Einleitung
Die Einführung oraler Kontrazeptiva in den 1960er-Jahren war revolutionär und trug einen wesentlichen Teil zur Unabhängigkeit der Frau bei – sowohl sexuell als auch hinsichtlich Schwangerschaft und Geburt. Die Verfügbarkeit der „Anti-Baby-Pille” gilt daher als das Symbol des gesellschaftlichen Wandels im 20. Jahrhundert. Seit einigen Jahren sind jedoch ein Umdenken und die zunehmend kritische Einstellung von Frauen gegenüber hormonellen Verhütungsmethoden feststellbar. Eine große Rolle spielt dabei die Angst vor Nebenwirkungen, insbesondere dem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). So stellen Frauen mittlerweile vermehrt auf eine hormonfreie Kontrazeption um, beispielsweise durch Einsatz natürlicher Verhütungsmethoden. Empirisch bildet sich die zunehmende Anti-Hormon-Einstellung der Frauen deutlich in den sinkenden Absatzzahlen für Kontrazeptiva in den öffentlichen Apotheken der letzten Jahren ab. Gleichzeitig sind seit Entfallen der Rezeptpflicht für hormonelle Notfallkontrazeptiva im Jahr 2015 deutlich steigende Absatzzahlen dieser Präparate in öffentlichen Apotheken zu verzeichnen. Betrachtet man hingegen die Zahl der Schwangerschaftsabbrüche (Abruptio graviditatis) in Deutschland, so belegen Daten des Statistischen Bundesamtes, dass diese im Jahr 2016 zunächst sprunghaft anstieg, was insbesondere auf die Zunahme bei Frauen im Alter von 30 bis 45 Jahren zurückzuführen war. Seither bleiben die Fallzahlen auf einem stabilen Niveau von knapp über 100.000 Fällen jährlich.
Die Entwicklungsgeschichte der „Anti-Baby-Pille“
Das erste überhaupt auf dem Markt verfügbare hormonelle, orale Kontrazeptivum Norethynodrel kam Anfang der 60er-Jahre auf den Markt. Es wurde im Labor des Chemikers und Schriftstellers Carl Djerassi entwickelt, seither gilt Djerassi als „Vater der Pille”. Das Präparat wies seinerzeit eine sehr gute Wirksamkeit hinsichtlich Kontrazeption und Zyklusstabilität auf, gleichzeitig traten jedoch gehäuft VTE auf. Laboruntersuchungen ergaben, dass das verwendete Norethynodrel mit Mestranol verunreinigt war. Mestranol ist ein Prodrug, das im Körper zum eigentlichen Wirkstoff Ethinylestradiol (EE) metabolisiert wird. Daran anschließend erfolgten Maßnahmen, die Pille hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit zu verbessern. Nach Extraktion von Mestranol blieb die gute kontrazeptive Wirkung von Norethynodrel erhalten und VTE traten nicht mehr auf. Die durch Ethinylestradiol vermittelte Zyklusstabilität jedoch konnte nicht aufrechterhalten werden. Viele Frauen litten daher unter Dauerblutungen und lehnten das erneut auf den Markt gebrachte, gereinigte Präparat ab. In der Folge wurde Mestranol im Rahmen der Weiterentwicklung erneut zugesetzt, um die EE-vermittelte Zyklusstabilität wiederherzustellen. Über die Jahre wurden Präparate mit immer geringerem Anteil an Ethinylestradiol entwickelt, um dessen dosisabhängig negativer Wirkung entgegenzuwirken. Während Norethynodrel anfangs noch 150 µg Mestranol (entsprechend 100 µg EE) enthielt, stehen heutzutage orale Kontrazeptiva mit einem EE-Anteil von 20 µg zur Verfügung. Unterhalb dieser Dosierung kann eine Zyklusstabilität über orale Kontrazeption nicht gewährleistet werden. In vaginal anzuwendenden Präparaten konnte die Dosierung von EE weiterhin auf 15 µg gesenkt werden. Trotz dieser positiven Entwicklung ist die Angst vor den hormonellen Nebenwirkungen in der Gesellschaft nach wie vor vorhanden.
Übersicht der unterschiedlichen Wirkstoffe der oralen Kontrazeption
Die hormonelle Zusammensetzung oraler Kontrazeptiva ist vielseitig und variiert von Präparat zu Präparat. Während Monopräparate lediglich ein kontrazeptiv wirkendes Gestagen enthalten, beinhalten kombinierte Präparate zusätzlich ein zyklusstabilisierend wirkendes Östrogen.
Gestagene
Auf dem deutschen Markt sind aktuell 15 synthetische Gestagene, sogenannte Progestine, zur Kontrazeption verfügbar. Sie werden klassifiziert in Progesteronderivate, Testosteronderivate und ein Spironolactonderivat. Im klinischen Alltag spielen vor allem die Partialwirkungen der Progestine eine Rolle. Progesteron weist neben seiner gestagenergen Wirkung eine leicht anti-androgene Partialwirkung auf. Die zusätzlich antimineralocorticoide Partialwirkung ist im klinischen Alltag vernachlässigbar. Levonorgestrel wirkt gestagenerg. Aufgrund der zusätzlichen, geringfügig androgenen Partialwirkung ist dieses Hormon für Frauen mit Haut-Haar-Problematik weniger geeignet. Cyproteronacetat vermittelt eine gestagenerge sowie partiell antiandrogene und glucocorticoide Wirkung. Wichtig für die gynäkologische Praxis ist, dass das Dermatologikum nicht zur Kontrazeption zugelassen ist und in dieser Indikation nur off-Label verwendet wird. Drospirenon wirkt gestagenerg sowie partiell antiandrogen und antimineralocorticoid. Lange Zeit wurde ein negativer gesundheitlicher Effekt der glucocorticoiden und antimineralocorticoiden Partialwirkung vermutet. Mittlerweile ist dies jedoch wissenschaftlich widerlegt. Zusätzlich belegen Daten einer großen Metaanalyse, dass Gestagene kein Risiko für VTE darstellen.
Östrogene
Östrogene besitzen keine kontrazeptive Wirkung. In kombinierten oralen Kontrazeptiva sind sie nur zur Zyklusstabilisierung enthalten. In Deutschland stehen derzeit drei verschiedene Östrogene zur Verfügung: Ethinylestradiol, Estradiol und Estradiolvalerat. Estradiolvalerat ist ein Prodrug von Estradiol und nach Abspaltung der Valeriansäure zu diesem identisch. Neben der Zyklusstabilisierung besitzen Östrogene ebenso die folgenden Wirkungen: Stabilisierung des Endometriums, Reduktion von Hämorrhagien, Hemmung der Follikelreifung über eine negative Rückkopplung auf die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons (FSH), Induktion der Progesteronrezeptor-Expression, Verhinderung eines Östrogenmangels und Vorbeugung von Osteoporosen.
Ethinylestradiol
Ethinylestradiol ist aufgrund seiner Ethinylgruppe biochemisch stabil und zirkuliert über zehn bis 14 Passagen im enterohepatischen Kreislauf, bevor es metabolisiert wird. In diesem Prozess stimuliert EE unter anderem die Expression von Gerinnungsfaktoren in der Leber und induziert eine reversible Resistenz gegen das aktivierte Protein C (APC). Die APC-Resistenz stellt einen der bedeutendsten Risikofaktoren für VTE dar. Weiterhin wird die Synthese des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) bis zu 600-fach gesteigert und das VTE-Risiko weiter erhöht. Aufgrund seines ebenso Testosteron-bindenden Effektes weist SHBG positive dermatologische Wirkungen auf, wodurch gleichzeitig die Libido beeinträchtigt werden kann.
Korrelation zwischen Ethinylestradiol-Dosierung und venösen Thromboembolien
Durch eine Reduktion von Ethinylestradiol in den oralen Kontrazeptiva konnte die Inzidenz für VTE erheblich gesenkt werden. Ergebnisse einer dänischen Fall-Kontroll-Studie zeigen, dass eine Verringerung der EE-Dosis von 30 µg auf 20 µg das relative Risiko für VTE nochmals erheblich senken kann. Diese Zahlen bestätigen, dass die EE-Dosierung in oralen Kontrazeptiva so niedrig wie möglich gehalten werden sollte.
Estradiol
Das bioidentische Östrogen 17-Beta-Estradiol wird mit einer Halbwertszeit von drei bis vier Minuten in der Leber metabolisiert. Ferner führt Estradiol zur Freisetzung von Stickoxid (NO) im Gefäßendothel, wodurch das Risiko einer APC-Resistenz gesenkt wird. So belegen Studiendaten für ein Estradiol-haltiges Präparat eine statistisch signifikante Reduktion des APC-Resistenzrisikos im Vergleich zu einem EE-haltigen Präparat (p < 0,001). Zudem wird die SHBG-Synthese durch Estradiol nicht beeinflusst, und das VTE-Risiko ist bei diesen Präparaten nachweislich geringer.
Modulation und Multifaktorialität bei Kombinations-Präparaten
In kombinierten oralen Kontrazeptiva ist Ethinylestradiol für das hohe VTE-Risiko verantwortlich, während Gestagene per se kein solches Risiko aufweisen. Progestine können jedoch die EE-Wirkung indirekt modulieren und so das VTE-Risiko beeinflussen. Einige Progestine wirken antagonistisch auf die Einflüsse von EE bezüglich Gerinnungssystem und APC-Resistenz. Andere Progestine verstärken hingegen diese Effekte und erhöhen somit noch weiter das VTE-Risiko. Zu den stark antagonistisch wirkenden Progestinen zählt Levonorgestrel. Norgestimat und Drospirenon wirken hingegen nur leicht bzw. gar nicht antagonistisch, sodass in Kombinationspräparaten mit EE und diesen Progestinen ein erhöhtes VTE-Risiko zu erwarten wäre. Gemäß Studiendaten besteht jedoch kein Unterschied hinsichtlich des VTE-Risikos für Drospirenon im Vergleich zu Levonorgestrel jeweils in Kombination mit EE. Dieses Ergebnis deutet auf eine multi faktorielle, über die indirekte Modulation hinausgehende Wechselwirkung zwischen Östrogenen und Progestinen hin, was wissenschaftlich bislang jedoch nicht belegt ist.
Risiken der Kontrazeptiva
Einen Überblick über die Risiken der unterschiedlich hormonellen und hormonfreien Kontrazeptiva bietet die Leitlinie zur Risikoklassifizierung von Kontrazeptiva der Weltgesundheitsorganisation (WHO, engl. World Health Organization). Gemäß der genannten Leitlinie können Kupferspiralen ohne Einschränkung verwendet werde. Reine Gestagenpräparate, die sogenannten Progesterone-Only Pills (POP), sind mit sehr geringem Risiko behaftet. Sie werden zumeist während der Stillzeit angewendet. Die Anwendung bei nicht stillenden Frauen wird in der gynäkologischen Praxis oftmals vernachlässigt, obgleich die Präparate auch in diesen Fällen eine sichere Kontrazeption erlauben. Kombinierte orale Kontrazeptiva (COC, engl. Combined Oral Contraceptives) sind aufgrund ihres Östrogenanteils mit einem hohen Risiko behaftet. Obwohl Kupferspiralen seitens der WHO als risikofrei eingeordnet werden, sind auch bei dieser Kontrazeptionsmethode negative Wirkungen zu beachten. Kupfer ist ein Schwermetall, das unter feuchten Bedingungen oxidiert und eine chronische Entzündung in einem inneren Organ hervorruft. Die chronische Entzündung bewirkt eine Behinderung der Spermienaszension. Ferner wird auch die Nidation einer bereits befruchteten Eizelle verhindert. Nebenwirkungen der Kupferspirale sind eine oftmals stärker und schmerzhaft verlaufende Menstruation sowie ein erhöhtes Risiko für aufsteigende Infektionen.
Risikobewertung oraler Kontrazeptiva in der täglichen Praxis
In Deutschland stehen zahlreiche orale Kontrazeptiva in unterschiedlichen Hormonkombinationen zur Verfügung. Aufgrund ihres unterschiedlichen Wechselwirkungs- und Nebenwirkungsprofils ist eine differenzierte Risikobeurteilung der einzelnen Präparate in der gynäkologischen Praxis unerlässlich. Über wesentliche Risiken wird unter anderem in den Rote-Hand-Briefen des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert. So wird beispielsweise im Rote-Hand-Brief zu kombinierten hormonellen Kontrazeptiva das relative Risiko (RR) für VTE im Vergleich zum Standardpräparat Lenovogestrel ausgewiesen. Das jährliche Risiko wird bei Lenovogestrel-Anwenderinnen im Vergleich zu nicht schwangeren Nichtanwenderinnen etwa dreifach höher eingeschätzt (fünf bis sieben Fälle versus zwei Fälle pro 100.000 Frauen). Die Risiken für Norgestimat und Norethisteron sind vergleichbar zum Standardpräparat (RR 1,0). Dahingegen beträgt das RR bei Dienogest bereits 1,6. Für Estradiolpräparate liegen derzeit noch keine Daten vor. Bei der Risikobewertung ist zu berücksichtigen, dass alltägliche Risikofaktoren wie Rauchen und Adipositas für die Entwicklung einer VTE eine wesentlich größere Rolle spielen als die orale Kontrazeption.
Leitfaden für die Kontrazeptionsberatung
Beratungsgespräche zur Kontrazeption stellen eine der wesentlichen Aufgaben in der gynäkologischen Praxis dar. Die Zielsetzung liegt dabei in der Identifikation der für die Frau individuell optimalen Kontrazeptionsmethode. Voraussetzung dafür ist eine objektive Aufklärung, um möglicherweise vorhandenen Ängsten, beispielsweise vor den Nebenwirkungen hormoneller Präparate, entgegenzuwirken. Dies kann nur in einem engen und vertrauensvollen Dialog erfolgen. Orientierung zu den Inhalten eines Beratungsgespräches bieten unter anderem das Leitlinienprogramm zur hormonellen Empfängnisverhütung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Gynäkologie und Geburtshilfe, die Aktuellen Empfehlungen zur hormonalen Kontrazeption des Zürcher Gesprächskreises sowie das Gesetz zur Verbesserung der Rechte von Patientinnen und Patienten
Gesprächsalgorithmus einer Kontrazeptionsberatung
Der Gesprächsalgorithmus einer Kontrazeptionsberatung umfasst die Gesprächseröffnung, die zielgerichtete und objektive Aufklärung, eine individuelle Risiko-Nutzen-Bewertung sowie die finale Festlegung einer Kontrazeptionsmethode.
Gesprächsbeginn
Die Gesprächseröffnung besteht aus der Erfassung von subjektiven Ängsten und deren Ursachen, möglichen Vorurteilen oder Fehlinformationen sowie bisherigen Erfahrungen der Frau mit Kontrazeptiva. Wichtig ist, an dieser Stelle die Patientin frei zu Wort kommen zu lassen. Ängste müssen ernst genommen werden, auch wenn sie auf falschen Informationen basieren.
Zielgerichtete und objektive Aufklärung
Bezugnehmend auf die Äußerungen der Frau erfolgt im nächsten Schritt die zielgerichtete Aufklärung. Im engen Dialog wird objektiv über die Möglichkeiten und Grenzen sämtlicher verfügbaren Kontrazeptionsmethoden und -präparate informiert. Es sollte verdeutlicht werden, dass eine gute kontrazeptive Wirkung nicht mit risikolosen, hormonfreien Alternativen wie beispielsweise Zyklus-Apps erreicht werden kann. Gleichzeitig ist die Thematisierung der Nebenwirkungen von Hormonpräparaten von besonderer Bedeutung, da die Behandlung nicht aufgrund einer Erkrankung erfolgt und die Gesundheit der Frauen durch die Kontrazeptiva nicht beeinträchtigt werden soll. Insbesondere die positiven und negativen Effekte der Östrogene in Kombinationspräparaten sind herauszustellen. Durch die klare und objektive Darstellung der einzelnen Methoden sollen Ängste und Vorurteile abgebaut werden. Persönliche Präferenzen des beratenden Arztes/der beratenden Ärztin dürfen hier keine Rolle spielen.
Individuelle NutzenRisikoBewertung
In einer ausführlichen Anamnese werden familiäre Prädispositionen für Thrombosen oder Schlaganfälle sowie vorliegende Risikofaktoren wie Adipositas oder Rauchen erfasst. Frauen mit generell hohem VTE-Risiko sollte an dieser Stelle von kombinierten oralen Kontrazeptiva abgeraten werden. Für die Wahl einer passenden Kontrazeptionsmethode sind neben dem individuellen Risikoprofil die persönlichen Präferenzen der Frau relevant:
- Wunsch nach wirksamer Kontrazeption
- Wunsch nach einer bestimmten Methode
- Wunsch nach Zyklusstabilität
- Wunsch nach Zusatznutzen, z. B. dermatologisch
Festlegung einer Kontrazeptionsmethode
Besteht Interesse an einer bestimmten Kontrazeptionsmethode, sind zunächst die verfügbaren Darreichungsformen zu erläutern, wie Tabletten, Pflaster, Spritzen, Oberarmimplantate oder Spiralen. Wichtig für die letztendliche Festlegung einer Kontrazeptionsmethode ist, dass die Entscheidung im Konsens mit der Frau gefällt wird.
Fazit
In Deutschland stehen zahlreiche hormonelle Kontrazeptiva mit unterschiedlichen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofilen zur Verfügung. Obwohl die hormonellen Nebenwirkungen im Vergleich zu früheren Generationen der „Anti-Baby-Pille” mittlerweile deutlich reduziert wurden, hat sich in den letzten Jahren eine Anti-Hormon-Einstellung entwickelt. Die kontroverse Haltung vieler Frauen zu hormonhaltigen Kontrazeptiva hat einen zunehmenden Wechsel zu hormonfreien, weniger wirksamen Alternativen zur Folge. Weiterhin ist ein Anstieg an Schwangerschaftsabbrüchen sowie des Absatzes an Notfallkontrazeptiva zu beobachten. In der gynäkologischen Praxis ist eine intensive Kontrazeptionsberatung der Frauen essenziell. Durch objektive Aufklärung über die Möglichkeiten und Grenzen der unterschiedlichen Kontrazeptionsmethoden soll vermittelt werden, dass moderne orale Kontrazeptiva eine gut wirksame, gut verträgliche und insbesondere sichere Kontrazeptionsmethode darstellen. Um die Angst vor eventuellen Nebenwirkungen zu relativieren, ist die konkrete Erläuterung der Hormonwirkungen vor dem Hintergrund des individuellen Risikoprofils der Frau essenziell.
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