Einleitung

Welche Vorteile haben NOAK? Einen guten Überblick zur Wirksamkeit und Sicherheit von NOAK liefert die Metaanalyse der Arbeitsgruppe von Christian T. Ruff aus dem Jahr 2014. Darin haben die Forscher die großen NOAK-Zulassungsstudien RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE und ENGAGE AF-TIMI 48 mit über 70.000 Patienten, die entweder mit einem NOAK oder Warfarin behandelt worden waren, ausgewertet. Primärer Endpunkt aller Studien war die Inzidenz von Schlaganfällen oder systemischen Embolien. Die Balken mit der transparenten Raute stellen die gepoolten Ergebnisse aus den entsprechenden Einzelstudien dar. Konsistent zeigen die Daten, dass die neuen oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu VKA effektiver sind, indem sie Schlaganfälle oder systemische Embolien verhindern können. Auch hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender Blutungen zeigen die NOAK Vorteile, auch wenn die Signifikanzgrenze knapp verfehlt wurde [1].

Nutzen im Alltag

Auch wenn die Vorteile der NOAK in klinischen Studien eindrücklich nachgewiesen wurden, stellt sich die Frage des Nutzens im Praxisalltag. Haben sich die Erwartungen an die NOAK im Markt bestätigt? Im Folgenden werden exemplarisch vier Beispiele vorgestellt.

Fallbeispiel Nr. 1

Der erste Praxisfall zeigt eine Patientin im Alter von 76 Jahren mit einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vom Unterschenkeltyp im Stadium IIa und einer Gehstrecke von circa 400 Metern. Trotz bestehender Gefäßprobleme raucht die Patientin regelmäßig. Das LDL-Cholesterin ist unter der Therapie mit 20 Milligramm Simvastatin bei 123 Milligramm pro Deziliter stabil – etwas erhöht, aber gut kontrolliert. Die Patientin hat keinen Diabetes. Die Patientin wird in der Praxis vorstellig mit Palpitationen seit drei Tagen. Im EKG zeigt sich ein Vorhofflimmern. Der EHRA-Score der European Heart Rhythm Association liegt etwa bei II. Anhand der bestehenden Symptome und Risikofaktoren ergibt sich ein CHA2DS2-VASc von fünf Punkten. Für die Patientin besteht demnach eine eindeutige Indikation zu einer Antikoagulation. Noch vor weniger als zehn Jahren wäre die Behandlung der Patientin wesentlich komplizierter gewesen. Man hätte ihr Fertigspritzen mit niedermolekularem Heparin verschrieben. Die Patientin hatte keinen Diabetes und daher noch keine Erfahrung mit regelmäßigen Injektionen. Daher hätte man ein Injektionstraining vorgenommen und über die Handhabe von Antikoagulanzien aufgeklärt. Man hätte die Therapie in der Regel mit einem Vitamin-K-Antagonisten fortgesetzt und die Patientin initial eingestellt. Anschließend hätte man die Patientin mehrmals zur Laborkontrolle einbestellt und ggf. die VKA-Dosierung wieder angepasst. Die Therapie des Vorhofflimmerns war in der Hausarztpraxis mit viel Aufwand verbunden. Daher wurden viele dieser Patienten mit Vorhofflimmern an Kliniken überwiesen. Heute lässt sich eine Behandlung des nicht valvulären Vorhofflimmerns sehr viel einfacher mit NOAK durchführen: Die Patienten werden über Antikoagulanzien aufgeklärt und erhalten ein Rezept mit der Anweisung, eine oder zwei Tabletten am Tag einzunehmen. Dieses vereinfachte Prozedere ist ein großer Vorteil, sowohl für die behandelnden niedergelassenen Ärzte, als auch für die betroffenen Patienten.

Fallbeispiel Nr. 2

Der zweite Praxisfall beschreibt eine Patientin im Alter von 84 Jahren, die in der Sprechstunde einen munteren Eindruck machte. Die Patientin leidet an einer stabilen koronaren Herzerkrankung, einer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium III und ist vor drei Jahren erstmals dekompensiert. Die Patientin hat ein permanentes Vorhofflimmern und wird seither antikoaguliert. Die EHRA-Klasse der Patientin wird als II bestimmt, der CHA₂DS₂-VASc beträgt fünf Punkte. Die Patientin wurde im Jahr 2008 einmal kardiovertiert – ohne nachhaltigen Erfolg. Es bestehen weitere, unbedenkliche Komorbiditäten. In der kardiologischen Praxis legte die Patientin zwei verschiedene Antikoagulationsausweise vor. Die abgebildeten Fotografien der Ausweise zeigen starke Schwankungen der INR-Werte. Die Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) über den Zeitraum von acht Monaten lag bei niedrigen 44 Prozent. Es stellt sich die Frage, weshalb die Patientin überhaupt zwei Ausweise besaß. Anhand der eingetragenen Erhebungszeitpunkte in der ersten Spalte zeigte sich, dass die Patientin zwischen den beiden Ausweisen gewechselt hatte. Offenbar wurde einer der Ausweise zwischenzeitlich verlegt. Der Wechsel zwischen den Ausweisen kam mehrmals vor. Die betreuende Hausärztin war sehr gründlich und hat die betreffenden Werte aus beiden Ausweisen konsolidiert. Die korrekte Dokumentation der INR-Kontrollen kostet Zeit und Energie. Die therapeutische Effektivität dieses Systems sollte kritisch hinterfragt werden.

Fallbeispiel Nr. 3

Der dritte Patientenfall beschreibt eine 79-jährige Patientin mit gutem Allgemeinzustand, bei der vor zwei Jahren persistierendes Vorhofflimmern diagnostiziert wurde. Die Patientin hat eine Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II und eine arterielle Hypertonie ohne hypertensive Herzerkrankung. Der CHA2DS2-VASc beträgt vier Punkte. Eine Indikation zur Antikoagulation besteht aufgrund einer tiefen Venenthrombose im Jahr 2011 mit einem Rezidiv im Jahr 2012. Ein wesentlicher Faktor in der Anamnese ist die Ernährung der Patientin. Sie erhält jede Woche eine sogenannte „Ökokiste“ mit biologischen Lebensmitteln, deren Inhalt sich, saisonabhängig, von Woche zu Woche verändert. Die ständig wechselnde Ernährung der Patientin stellt an die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten insofern eine hohe Herausforderung dar, als sich verschiedene Lebensmittel bezüglich des Vitamin-K-Gehalts stark unterscheiden. Hier ist eine tabellarische Übersicht mit verschiedenen Lebensmitteln und dem entsprechenden Vitamin-K-Gehalt in Mikrogramm pro 100 Gramm Nahrungsmittel zu sehen. Eine zuverlässige Aussage über die Lebensmittelinteraktion mit Vitamin-K-Antagonisten der Patientin aus unserem Fallbeispiel lässt sich nicht treffen oder planen. Daher wurde die Patientin auf ein NOAK eingestellt.

Interkurrierende Operationen

Das vierte Beispiel für die Anwendung von NOAK basiert nicht auf einem Patienten, sondern auf Hinweisen aus dem Praxisleitfaden der European Heart Rhythm Association bei interkurrierenden Operationen. Chirurgische Eingriffe gehen in den meisten Fällen mit Blutungen einher. Daher muss die Gabe von Antikoagulanzien zum Zeitpunkt des Eingriffs ausgesetzt werden. Dies gilt auch für die NOAK. Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, haben nach dem Aussetzen der Behandlung jedoch ein erhöhtes Thromboserisiko. Daher wurde für diese Patienten bisher empfohlen, in der Zeit des Eingriffs eine angepasste Antikoagulation, vorzugsweise mit Heparinen, vorzunehmen (Bridging). Unter der Behandlung mit NOAK besteht hingegen kein erhöhtes Thromboserisiko nach dem Absetzen. Für diese Patienten ist gemäß den aktuellen Leitlinien für chirurgische Eingriffe kein Bridging erforderlich. Es müssen einfach die angegebenen Zeitvorgaben für die Pausierung eingehalten werden [2]. In der Abbildung 1 werden empfohlene Zeitfenster zwischen der letzten Einnahme eines NOAK (Dabigatran oder Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) und der geplanten Intervention, in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance des Patienten und dem Operationsrisiko dargestellt. Bei guter Kreatinin-Clearance und einem niedrigen Operationsrisiko sollte jedes der genannten NOAK mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Der Patient kann dann ohne weitere Maßnahmen operiert werden. Nach der Intervention kann bei sofortiger und kompletter Hämostase die Antikoagulation nach sechs bis acht Stunden fortgesetzt werden. Ein weiterer Vorteil ist, dass es im Rahmen interkurrierender Operationen bei Patienten unter der Behandlung mit NOAK keinen Grund für den Wechsel des Antikoagulans gibt. Das Bridging mit niedermolekularen oder unfraktionierten Heparinen entfällt. Erfahrungen aus der Behandlung des Koronarsyndroms zeigen, dass das Mischen von Antikoagulanzien mit einem deutlichen Anstieg von Blutungskomplikationen einhergeht. Der Verzicht auf jedwedes Bridging ist daher für den behandelnden Arzt und den Patienten von Vorteil.

Vorteile der NOAK

Insgesamt kann man die Vorteile der NOAK für den Alltag von Ärzten und Patienten wie folgt zusammenfassen:

• Unter NOAK besteht eine verlässliche Antikoagulation.
• Regelmäßige Spiegelkontrollen sind nicht erforderlich.
• NOAK wirken schnell und sind gut steuerbar.
• Es bestehen keine relevanten Interaktionen zwischen den NOAK und Nahrungsmitteln.
• NOAK zeigen nur wenige Medikamenteninteraktionen.

Mit NOAK ist eine Antikoagulation einfacher geworden.

Therapietreue unter NOAK

Der klinische Nutzen der NOAK für Arzt und Patient ist aus den vorhergehenden Abschnitten deutlich geworden. Gerade die besonders einfache Anwendung der NOAK kann jedoch auch Nachteile hinsichtlich der Therapietreue mit sich bringen. Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der NOAK ist, verdeutlicht Abbildung 2. Zu sehen sind die Plasmaspiegelverläufe von zwei hypothetischen NOAK über 24 Stunden. Die gelbe Kurve zeigt ein Präparat, das zweimal täglich eingenommen wird. Die Kurve in Lila beschreibt den Spiegelverlauf eines NOAK, das nur einmal täglich eingenommen wird. Der Bergspiegel des einmalig täglich einzunehmenden NOAK ist höher als derjenige des zweimal täglich einzunehmenden Präparats. Die Talspiegel sind für beide Dosisregimes vergleichbar. Die rot gestrichelte Linie symbolisiert eine theoretische Extrapolation der abnehmenden Wirkspiegel der NOAK. Eine ausreichende Antikoagulation ist nur dann gegeben, wenn die Einnahme der nächsten Dosis innerhalb des vorgesehenen Zeitfensters erfolgt. Folglich ist der Patient nur dann ausreichend geschützt, wenn er das Medikament regelmäßig und verordnungsgemäß einnimmt. Die Vorteile der guten Steuerbarkeit und der vergleichsweise kurzen Halbwertszeit der NOAK setzen gleichzeitig eine gute Compliance voraus [3]. Wird ein Patient auf ein NOAK eingestellt, sollte sich der behandelnde Arzt fragen, was er zur Compliance beitragen kann, damit der Patienten den maximalen Nutzen seiner Therapie erfährt.

Faktoren für die Medikamenten-Compliance

Zu einer guten Adhärenz trägt insbesondere ein Verständnis für die Erkrankung und die verordneten Arzneimittel bei. Dem Patienten muss daher erklärt werden, weshalb er welche Medikamente erhält. Dies ist bei der oralen Antikoagulation umso bedeutsamer, als der Patient keine Linderung von akuten Symptomen erfährt, wie beispielsweise bei kardial bedingter Dyspnoe. Der Patient wird möglicherweise sogar unliebsame Effekte bemerken, zum Beispiel wenn er sich schneidet und es dann mehr blutet. Er muss verstehen, dass er das Medikament trotzdem weiterhin einnehmen muss. Ein klares und einfaches Dosierungsschema mit möglichst wenig einzunehmenden Tabletten hilft ebenfalls bei der Optimierung der Compliance. Multimorbidität und die damit häufig verbundene Einnahme zahlreicher Tabletten, aber auch subjektiv oder objektiv wahrgenommene Nebenwirkungen durch den Patienten oder seinen Partner, können die Compliance verschlechtern. Zusätzlich kann sich auch negative, einseitige oder lückenhafte Berichterstattung in den Medien auf die Therapietreue auswirken. Die Liste negativer Faktoren auf die Compliance schließt auch lange Wartezeiten beim Arzt und eine ungenügende Patientenaufklärung ein [4].

Das richtige Medikament wählen

Ein weiterer entscheidender Faktor für eine optimale Therapietreue ist die Wahl des richtigen Medikaments unter der Berücksichtigung der individuellen Lebensumstände des Patienten. Darunter fällt auch die Entscheidung für eine Einmalgabe oder eine Zweimalgabe. Der Zusammenhang zwischen Dosisregime und Therapietreue ist mittlerweile gut untersucht [5]. Eine neuere Studie der Arbeitsgruppe von Laliberté hat die dauerhafte einmalige Dosierung gegen die zweimalige Dosierung bei Patienten mit Zustand nach Thromboembolie verglichen. Dazu wurden US-amerikanische Versicherungsdaten ausgewertet. Die Patienten waren bereits mindestens ein halbes Jahr lang antikoaguliert. Es zeigte sich ein signifikanter Compliance-Vorteil für die Einmalgabe gegenüber der zweimal täglichen Einnahme [6]. Patienten, die auf ein NOAK eingestellt sind, könnten daher von einer Einmalgabe stärker profitieren. Dennoch sollten alle bestehenden Optionen mit dem Patienten besprochen werden, um dann gemeinsam zu entscheiden, welches Dosisregime für den Patienten besser einzuhalten ist. Einflussgrößen können unter anderem der Tagesablauf, die Regelmäßigkeit der Alltagstätigkeiten und der Allgemeinzustand des Patienten sein. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse von Raparelli und Kollegen hat die Medikamentenadhärenz und -persistenz unter oraler Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern untersucht. Danach zeigen insbesondere NOAK-Patienten in Schweden mit über 90 Prozent eine sehr hohe Adhärenz. Grund dafür ist, dass es in Schweden spezialisierte Antikoagulationsklinken mit besonders geschultem Personal gibt. In anderen Ländern liegt die Medikamentenpersistenz deutlich niedriger. In England, in den USA, in Japan und Deutschland liegen die Werte zwischen 40 und 70 Prozent. Die Daten zeigen eindrucksvoll, dass es auch hierzulande noch viel Optimierungspotenzial gibt [4]. Eine isolierte Betrachtung der US-Datenbanken weist auf eine bessere Medikamentenpersistenz unter der Behandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin hin. Anscheinend gelingt die Therapie mit einem NOAK besser.

Die richtige Dosis wählen

Der dritte wichtige Punkt, der über den Therapieerfolg mit NOAK entscheiden kann, ist die Wahl der korrekten Arzneimitteldosierung. Für die Mehrzahl der zugelassenen NOAK gibt es Dosisreduktionskriterien. In der ARISTOTLE-Studie wurden fünf Prozent der Patienten auf die niedrigere Apixaban-Dosis von zweimal 2,5 Milligramm eingestellt. In der ROCKET-AF-Studie erhielten 21 Prozent der Patienten die reduzierte Dosis von 15 Milligramm Rivaroxaban. In der RELY-Studie wurden beide Dosierungen konkurrierend untersucht. Daher gibt es für Dabigatran kein Dosisreduktionskriterium. Wie häufig finden Dosisreduzierungen in der täglichen Praxis statt? 36 Prozent der Patienten unter Rivaroxaban erhalten eine reduzierte Dosis. Die betreffenden Patienten sind älter und leiden wahrscheinlich auch vermehrt unter Niereninsuffizienz. Für Dabigatran ist hierzulande eine deutliche Tendenz zur niedrigen Dosis zu sehen, obwohl nur für die hohe Dosis eine Überlegenheit nachgewiesen wurde. Überraschenderweise wird bei Apixaban in Deutschland fast die Hälfte der Patienten auf die niedrige Dosis eingestellt [7–9]. Eine aktuelle Publikation aus dem ORBIT-AF-Register hat die Folgen einer Fehldosierung von NOAK näher untersucht. Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse nach empfohlener Dosis in gelber Farbe, nach Unterdosierung in blauer Farbe und nach Überdosierung in roter Farbe. Die drei Balken auf der linken Seite stehen für die Häufigkeit einer Hospitalisierung, und auf der rechten Seite ist die Gesamtmortalität zu sehen. Es kam sowohl nach Unterdosierung als auch nach Überdosierung zu einer erhöhten Inzidenz von Hospitalisierungen. Auch die Gesamtsterblichkeit stieg auf mehr als das Doppelte, wenn von der empfohlenen Dosierung abgewichen wurde. Wie die vorgestellten „Real World Daten“ zeigen, werden auch hierzulande häufig reduzierte NOAK-Dosierungen verordnet oder die Dosis zu schnell reduziert, beispielsweise wenn bei Patienten Nasenbluten auftritt. Das damit einhergehende Risiko einer möglicherweise nicht ausreichend wirksamen Therapie darf nicht unterschätzt werden. Die Dosierung des eingesetzten NOAK sollte daher konsequent nach Zulassung erfolgen, auch hinsichtlich einer Dosisreduktion [10].

Update Zulassungsstatus der NOAK

Bei Dabigatran muss sich der behandelnde Arzt von vornherein für eine der zugelassenen Dosierungen entscheiden: entweder zweimal täglich 150 Milligramm oder zweimal täglich 110 Milligramm. Bei Rivaroxaban ist lediglich die Nierenfunktion in Form der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zu beachten: Liegt die GFR unter 50 Milliliter pro Minute, muss die geringere Dosis von einmal täglich 15 Milligramm gewählt werden. Komplexer ist die Dosisreduktion bei Apixaban. Hier sind drei Kriterien zu berücksichtigen: Patientenalter über 80 Jahre, Körpergewicht kleiner als 60 Kilogramm und Kreatinin größer als 1,5 Milligramm pro Deziliter. Sind zwei von drei dieser Kriterien erfüllt, ist eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 2,5 Milligramm angezeigt. Für eine Dosisreduktion von Edoxaban werden die Kreatinin-Clearance von 15 bis 50 Milliliter pro Minute, das Körpergewicht von 60 Kilogramm und die Einnahme eines P-Glykoprotein-Inhibitors als Begleitmedikation in die Dosisfindung einbezogen. Trifft einer oder mehrere dieser Faktoren zu, ist eine Dosisreduktion auf einmal täglich 30 Milligramm indiziert.

Hilfestellung anbieten

Ein weiterer Faktor für eine erfolgreiche Therapie mit NOAK sind Alltagshilfen für den Patienten, damit er an die Einnahme seines Medikaments denkt. Alle Hersteller haben hierzu Angebote entwickelt. Dazu gehören zum Beispiel Medikamentenmanager als Apps für Smartphones oder ein SMS-Erinnerungsservice, der eine Nachricht mit der Aufforderung verschickt, das Medikament einzunehmen. Eine weitere Möglichkeit ist auch ein Schlüsselanhänger, der einmal am Tag einen Erinnerungsalarm gibt. Auch hier sollte der Behandler mit seinem Patienten besprechen, welches Hilfsmittel für seine Lebensumstände am besten geeignet ist.

Das Patientengespräch

Nicht zuletzt ist das ausführliche Aufklärungsgespräch entscheidend für den Behandlungserfolg. Das Gespräch kann beispielsweise unter Zuhilfenahme eines Aufklärungsbogens geführt werden, den man dem Patienten an die Hand geben kann. Außerdem sollten alle Patienten einen Antikoagulationsausweis mit dem exakten Dosisregime erhalten. Solche Ausweise werden von verschiedenen Gesellschaften und pharmazeutischen Herstellern angeboten. Ziel ist es, dass der Patient über die Wirksamkeit und Bedeutsamkeit der oralen Antikoagulation aufgeklärt wird und verinnerlicht, welchen positiven Effekt die Therapie auf sein weiteres Leben haben kann.

Bewertung des Versorgungsgeschehens

In den letzten Jahren hat sich die medikamentöse Versorgung von Patienten mit Vorhofflimmern stark gewandelt. Dafür ist neben der Einführung der neuen, oralen Antikoagulanzien (kurz NOAK) auch die große Zahl an Fortbildungen und Publikationen zur Aufklärung über das Schlaganfallrisiko unter nicht valvulärem Vorhofflimmern verantwortlich.

Literatur:

1. Ruff CT et al. Lancet 2014 Mar 15;383(9921):955–962 2. Heidbuchel H et al. Europace 2015 Oct;17(10):1467–1507 3. Frost C et al. Br J Clin Pharmacol 2013 Nov; 76(5): 776–786 4. Raparelli V et al. Thromb Haemost 2017 Jan 26;117(2):209–218 5. Bae JP et al. Am J Manag Care 2012;18:139–146 6. Laliberté F et al. Patient 2013;6(3):213–224 7. Fay MR et al. Eur Heart J 2016;37 (Abstract Supplement): 510 8. Granger C et al. N Engl J Med 2011 Sep 15;365(11):981–992 9. Patel MR et al. N Engl J Med 2011 Sep 8;365(10):883–889 10. Steinberg BA et al. J Am Coll Cardiol 2016 Dec 20;68(24):2597–2604