Paraproteinämie und Neuropathie

Der Begriff Paraproteinämie bezeichnet das Auftreten von Paraprotein im Blut (monoklonale Gammopathie). Paraproteine sind Immunglobuline oder Immunglobulinfragmente (freie leichte oder schwere Ketten), die von entarteten mono-klonalen B-Zellen produziert werden und meist keine spezifische Antikörperfunktion besitzen. Eine Paraproteinämie ist bei den folgenden Erkrankungen zu finden:

• Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) Multiples Myelom (MM)
• Immunozytom (Morbus Waldenström) Leichtkettenmyelom
• AL-Amyloidose
• Lymphatische Leukämien

Die Prävalenz einer Paraproteinämie steigt mit dem Lebensalter. Bei bis zu 10 % aller über 80-Jährigen ist ein Paraprotein nachweisbar. Der Nachweis von Paraprotein im Blut erfolgt durch:

• Serumeiweißelektrophorese
• Quantitative Immunglobulinbestimmung
• Immunfixation
• Bestimmung der freien Leichtketten im Serum

Die Kombination dieser Untersuchungen detektiert eine Paraproteinämie mit einer Sensitivität von >95 %. Patienten mit einem relevanten Paraprotein sollten hämatoonkologisch vorgestellt werden. Verschiede Formen von Polyneuropathien können im Rahmen einer Paraproteinämie auftreten. Bei Verdacht auf eine Polyneuropathie gehören Anamnese, eine klinisch-neurologische Untersuchung und elektrophysiologische Untersuchungen (Elektroneurografie und Elektromyografie) zur Basisdiagnostik. Als labormedizinische Basisdiagnostik empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie die Bestimmung von:

• Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
• C-reaktives Protein (CRP)
• Differenzialblutbild
• Serumelektrolyte
• Leber- und Nierenwerte
• Quantitative Immunglobulinbestimmung
• Immunfixation
• Bence-Jones-Proteine im Urin
• Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)
• HbA1c
• Vitamin B12

Paraproteinämie bei MGUS

Die MGUS ist die häufigste Ursache für eine Paraproteinämie und ist durch eine klinisch indolente, klonale Plasmazellproliferation ohne Malignitätskriterien und ohne Therapiebedarf charakterisiert. Sie ist jedoch Vorstufe verschiedener maligner lymphoproliferativer Erkrankungen (z. B. MM oder AL-Amyloidose). Die MGUS weist eine Prävalenz von >5 % in der Population der über 70-Jährigen auf. Sie lässt sich in verschiedene Subtypen unterteilen. Die MGUS vom Typ IgG ist die häufigste Ausprägung. Die mittlere Progressionsrate zum Malignom liegt bei etwa 1 % pro Jahr. MGUS-Patienten weisen daher im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung langfristig eine erhöhte Mortalität auf. Das sog. schwelende (engl. smoldering) Multiple Myelom (SMM) gilt als Zwischenstufe zwischen MGUS und MM. Im Gegensatz zum MGUS zeigt sich bei dem SMM eine ausgedehntere Infiltration des Knochenmarkes und eine höhere Paraproteinkonzentration im Blut. Die sog. SLiM-CRAB-Kriterien identifizieren SMM-Hochrisikopatienten und ermöglichen eine rechtzeitige Therapie. Die SLiM-CRAB-Kriterien für MM gelten als erfüllt, wenn eine Plasmazellinfiltration des Knochenmarkes von >10 % besteht und mindestens ein weiteres Zusatzkriterium vorliegt. Prädiktoren einer geringen Progressionsrate (low-risk-MGUS) sind

• ein Paraprotein vom IgG-Typ,
• ein Serumparaprotein <15 g/l und
• eine normwertige freie Leichtketten-Ratio (FLC-Ratio).

Die initiale Follow-up-Untersuchung sollte nach sechs Monaten erfolgen; anschließend sollte das Follow-up in jährlichen Intervallen erfolgen. Bei MGUS ohne Risikofaktoren (IgG und M-Protein <15 g/l und normale κ/λ-Ratio der freien Leichtketten) kann ggf. auf regelmäßige Kontrollen verzichtet werden; eine Laborkontrolle erfolgt dann nur bei klinischer Symptomatik.

• Blutbild einschließlich Differenzialblutbild
• Elektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium)
• Nierenretentionsparameter (Kreatinin einschließlich berechneter GFR, Harnstoff)
• Gesamteiweiß und Albumin im Serum
• β2-Mikroglobulin
• Serumeiweißelektrophorese
• Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ
• Immunfixation im Serum
• Freie κ- und λ-Leichtketten im Serum quantitativ einschließlich Berechnung des Quotienten
• Qualitativer Test auf Eiweiß im Urin

MAG-Neuropathie

Als häufigste gut definierte paraproteinämische Neuropathie gilt die MAG-Neuropathie, die in Zusammenhang mit IgM-MGUS auftritt. Es handelt sich um eine demyelinisierende Neuropathie, bei der es zur Ablagerung von IgM-Antikörpern kommt, die gegen das Myelin-assoziierte Glykoprotein gerichtet sind. Die MAG-Neuropathie zeigt meist einen charakteristischen Phänotyp mit distal betonter sensomotorischer Beteiligung der Hände und Füße, was sich in Tremor und Ataxie äußert. Die Nervenleitgeschwindigkeit ist in aller Regel verlangsamt mit verlängerten distal motorischen Latenzen. Ein hochtitriger MAG-Antikörper ist wegweisend für die Diagnosestellung. Mithilfe der Elektronenmikroskopie lässt sich die für das Krankheitsbild typische Aufspaltung von Myelinscheiden nachweisen. Die Elektronenmikroskopie gilt jedoch als aufwendig und artefakt-anfällig. Sie wird daher in nur wenigen Kliniken in Deutschland hochstandardisiert durchgeführt. Gemäß Leitlinienempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) kann die MAG-Neuropathie analog zur chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP) behandelt werden, was den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIg), Kortikosteroiden oder Plasmapherese einschließt. Allerdings sprechen IgM-assoziierte Neuropathien im Vergleich zur CIDP meist schlechter auf diese Therapien an. Eine kleine randomisierte kontrollierte Studie sowie unkontrollierte Studien belegen eine moderate Wirksamkeit für den Anti-CD20-Antikörper Rituximab bei MAG-Neuropathie; die Behandlung erfolgt allerdings off Label, eine Zulassung für Rituximab besteht bei der MAG-Neuropathie bisher nicht. IVIg und Plasmapherese stellen Therapien der ersten Wahl für die MAG-Neuropathie dar; mit einer zumindest moderaten klinischen Verbesserung ist bei etwa 50 % der Behandelten zu rechnen. Immunglobuline können alternativ auch subkutan verabreicht werden. Experimentell lässt sich mittels Inhibitionsassay eine selektive Entfernung von pathogenen Anti-MAG-Antikörpern erreichen; dieser Ansatz könnte den Grundstein für zukünftige kausale Therapieansätze legen. Die Erkrankung schreitet in der Regel nur langsam voran, und die Prognose ist zumeist gut; als Prädiktoren eines günstigen Verlaufes gelten ein subakuter Symptombeginn und ein prädominant proximales Befallsmuster.

CANOMAD

Andere, seltenere Neuropathien weisen ebenfalls eine Assoziation mit IgM-MGUS auf. Hervorzuheben ist hier CANOMAD; bei dieser Bezeichnung handelt es sich um ein Akronym für

• chronische Ataxie mit Neuropathie,
• Ophthalmoplegie,
• IgM-Paraprotein,
• Kälteagglutinine (engl. cold agglutinins) und
• Disialosyl-Antikörper (Gangliosid-Antikörper).

Eine systematische Beschreibung des Syndroms ist erstmalig im Jahr 2001 von H. J. Willison publiziert worden. Die charakteristischen klinischen Zeichen sind eine Ophthalmoplegie und Ataxie. Die Antikörperdiagnostik und die Bestimmung von Kälteagglutininen aus Serum sind essenziell für die Diagnosestellung. Die Ansprechrate von Patienten mit CANOMAD auf IVIg und Rituximab liegt bei jeweils >50 %.

Exkurs: Kryoglobulinämie und Neuropathie

Temperaturabhängige Agglutinine sind bei verschiedenen Erkrankungen vorzufinden und können Ursache für eine Polyneuropathie sein. Kryoglobuline können der IgG- oder IgM-Klasse angehören. Etwa 50 % der Patienten mit Kryoglobulinämie weisen im Verlauf eine Neuropathie auf. Kryoglobulinämien sind häufig mit Vaskulitiden assoziiert, die durch kältepräzipitierende Serumimmunglobuline ausgelöst werden. Zu den charakteristischen Hautsymptomen der Kryoglobulinämie gehören Purpura, Akrozyanose, Nekrosen der Akren sowie das Raynaud-Syndrom. In vielen Fällen liegt der Kryoglobulinämie eine chronische Hepatitis C zugrunde; Kryoglobuline kommen jedoch auch gehäuft bei lymphoproliferativen Erkrankungen wie dem MM vor. Die Bestimmung von Kryoglobulinen, Kryofibrinogen und Kälteagglutininen sollte regelhaft im Rahmen der Neuropathiediagnostik erfolgen. Sollte im Rahmen einer Polyneuropathiediagnostik eine Kryoglobulinämie festgestellt werden, ist stets eine weiterführende rheumatologische und hämatologische Abklärung anzuraten. Die Quantifizierung von Kryoglobulinen erfolgt im Kryokrit-Röhrchen nach Wintrobe; die Blutprobe muss warm in das untersuchende Labor versandt werden. Die Therapie erfolgt durch Behandlung der Grunderkrankung; zudem sind häufig Immunsuppression (z. B. mit Kortikosteroiden) und Plasmapherese indiziert.

DADS-Neuropathie

Das Akronym DADS steht für: distale erworbene, demyelinisierende, symmetrische (engl. distal acquired demyeliniating symmetric) Neuropathie. Dieses Syndrom ist ebenfalls durch den Nachweis von IgM-Paraprotein charakterisiert; jedoch fehlt bei dieser Neuropathievariante zumeist der Nachweis spezifischer Antikörper. Das klinische Bild ähnelt dem Bild einer CIDP. Die DADS-Neuropathie schreitet in der Regel nur langsam voran. Dennoch kann die Erkrankung unbehandelt langfristig zu signifikanten klinischen Einschränkungen führen. Mit IVIg ist in der Regel ein gutes therapeutisches Ansprechen zu erreichen.

POEMS-Syndrom

Das POEMS-Syndrom ist im Gegensatz zur IgM-assoziierten MAG-Neuropathie mit einer monoklonalen IgA- oder IgG-Expression vergesellschaftet. Das Akronym POEMS steht für

• Polyneuropathie,
• Organomegalie,
• Endokrinopathie oder Ödeme (engl. edema),
• M-Protein und
• Hautveränderungen (engl. skin).

Neben den diagnostischen Hauptkriterien (demyelinisierende Polyneuropathie, monoklonale Plasmazellerkrankung, Castleman-Krankheit, Knochenläsionen und erhöhter Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Spiegel) finden sich als Nebenkriterien bei den Betroffenen häufig Organomegalie, Papillenödem, periphere Ödeme, Endokrinopathie, Thrombozytämie und hyperpigmentierte Hautveränderungen. Die Erkrankung kann neurografisch einer CIDP sehr ähnlich sein. Diese Erkrankung spricht jedoch auf die typische CIDP-Therapie nicht an. Zur Behandlung von Patienten mit POEMS-Syndrom erfolgt eine onkologische Plasmozytomtherapie, ggf. unter Einschluss einer autologen Stammzelltransplantation.

AL-Amyloidneuropathie

Amyloidosen sind seltene Proteinfaltungskrankheiten, bei denen sich Proteine als unlösliche fibrilläre Aggregate in diversen Organsystemen ablagern. Die AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) ist eine systemische Komplikation monoklonaler Gammopathien. Sie stellt die häufigste Form der Amyloidose dar. Patienten mit AL-Amyloidose zeigen initial meist eine unspezifische Symptomatik. Im weiteren Verlauf kommt es zu Organschädigungen durch Amyloidablagerungen. Häufig sind Herz und Niere betroffen. Die AL-Amyloidneuropathie kann sich initial als Small-Fiber-Neuropathie äußern. Im Verlauf manifestiert sich nicht selten eine schmerzhafte Neuropathie; eine vegetative Beteiligung kommt bei der AL-Amyloidneuropathie ebenfalls häufig vor. Diagnostik und Therapie müssen mit onkologischer Beteiligung erfolgen. Eine Nervenbiopsie (zumeist aus dem Nervus suralis) kann eine Amyloidneuropathie direkt bestätigen; die Diagnose stützt sich auf den histologischen oder elektronenmikroskopischen Nachweis von nervalen Amyloidablagerungen. Diese Verfahren sind jedoch technisch recht anspruchsvoll. Alternativ kann der Nachweis von Amyloidablagerungen anhand Knochenmark-, Bauchfett- oder Speicheldrüsenbiopsie die Diagnose stützen. Die kausale Behandlung hängt von der zugrunde liegenden Erkrankung ab. Eine frühe Diagnose der Erkrankung ist essenziell, da einem Funktionsverlust lebenswichtiger Organe im Frühstadium noch vorgebeugt werden kann.

Serologische Differenzierung paraproteinassoziierter Neuropathien

Zusammenfassend kann das folgende diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf eine paraproteinämische Neuropathie empfohlen werden: Bei Polyneuropathie sollte eine Suche nach Paraprotein erfolgen. Mittels Serumelektrophorese, Immunfixationselektrophorese und der Bestimmung der freien Leichtketten können monoklonale Gammopathien detektiert und typisiert werden. Bei Nachweis von freien Leichtketten sollte an die AL-Amyloidose gedacht werden. Bei Nachweis von IgM-Paraprotein sollten MAG-Antikörper (MAG-Neuropathie) sowie Gangliosid-Antikörper (CANOMAD) getestet werden; bei fehlendem Nachweis spezifischer Antikörper kann eine DADS-Neuropathie vorliegen. Bei Vorliegen von Nicht-IgM-Paraprotein sollte das POEMS-Syndrom in Betracht gezogen werden. Zusätzlich sind bei Paraproteinämie mit Neuropathie stets Kryoglobuline zu bestimmen.

Therapie refraktärer paraproteinämischer Neuropathien

Für die Therapieeskalation bei refraktären paraproteinämischen Neuropathien stehen nur wenige evidenzbasierte Optionen zur Verfügung. Bei schwer betroffenen und ansonsten therapierefraktären Patienten kann nach Ausschluss von Differenzialdiagnosen ein Therapieversuch mit Cyclophosphamid als intravenöse Pulstherapie erfolgen. Für die autologe Stammzelltransplantation liegen Wirksamkeitsdaten für refraktäre Verläufe bei CIDP vor. Eine neuere Arbeit untersuchte Therapieeffekte der autologen Stammzelltransplantation bei mehr als 60 Patienten mit refraktärer CIDP. Die Überlebensrate betrug 97 %, die medikationsfreie 5-Jahres-Remissionsrate >80 %. Randomisierte kontrollierte Studien zur Bestätigung dieser positiven Ergebnisse stehen allerdings noch aus. Bei paraproteinämischen Neuropathien befindet sich dieses Verfahren noch im Erprobungsstadium; neben dramatischer Besserung in Einzelfällen sind auch Rezidive nach autologer Stammzelltransplantation beschrieben.

Fazit

• Paraproteine sind zumeist funktionslose Immunglobuline oder Antikörperfragmente; sie werden häufig durch entartete B-Zellklone im Rahmen einer lymphoproliferativen Störung produziert.
• Eine Paraproteinämie ist z. B. bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), beim Multiplen Myelom (MM) und bei der AL-Amyloidose zu finden.
• Verschiede Formen der Polyneuropathie können im Rahmen einer Paraproteinämie auftreten.
• Zu wichtigen paraproteinassoziierten Neuropathieformen gehören die MAG-Neuropathie, CANOMAD, das POEMS-Syndrom, die AL-Amyloidneuropathie und die DADS-Neuropathie.
• Die serologische Antikörpertestung kann bei der Differenzierung paraproteinämischer Neuropathien wegweisend sein.
• Die Behandlung dieser Krankheitsbilder erfolgt aktuell v. a. mit Kortikosteroiden, intravenösen Immunglobulinen und Plasmapherese.

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