erlaubt. Vergleichbares gilt für den bereits erwähnten, bislang in Deutschland noch nicht zugelassenen Mineralokortikoid-Antagonisten Finerenon. Eine Option wäre, im Arztbrief an den niedergelassenen Kollegen darauf hinzuweisen, dass diese Medikamente nach erfolgter Zulassung zusätzlich eingesetzt werden könnten. Dabei ist es im Falle einer SGLT2-Therapie äußerst wichtig, in dem Arztbrief ebenfalls darauf hinzuweisen, die Insulintherapie zu reduzieren, da Patienten mit einer stark eingeschränkten Nephropathie ein sehr hohes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Dies sollte bei sämtlichen Änderungen der antidiabetischen Therapie bedacht und auch dem Patienten selbst vermittelt werden. Insgesamt wurde somit im Rahmen des stationären Aufenthaltes eine umfassende Umfelddiagnostik durchgeführt, die diabetische Nephropathiediagnose verifiziert, eine Ernährungsberatung umgesetzt, die Lipidtherapie umgestellt, die Hypertonietherapie intensiviert und die antidiabetische Therapie modifiziert. Zwar sind aus niedergelassener Sicht natürlich auch die nach dieser Therapieumstellung gestiegenen Kosten im Blick zu behalten, die sich allerdings angesichts der Alternativkosten bei terminaler Niereninsuffizienz, d. h. den Jahrestherapiekosten für ein Jahr Dialysetherapie, relativieren.

Fazit

• Das Vorliegen einer diabetischen Nierenerkrankung ist prognostisch entscheidend für Morbidität und Mortalität der Betroffenen.
• eGFR und UACR sind unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre und Gesamtmortalität.
• eGFR und UACR sollten beide regelmäßig erfasst werden, um den Schweregrad der Nierenerkrankung zuverlässig zu klassifizieren und einen Progress rechtzeitig erkennen zu können.
• Die Urindiagnostik sollte am frischen Spontanurin standardisiert erfolgen; Störfaktoren für falsch positive/negative Befunde sollten berücksichtigt werden.
• Die 18-Felder-Tafel der KDIGO erleichtert die Klassifikation der Nierenfunktionsstörung und die Festlegung erforderlicher Kontrollen.
• Die Diagnose einer diabetischen Nephropathie zieht therapeutische Konsequenzen für die Progressionsverzögerung nach sich.
• Die aktuellen KDIGO-Empfehlungen sehen eine pyramidenförmige Therapiestrategie bei Patienten mit Diabetes und Nierenfunktions-störungen vor.
• Nierenkranke Diabetiker profitieren von moderater körperlicher Aktivität unter Berücksichtigung der kardiovaskulären und körperlichen Toleranz, sollten das Rauchen aufgeben und auf ihre Ernährung achten. Wesentliche Therapiebasis für alle Patienten sind eine gute Kontrolle des Blutzuckers und des Blutdruckes.

Literatur

1. https://www.diabetesde.org/ueber_diabetes/begleiterkrankungen_bei_diabetes/nierenleiden.
2. Mahmoodi BK et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet 2012;380:1649–1661
3. Merker L et al. Nephropathie bei Diabetes. Diabetologie 2020; 5 (Suppl 1):S170–S174
4. Nationale Versorgungsleitlinie. Nierenerkrankungen bei Diabetes im Erwachsenenalter. Stand 2015. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001dk_S3_Nierenerkrankungen_bei_Diabetes_Erwachsene_2015-09-abgelaufen.pdf
5. Afkarian M,et al. Clinical Manifestations of Kidney Disease Among US Adults With Diabetes, 1988–2014. JAMA 2016;316:602–610
6. Afkarian M et al. Kidney Disease and Increased Mortality Risk in Type 2 Diabetes. JASN 2013;24:302–308
7. Şentürk ÜK et al. Biphasic Pattern of Exercise-Induced Proteinuria in Sedentary and Trained Men. Nephron Physiology 2007;105:22–32
8. KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements 2013;3:136–150
9. Levey AS et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2011;80(1):17–28
10. Kovesdy CP et al. Past decline versus current eGFR and subsequent ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2016;27:2447–2455
11. Oshima M et al. The relationship between eGFR slope and subsequent risk of vascular outcomes and all-cause mortality in type 2 diabetes: the ADVANCE-ON study. Diabetologia 2019;62:1988–1997
12. Ebert T, Halbritter J. Epidemiologie und Pathogenese der diabetischen Nierenerkrankung. Diabetologe 2018;14:78–85
13. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2020;98:S1–S115
14. Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
15. Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128
16. Wanner C et al.: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334
17. Neal B et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;77:644–657
18. Marso SP et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322
19. Marso SP et a. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844
20. Tuttle KR et al. Effects of once‐weekly dulaglutide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials. Diabetes Obes Metab 2017;19:436–441
21. Bakris GI et al. Design and Baseline Characteristics of the Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease Trial. Am J Nephrol 2019;50:333–344
22. Bayer-Pressemitteilung vom 9. Juli 2020: Phase-III-Studie FIDELIO-DKD mit Finerenon von Bayer erreicht primären Endpunkt zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes
23. Cosentino F et al. 2019 ESC/EASD Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. Eur Heart J 2019. doi:10.1093/eurheartj/ehz486
24. Metformin Gebrauchsinformation für Fachkreise

Bildnachweis

Titelbild: Patchara – stock.adobe.com