Einführung

Die Behandlung des Prostatakarzinoms orientiert sich überwiegend am Wachstum des Primärtumors, an Grad, Geschwindigkeit und Muster der Metastasierung sowie an der Sensitivität gegenüber Androgenen, Medikamenten und Strahlentherapie. Die Ergebnisse aus zahlreichen klinischen Studien in den vergangenen zehn Jahren haben dazu geführt, dass die Erkrankung in vier Stadien eingeteilt wird: dem hormonsensitiven und kastrationsresistenten Stadium jeweils in der nicht metastasierten und der metastasierten Form. Die Frage, ab wann genau ein Patient als metastasiert gilt, wurde mit zunehmend präziser werdender Diagnostik immer wieder diskutiert. Konsens besteht in der Tatsache, dass nicht metastasierte Patienten, deren PSA-Wert rasch ansteigt, ein besonders hohes Risiko haben. Beim nmCRPC sollte deshalb leitliniengerecht eine frühzeitige Therapie mit ADT und einem Androgenrezeptor-Antagonisten begonnen werden. Für alle Krankheitsstadien werden Zweit- und Drittlinienschemata bei einem Krankheitsprogress mit zunehmender Evidenz hinterlegt, wobei die Tripeltherapie mit ADT, Androgenrezeptor-Antagonist und Taxan sich zunehmend etabliert. Aus der bildgebenden Diagnostik wurde die Peptid-Radio-Liganden-Therapie zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms entwickelt, zu der aktuell Hypothesen zu neuen Kombinationsmöglichkeiten generiert werden. In den folgenden Kapiteln werden aktuelle Studienergebnisse zu den bekannten Krankheitsstadien des Prostatakarzinoms zusammengefasst und eingeordnet, die 2022 auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago präsentiert wurden.

Prof. Thomas

ENZAMET-Studie: Langzeitdaten bei Patienten mit mHSPC

Für die ENZAMET-Studie wurden Patienten mit einem metastasierten hormon-sensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) rekrutiert, die entweder in der Kontrollgruppe mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) plus nicht steroidales Antiandrogen (NSAA) oder in der Verumgruppe mit einer ADT plus 160 mg/Tag Enzalutamid behandelt wurden. Die Stratifizierung erfolgte unter anderem nach Tumorlast (High-Volume- und Low-Volume-Erkrankung) sowie mit und ohne geplante frühe Docetaxel-Therapie. Enzalutamid verlängerte innerhalb einer Beobachtungszeit von vier Jahren nicht nur das progressionsfreie Intervall (PFS) (HR 0.48; 95%-KI 0.37–0.62), sondern auch das Gesamtüberleben (OS) (HR 0.67; 95%-KI 0.52–0.86; p = 0.002). Bei der Subgruppenanalyse zeigte sich aber, dass Docetaxel im Rahmen einer Tripeltherapie nicht nur die Wirksamkeit von Enzalutamid verschlechtert, sondern dass auch die Tumorlast das Behandlungsergebnis erheblich beeinflusst. Bei n = 503 Patienten mit Docetaxel und einem High-Volume-Anteil von 71 % konnte Enzalutamid im Vergleich zur Kontrollgruppe zwar das PFS verlängern, hatte aber auf das Gesamtüberleben (HR 0.90; 95%-KI 0.62–1.31) keinen Einfluss. Bei den n = 622 Patienten ohne Docetaxel und einem High-Volume-Anteil von nur 37 % war die Wirksamkeit von Enzalutamid sowohl im Hinblick auf PFS (HR 0.34; 95%-KI 0.26–0.44) als auch auf OS (HR 0.53; 95%-KI 0.37–0.75) statistisch signifikant. Auf dem ASCO 2022 wurde in einer weiteren Subgruppenanalyse zur ENZAMET-Studie mit einer Beobachtungszeit von über sechs Jahren vorgestellt, welchen Einfluss Tumorlast und Metastasierungstyp (primäre, d. h. synchrone vs. sekundäre, d. h. metachrone) mit und ohne Docetaxel-Therapie auf das Gesamtüberleben haben. In Übereinstimmung mit der Analyse aus 2019 profitieren eher die Patienten von Enzalutamid, die eine niedrige Tumorlast und keine Docetaxel-Behandlung hatten. Die Art der Metastasierung scheint aber auch relevant zu sein. Es fiel auf, dass bei einer synchronen Metastasierung in dem Stratum der Patienten mit hoher Tumorlast die mit Enzalutamid und Docetaxel behandelten Fälle in den ersten 18 Monaten der Behandlung profitieren.

Neuartiges Zweitgenerationsantiandrogen SHR3680 vs. Bicalutamid beim mHSPC

SHR3680 ist ein neuartiges Antiandrogen der zweiten Generation. Auf dem ASCO 2022 wurden erstmals die Ergebnisse einer chinesischen Phase-III-Studie gegen Bicalutamid jeweils zusätzlich zu einer ADT bei Patienten mit einem High-Volume-mCRPC präsentiert. Alle Patienten hatten den Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 oder 1. Etwa 20 % der Patienten hatten bereits viszerale Metastasen, was im Vergleich zu anderen Studien mit Androgenrezeptor-Antagonisten wie TITAN und ENZAMET relativ hoch ist. SHR3680 wurde für jeden 28-Tage-Zyklus in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich oral verabreicht, Bicalutamid in einer Dosierung von 50 mg einmal täglich. Insgesamt 654 Patienten im medianen Alter von 69 Jahren wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert. Etwa die Hälfte der Patienten, die zu 90 % aus China stammten und vorher keine ADT oder Chemotherapie hatten, war 70 Jahre alt oder älter. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben gefolgt von der Zeit bis zum Auftreten von Knochenkomplikationen und der Zeit bis zur Umstellung auf eine neue Tumortherapie. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 30,5 Monaten in der SHR3680-Gruppe und 27,5 Monaten in der Bicalutamid-Gruppe wurde die Signifikanzgrenze bezüglich des Gesamtüberlebens nach 24 Monaten erreicht. Zu diesem Zeitpunkt lebten in der SHR3680-Gruppe noch 81,6 % der Patienten und in der Bicalutamid-Gruppe noch 70,3 % (HR 0.58; 95%-KI 0.44–0.77; p = 0.0001). In der Subgruppenanalyse zeigte sich unter anderem, dass das Alter keinen Einfluss hatte und dass Patienten mit viszeralen Metastasen nicht von SHR3680 profitiert haben. Bei zwei Dritteln der Patienten unter SHR3680 war das PSA-Ansprechen so gut, dass zumindest vorübergehend keine Spiegel mehr nachweisbar waren. In der Bicalutamid-Gruppe war das nur bei einem Drittel der Patienten der Fall. Beim Spektrum und den Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen gab es keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden geprüften Substanzen.

PFS als Prognoseparameter für das Gesamtüberleben beim mHSPC

Bis zu einem Präparat valide Aussagen zur Verlängerung des Gesamtüberlebens vorliegen, vergeht meist ein relativ langer Zeitraum. Bis jetzt existieren keine Daten zu der Frage, ob radiologisch ermitteltes progressionsfreies Überleben (rPFS) und klinisch bestimmtes progressionsfreies Überleben (cPFS) als intermediäre klinische Endpunkte (ICE) und damit als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben bei Patienten mit mHSPC dienen können. Diese Daten würden es zu einem früheren Zeitpunkt erlauben, Aussagen darüber zu treffen, ob Patienten mit einem mHSPC von einer Therapie profitieren oder nicht. Für eine aktuelle Metaanalyse zu der oben genannten Fragestellung wurden aus insgesamt 51 Studien neun geeignete Studien mit insgesamt 8612 Patienten identifiziert. Dabei handelt es sich überwiegend um Studien mit einer ADT-Monotherapie oder mit Bisphosphonaten. Nur 39 % der Patienten waren für Studien rekrutiert worden, die einen Behandlungsarm mit Docetaxel enthielten. Ein Performancestatus war bei 68 % der Patienten dokumentiert, 32 % hatten eine High-Volume-Erkrankung, 81 % waren synchron metastasiert. In der grafischen Darstellung über einen Beobachtungszeitraum von 15 Jahren verliefen die Kurven für rPFS (Median 2,3 Jahre) und cPFS (Median 2,1 Jahre) im Vergleich zur Kurve für das OS (Median 4,1 Jahre) ähnlich. Über die Bestimmung von Kendalls Tau ist es möglich darzustellen, inwieweit zwischen den Beobachtungen zweier mindestens ordinalskalierter Merkmale x und y ein Zusammenhang besteht. Zwischen dem Verlauf des rPFS und des OS ergab sich eine hinreichend gute Korrelation von 0.83 (95%-KI 0.82–0.84), und zwischen dem Verlauf des cPFS und des OS war die Korrelation mit 0.84 (95%-KI 0.83–0.85) genauso gut. Auf der Grundlage der in dieser Metaanalyse untersuchten Studien sind radiologisches und klinisches progessionsfreies Überleben valide Endpunkte für die Vorhersage des Gesamtüberlebens bei Patienten mit einem mHSPC mit der Limitation, dass in den Studien weder neue Androgenrezeptor-Antagonisten noch eine Tripeltherapie angewendet wurden.

ARASENS-Studie: PSA-Abfall als möglicher Prognostikator bei Patienten mit mHSPC

Hussain et al. konnten in der SWOG-9346-Studie (Southwest Oncology Group, SWOG) zeigen, dass das PSA-Ansprechen unter einer ADT-Monotherapie als Prognostikator für das Gesamtüberleben bei Patienten mit mHSPC geeignet ist. Patienten mit einem PSA-Abfall auf ≤0,2 ng/ml profitierten im Hinblick auf das Gesamtüberleben signifikant besser von einer ADT als Patienten, deren PSA unter der Therapie >4 ng/ml blieb. Ob dieser Zusammenhang auch für eine moderne Tripeltherapie gilt, wurde mit den Daten der ARASENS-Studie untersucht. In der ARASENS-Studie wurden insgesamt 1305 Patienten mit einem mHSPC im Verhältnis 1 : 1 in zwei Behandlungsarme randomisiert aufgeteilt. Das Ausmaß der Erkrankung war für den Einschluss der Patienten in die Studie nicht relevant, diente aber als Grundlage für eine Stratifizierung in M1a (Lymphknotenmetastasen) vs. M1b (Knochenmetastasen) vs. M1c (viszerale Metastasen). Im ersten Studienarm wurden die Patienten mit sechs Zyklen Docetaxel sowie dem Androgenrezeptor-Antagonisten Darolutamid 600 mg zweimal täglich und einer ADT behandelt. Im zweiten Studienarm erhielten die Patienten die gleiche Therapie, aber Placebo anstatt Darolutamid. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Etwa 78 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen hatten einen Gleason-Score ≥8, fast 80 % waren össär metastasiert (M1b), 17 bis 18 % wiesen prognostisch ungünstige viszerale Metastasen (M1c) auf. Etwa 90 % der Patienten waren primär metastasiert und etwa 10 % sekundär metastasiert möglicherweise im Anschluss an eine kurative Therapie mittels radikaler Prostatektomie oder Bestrahlung. Darolutamid verbesserte das Gesamtüberleben in Kombination mit einer ADT und Docetaxel im Vergleich zu Placebo signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,68. Das entspricht einer Reduktion des Sterberisikos im Beobachtungszeitraum der Studie um 32 %. Die Subgruppenanalyse bestätigte den Behandlungsvorteil durch Darolutamid in allen Subgruppen. Darolutamid erwies sich auch in der Kombination mit Docetaxel als gut verträglich. Der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen vom Grad 4 und 5 war mit 28 % und 4 % in beiden Behandlungsgruppen identisch. Die mathematische Berücksichtigung der gesamten Darolutamid-/Placebo-Behandlungsdauer bei der Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse für Androgenrezeptor-Antagonisten, wie zum Beispiel Fatigue, Frakturen, Stürze, Rash usw., ergab keine relevanten Unterschiede zwischen der Darolutamid- und der Placebogruppe. Darolutamid ist in Deutschland noch nicht zur Behandlung von Patienten mit einem mHSPC zugelassen. Auf dem ASCO 2022 wurden Daten präsentiert, die den Zusammenhang zwischen PSA-Ansprechen und Gesamtüberleben unter einer Tripeltherapie darstellen. Bei 57,1 % der Patienten in der mit ADT, Darolutamid und Docetaxel behandelten Gruppe war der PSA-Wert in der 36. Behandlungswoche in den nicht detektierbaren Bereich gefallen. Bei den Patienten in der Gruppe mit ADT, Placebo und Docetaxel war das bei nur 25,1 % der Fall. Vergleicht man die Daten zum Gesamtüberleben von den Patienten mit nicht detektierbarem PSA nach 36 Wochen mit denen von Patienten mit detektierbarem PSA nach 36 Wochen, so ergibt sich ein signifikanter Unterschied. Das PSA-Ansprechen ist demnach bei Patienten mit einem mHSPC, die mit einer Tripeltherapie behandelt werden, ein sehr gutes Surrogat, das mit dem Gesamtüberleben korreliert.

Prof. Goebell

Leitlinienempfehlungen zum nmCRPC

In den aktuellen S3-Leitlinien zur Behandlung des Prostatakarzinoms wird aufgrund der klaren Studienergebnisse für Patienten mit einem nmCRPC und einem hohen Risiko für Metastasierung (PSA-Verdopplungszeit von ≤10 Monaten) zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid mit einem Grad A empfohlen. Patienten mit einem nmCRPC sind in einer anderen Situation als die hormonsensitiven oder kastrationsresistenten Patienten mit Metastasen. Ihre Lebensqualität und Leistungsfähigkeit sind meist gut und der Behandlungsdruck niedrig. Auch dieser Situation tragen die Leitlinien Rechnung, denn für die Therapieentscheidung sollen bei Patienten mit einem nmCRPC Symptomatik, Nebenwirkungen der Therapieoptionen, Patientenpräferenz, Komorbidität, Lebenserwartung und Lebensqualität, Progressionsdynamik sowie Lokalisation von Metastasen und die generelle Tumorlast mit bedacht werden.

Androgenrezeptor-Antagonisten beim nmCRPC

Die Zulassungsstudien mit Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid (SPARTAN, PROSPER und ARAMIS) waren vom Studiendesign sehr ähnlich. Es wurden Patienten behandelt, die unter ADT eine PSA-Verdopplungszeit von ≤10 Monaten hatten und in der konventionellen Bildgebung keine Fernmetastasierung aufwiesen. Patienten, bei denen im PET-CT Metastasen nachweisbar waren, und Patienten mit Lymphknotenmetastasen konnten in die Studien eingeschlossen werden. Die Patienten wurden in den Studien zusätzlich zur ADT entweder mit den jeweiligen Androgenrezeptor-Antagonisten oder mit Placebo behandelt. Primärer Endpunkt aller Studien war das metastasenfreie Überleben; sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben, aber auch je nach Studie andere Endpunkte, wie zum Beispiel die Zeit bis zum Auftreten einer Schmerzprogression oder bis zum Auftreten eines symptomatischen skelettbezogenen Ereignisses. Zusammenfassend konnte für alle drei Androgenrezeptor-Antagonisten bei Patienten mit einem nmCRPC in Kombination mit einer ADT eine gute Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo dokumentiert werden. In der ARAMIS-Studie konnte die Verbesserung des Gesamtüberlebens mit einer Abnahme des Sterberisikos um 31 % (HR 0.69; 95%-KI 0.53–0.88) allerdings schon nach einer sehr kurzen medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten erreicht werden. Für die gute Verträglichkeit von Darolutamid spricht auch die niedrige Therapieabbruchrate von 9 %.

ARAMIS-Update: Wirksamkeit und Sicherheit bei Komorbiditäten und Begleitmedikationen

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor-Antagonist mit anderer Struktur, niedrigerer Penetration der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und einem geringen Potenzial für Arzneimittelinteraktionen. In den klinischen Studien hat sich gezeigt, dass diese pharmakologischen Eigenschaften mit dem günstigen Sicherheitsprofil von Darolutamid korrelieren. Patienten mit einem Prostatakarzinom haben auch wegen des meist fortgeschrittenen Lebensalters oft mehrere Begleiterkrankungen und nehmen dementsprechend auch mehrere Medikamente gleichzeitig ein. In diesem Zusammenhang wurde bereits auf dem ASCO-GU 2022 von Karim Fizazi ein Update zur ARAMIS-Studie bei Patienten mit einem nmCRPC vorgestellt, in dem in einer Post-hoc-Analyse die Gesamtüberlebensdaten in Abhängigkeit von der Anzahl der Komorbiditäten und der Begleitmedikationen dargestellt wurden. Die ARAMIS-Population hatte eine erhebliche Komorbiditätslast mit jeweils einem Median von sechs Komorbiditäten und zehn Begleitmedikationen. 42,4 % der Patienten in der Darolutamid-Gruppe und 40,1 % der Patienten, die Placebo erhielten, hatten mehr als sechs Komorbiditäten. Nahezu die Hälfte der Patienten in beiden Behandlungsarmen (48,6 % und 49,3 %) hatten mehr als zehn Begleitmedikationen. Der Vorteil von Darolutamid hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens war in Bezug auf die Anzahl der Komorbiditäten und Begleitmedikationen über alle Subgruppen hinweg konsistent. Das gilt auch für die Sicherheit von Darolutamid. Die Inzidenz der meisten unerwünschten Ereignisse außer Fatigue und Hautausschlag war zwischen Darolutamid und Placebo ähnlich, auch bei Patienten mit vielen Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen.

ARAMIS-Update: Einfluss der PSADT auf Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid

Von den 1509 Patienten in der ARAMIS-Studie hatten 469 eine „Prostate-specific antigen doubling time” (PSADT) >6 Monate bis maximal zehn Monate und 1040 ≤6 Monate. Das Progressionsrisiko der Erkrankung ist in der Subgruppe mit einer PSADT ≤6 Monate deutlich höher als in der Subgruppe mit einer PSADT >6 Monate. In einer geplanten Subgruppenanalyse wurde untersucht, ob sich Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid gegenüber Placebo in beiden Subgruppen unterscheiden. Darolutamid reduzierte das Risiko für eine Metastasierung oder Tod im Vergleich zu Placebo in der Subgruppe mit einer PSADT >6 Monate um 62 % (nicht stratifizierte HR 0.38; 95%-KI 0.26–0.55) und in der Subgruppe mit einer PSADT ≤6 Monate um 59 % (nicht stratifizierte HR 0.41; 95%-KI 0.33–0.52). Die Auswertung zum Gesamtüberleben ergab eine Reduktion des Sterberisikos durch Darolutamid im Vergleich zu Placebo in der Subgruppe mit einer PSADT >6 Monate um 45 % (p = 0.01) und um 26 % (p = 0.04) in der Subgruppe mit einer PSADT ≤6 Monate. Der Vorteil von Darolutamid gegenüber Placebo in beiden PSADT-Subgruppen war bei allen Wirksamkeitsendpunkten konsistent. Auch beim Sicherheitsprofil zeigten sich zwischen beiden Subgruppen keine Unterschiede. Die Daten dieser Subgruppenanalyse sprechen für einen möglichst frühen Beginn der lebensverlängernden Behandlung mit einem Androgenrezeptor-Antagonisten bei Patienten mit einem nmCRPC.

ARAMIS-Update: Einfluss von Darolutamid auf das Progressionsmuster

Aldosteronrezeptor-Antagonisten in der Kombination mit einer ADT verlängern bei Patienten mit einem nmCRPC nicht nur die Zeit bis zur Progression der Erkrankung, sondern verlängern auch das Gesamtüberleben. Trotzdem schreitet die Erkrankung unter der Behandlung weiter fort. Eine weitere Post-hoc-Analyse der ARAMIS-Studie ging der Frage nach, wie die Metastasierung fortschreitet und welchen Einfluss Darolutamid auf das Progressionsmuster der Erkrankung hat. Untersucht wurden die Art der Metastasierung, der Anstieg des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) und die klinische Symptomatik. Eine metastatische Progression wurde bei 130 von 955 (13,6 %) Patienten in der Darolutamid-Gruppe und bei 158 von 554 (28,5 %) der Patienten in der Placebogruppe dokumentiert. Die meisten Patienten hatten eine isolierte Progression in Form von Knochen- oder Lymphknotenmetastasen. In der Darolutamid-Gruppe war der Anteil von Patienten mit Knochenmetastasen etwas größer; die Metastasierung in distale Lymphknoten wurde in der Placebogruppe etwas häufiger beobachtet. Bevor Metastasen in der konventionellen Bildgebung sichtbar wurden, kam es bei 55,6 % der Patienten zu einem PSA-Anstieg. Dieser Anteil war aber in der Darolutamid-Gruppe mit 45,4 % deutlich geringer als in der Placebogruppe mit 63,9 %. Der mediane PSA-Spiegel vor der Metastasierung war bei den mit Darolutamid behandelten Patienten mit 16,7 ng/ml deutlich niedriger als bei den Patienten in der Placebogruppe (48 ng/ml). In beiden Patientengruppen war der mediane PSA-Spiegel zum Studienbeginn vergleichbar hoch (12,6 ng/ml in der Darolutamid-Gruppe und 15,1 ng/ml in der Placebogruppe). Eine Schmerzprogression vor einer sichtbaren Metastasierung war mit 16,9 % in der Darolutamid-Gruppe und 17,7 % in der Placebogruppe nicht so häufig. Zusammenfassend treten sowohl eine isolierte PSA-Progression als auch eine metastatische Progression mit PSA-Anstieg unter Darolutamid deutlich seltener auf als unter Placebo. Eine Schmerzprogression vor der sichtbaren Metastasierung wird in beiden Studienarmen seltener beobachtet. Das bedeutet für die Praxis, dass die Progression des PSA oder der klinischen Symptomatik im Sinne einer Zunahme von Schmerzen ohne zusätzliche Bildgebung nicht als Begründung für die Änderung des Therapiemanagements ausreicht.

DAROL-Studie: Interimsanalyse

Die derzeit noch laufende DAROL-Studie ist eine internationale nicht interventionelle Single-Arm-Studie, um Verträglichkeit und Anwendungssicherheit von Darolutamid bei der Behandlung von Patienten mit einem nmCRPC unter Real-World-Bedingungen zu dokumentieren. Auf dem ASCO 2022 wurden Daten einer ersten Zwischenauswertung von 100 Patienten präsentiert. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 78 Jahren, 75,3 % der Patienten hatten Baseline-PSA-Werte ≤10 ng/ml, und bei 58,2 % lag die PSA-Verdopplungszeit bei ≤6 Monaten. 45,3 % der Patienten hatten bei der initialen Diagnose einen Gleason-Score von 8 bis 10. In der medianen Beobachtungszeit (Follow-up) von 12,3 Monaten wurden bei insgesamt 28 % der Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen dokumentiert, die bei 2 % schwerer ausgeprägt waren. Zusammenfassend sind Sicherheit und Verträglichkeit von Darolutamid unter Real-World-Bedingungen konsistent mit dem Sicherheitsprofil, das in der ARAMIS-Studie dokumentiert wurde.

Prof. Schwenter

Herausforderungen bei der medikamentösen Therapie des mCRPC

Zugelassene Optionen zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms immer zusätzlich zu einer ADT sind Chemotherapie, Abirateron/Prednison, Enzalutamid, Radium-223 (nach zwei Linien einer systemischen mCRCP-Therapie oder fehlender Eignung für eine andere systemische Therapie) und der PARP-Inhibitor Olaparib nach erfolgter Testung auf Mutationen des BRCA-Gens (BReast CAncer). Lutetium (177Lu-PSMA-617) stellt eine weitere Option zur Behandlung des mCRPC dar; hierzu wurden auf dem ASCO 2022 neue Daten präsentiert. Ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von Patienten mit einem mCRPC ist das sehr unterschiedliche Spektrum an bereits stattgehabten Vorbehandlungen. In der RALU-Studie wird zum Beispiel untersucht, wie mit Radium-223 vorbehandelte Patienten auf eine Behandlung mit 177Lu-PSMA-617 ansprechen.

Darolutamid interagiert nicht mit Cabazitaxel

Die Kombination von Androgenrezeptor-Antagonisten mit einem Taxan führt bei Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom zu einer besseren Wirksamkeit. In der bereits genannten ENZAMET-Studie wurde beobachtet, dass Docetaxel die Wirksamkeit von Enzalutamid im Rahmen einer Tripeltherapie bei Patienten mit einem mHRPC ungünstig beeinflusst. Von Enzalutamid ist bekannt, dass es im Rahmen einer Induktion von Cytochrom 3A4 die systemische Verfügbarkeit (Area under the Curve, AUC) von Cabazitaxel um 22 % reduziert. Um zu untersuchen, ob Darolutamid die systemische Verfügbarkeit von Cabazitaxel beeinflusst, wurde eine entsprechende rein pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studie durchgeführt. Patienten mit einem mCRPC wurden entweder mit Cabazitaxel (20 mg/m2 Q3W, d. h. alle drei Wochen) oder mit Cabazitaxel und Darolutamid (600 mg BID, d. h. zweimal täglich) für insgesamt sechs Wochen behandelt. Vor und nach den Infusionen wurde die systemische Verfügbarkeit von Cabazitaxel als AUC von null bis 24 Stunden (AUC0-24h) gemessen. Im Gegensatz zu Enzalutamid beeinflusste Darolutamid die systemische Verfügbarkeit von Cabazitaxel nicht.

Peptid-Radio-Liganden-Therapie beim mCRPC: OS-Daten zur TheraP-Studie

In der TheraP-Studie wurde die Wirksamkeit von Lutetium-PSMA (Prostata-spezifisches Membran-Antigen) im Vergleich zu Cabazitaxel bei Patienten mit einem mCRPC untersucht. Bereits 2021 wurden sehr positive Daten berichtet. Bei insgesamt 200 Patienten wurden vor Therapiebeginn mit 68Ga-PSMA-11 und FDG PET/CT (18Fluor-Desoxyglucose, FDG; Positronenemissionstomografie, PET/Computertomografie, CT) potenziell PSMA-negative aggressive Areale im Körper ausgeschlossen. Nach der Randomisierung führte Lutetium-PSMA im primären Endpunkt bei 66 % der Patienten zu einer PSA-Reduktion von ≥50 % der Baseline-Werte. Diese Reduktion wurde in der Cabazitaxel-Gruppe nur bei 37 % der Patienten erreicht. Ein PFS-Intervall von zwölf Monaten wurde mit Lutetium-PSMA bei 19 % erreicht gegenüber 3 % bei Cabazitaxel. Objektiv auf die Therapie angesprochen, haben nach „Response Evaluation Criteria in solid Tumors” (RECIST) 49 % der Patienten in der Lutetium-PSMA-Gruppe im Vergleich zu 24 % der Patienten unter Cabazitaxel. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 bis 4 wurden in der Lutetium-PSMA-Gruppe bei 33 % der Patienten berichtet und in der Cabazitaxel-Gruppe bei 53 %. Michael Hofman präsentierte auf dem diesjährigen ASCO erweiterte Daten zum progressionsfreien Überleben und erstmals Daten zum Gesamtüberleben. 177Lu-PSMA-617 verzögert die Progression gegenüber Cabazitaxel mit einer HR von 0.62 (95%-KI 0.45–0.85; p = 0.0028). Beim Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt der Studie konnte nach drei Jahren Follow-up kein signifikanter Unterschied dokumentiert werden (HR 0.97; 95%-KI 0.70–1.4; p = 0.99). Patienten mit einem sogenannten Screen failure haben eine PSMA-negative Erkrankung mit hoher FDG-Aktivität und damit wahrscheinlich einen deutlich aggressiveren Tumor, der die Überlebenszeit erheblich verkürzt. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Patienten mit einem PSMA-negativen mCRPC eine deutlich schlechtere Prognose haben als PSMA-positive mCRPC-Fälle. Bei PSMA-positiven Patienten hat 177Lu-PSMA-617 eine initial kurzfristig bessere klinische Aktivität als Cabazitaxel, ist aber im Hinblick auf das Gesamtüberleben äquieffektiv bei einer deutlich besseren Verträglichkeit.

Peptid-Radio-Liganden-Therapie beim mCRPC: SUV-Wert und Metastasierungsmuster als Prognoseparameter

In der VISION-Studie wurden PSMA-positive Patienten mit einem mCRPC, die bereits mit Androgenrezeptor-Antagonisten und einem Taxan vorbehandelt waren, im Randomisierungsverhältnis 2 : 1 aufgeteilt und entweder mit 177Lu-PSMA-617 plus Standardtherapie oder nur mit einer Standardtherapie behandelt. Die Standardtherapie bestand meist aus einer antiandrogenen Therapie der zweiten Generation oder auch nur aus einer ADT plus Osteoprotektion. 177Lu-PSMA-617 verlängerte sowohl das rPFS mit einer HR von 0.40 (99,2%-KI 0.29–0.57; p < 0.001) als auch das Gesamtüberleben (OS) mit einer HR von 0.26 (95%-KI 0.52–0.74; p < 0.001). Auf dem diesjährigen ASCO wurden Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse aus den Daten der VISION-Studie präsentiert. Ziel der Analyse war es, eine Assoziation zwischen der PSMA-Aktivität im 68Ga-PSMA-11 PET/CT und anderer PSMA PET Parameter vor Therapiebeginn und den Outcome-Parametern unter der Behandlung mit Lutetium-PSMA nachzuweisen. Als Parameter für die PSMA-Aktivität wurde der mittlere Standard Uptake Value (SUV-Wert) gewählt. Zusätzlich wurde dokumentiert, in welchen Organen Metastasen vorhanden waren. 92,7 % der Patienten hatten eine positive Anreicherung von 68Ga-PSMA-11 in den Knochen und 13,1 % in der Leber, was dafür spricht, dass die Erkrankung in den Patienten schon relativ weit fortgeschritten war. Die mittleren SUV-Werte wurden in Quartile eingeteilt, höchste Werte ≥10,2 und niedrigste Werte <6,0. Die Daten zum radiologischen progressionsfreien Überleben wurden dann mit den entsprechenden SUVmean-Quartilen korreliert. Es zeigte sich, dass das rPFS umso besser war, je höher der mittlere SUV-Wert zu Therapiebeginn war. Betrug das mediane rPFS im höchsten Quartil 14,1 Monate, waren es im niedrigsten Quartil nur 5,8 Monate. Der gleiche Zusammenhang konnte auch für das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Hier waren aber die Unterschiede zwischen dem höchsten Quartil mit 21,4 Monaten und dem niedrigsten mit 14,5 Monaten nicht ganz so deutlich wie beim rPFS. Die univariate und multivariate Analyse zeigte eine starke statistische Korrelation. Der mittlere SUV-Wert ist demnach ein einfacher Biomarker für die Prognose der betroffenen Patienten, wenn die Entscheidung für eine Behandlung mit Lutetium-PSMA getroffen werden soll. Die Auswertung des rPFS in Abhängigkeit vom Metastasierungsmuster zeigte, dass das Fehlen von Knochen- und Lebermetastasen sowie eine reine Lymphknotenmetastasierung mit einem besseren radiografischen progressionsfreien Überleben assoziiert war. Patienten mit einer rein lymphogenen Metastasierung und mit hohen SUV-Werten profitieren demnach am meisten von einer Peptid-Radio-Liganden-Therapie.

Peptid-Radio-Liganden-Therapie beim mCRPC: Lutetium-PSMA plus Androgenrezeptor-Antagonisten

In einer weiteren Post-hoc-Analyse aus den Daten der VISION-Studie wurde untersucht, welchen Einfluss eine Vorbehandlung und eine Begleitbehandlung auf die Wirksamkeit von 177Lu-PSMA-617 hat. Die Konsistenz des Behandlungseffektes wurde dazu in verschiedenen Subgruppen analysiert, um für zukünftige Studien Hinweise auf mögliche wirkungsverstärkende oder -abschwächende Faktoren zu generieren. An Vorbehandlungen wurden Subgruppen aus Androgenrezeptor-Antagonisten, Taxan-haltige Schemata, nicht Taxan-haltige Schemata, Immuntherapien, knochenstabilisierende Medikamente, Radium-233 und Poly-ADP- Ribose-Polymerase-(PARP-)Inhibitoren zusammengestellt; als Begleitbehandlung zu Lutetium-PSMA wurden Subgruppen aus Androgenrezeptor-Antagonisten, Bestrahlungstherapie und knochenstabilisierenden Medikamenten gebildet. 65,3 % der Patienten in der VISION-Studie hatten mindestens eine Taxan-Vorbehandlung, 17,4 % hatten eine Vorbehandlung mit Radium-233, 54,8 % der Patienten wurden im Rahmen der Standardtherapie gleichzeitig mit Androgenrezeptor-Antagonisten behandelt, 43,9 % erhielten gleichzeitig knochenstabilisierende Medikamente. Die Post-hoc-Analyse zeigte, dass die Vorbehandlung keinen Einfluss auf die Effektivität von Lutetium-PSMA hinsichtlich des rPFS und des OS hat. Es fiel aber auf, dass die Gruppe der Patienten, die gleichzeitig mit einem Androgenrezeptor-Antagonisten der zweiten Generation behandelt wurden, mit einem Unterschied von über fünf Monaten ein besseres Gesamtüberleben zeigten als die Patienten, die nur Lutetium-PSMA zusätzlich zur reinen Androgendeprivationstherapie erhielten. Antiresorptive Substanzen und eine Strahlentherapie hatten keinen Effekt zusätzlich zur Gabe von Lutetium-PSMA. Dieser mögliche additive Effekt von Androgenrezeptor-Antagonisten könnte die Grundlage für neue Studien sein.

Peptid-Radio-Liganden-Therapie beim mCRPC: Interimsdaten zur RALU-Studie

In der RALU-Studie werden Wirksamkeit und Anwendungssicherheit einer Behandlung mit Lutetium-PSMA bei Patienten mit einem mCRPC untersucht, die zuvor bereits wegen einer ossären Metastasierung mit mindestens einer Dosis Radium-233 behandelt worden sind. Zwischen der letzten Gabe von Radium-223 und dem Beginn der ersten Lutetium-PSMA-Dosis wurde eine zweimonatige Therapiepause eingehalten. Daten einer Interimsanalyse von 49 Patienten wurden auf dem diesjährigen ASCO präsentiert. Die Patienten waren im Mittel 72 Jahre alt, der mediane PSA-Wert lag bei 287 ng/ml, und ein Drittel der Patienten hatte viszerale Metastasen. Vom Anfang der mCRPC-Diagnose bis zum Beginn der Lutetium-Therapie hatten 61 % der Patienten mindestens vier lebensverlängernde Behandlungen in Form von Docetaxel, Cabazitaxel, Abiraterone oder Enzalutamid erhalten. Unter der Behandlung mit Lutetium-PSMA hatten 44 % der Patienten einen PSA-Abfall von ≥30 % und 7 % der Patienten einen Abfall der alkalischen Phosphatase (ALP) um ≥30 %. Bei den unerwünschten Ereignissen gab es keine relevanten Unterschiede zum Sicherheitsprofil von Lutetium-PSMA in der VISION-Studie. Das mediane Gesamtüberleben gerechnet von der ersten 223Radium-Dosis betrug 31,4 Monate. Gerechnet von der ersten 177Lu-PSMA-Dosis an, betrug das mediane Gesamtüberleben immer noch 12,6 Monate. Die Daten sprechen dafür, Patienten mit einer rein ossären Metastasierung zunächst mit Radium-223 zu behandeln und im Progress auch bei einer viszeralen Metastasierung oder vermehrten lymphogenen Metastasierung nach einer kurzen Latenz Lutetium-PSMA einzusetzen.

Fazit

• Eine aktuelle Subgruppenanalyse der ENZAMET-Studie hat gezeigt, dass mHSPC-Patienten mit einer niedrigen Tumorlast und ohne Docetaxel-Behandlung von Enzalutamid profitieren; bei Patienten mit hoher Tumorlast und synchroner Metastasierung erscheint die Kombination von Enzalutamid und Docetaxel in den ersten 18 Behandlungsmonaten vorteilhaft.
• In der ARASENS-Studie konnte gezeigt werden, dass das PSA-Ansprechen bei Patienten mit mHSPC ein sehr gutes Surrogat für ein verlängertes Gesamtüberleben ist.
• Bei Patienten mit einem nmCRPC verbessern die Androgenrezeptor-Antagonisten das Gesamtüberleben und werden in den Therapieleitlinien empfohlen.
• Die in der ARAMIS-Studie bei Patienten mit einem nmCRPC dokumentierte sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Darolutamid waren unabhängig von der Anzahl der Komorbiditäten und Begleitmedikationen und hatten keinen Einfluss auf das Muster der metastatischen Progression.
• 177Lu-PSMA-617 und Cabazitaxel sind bei Patienten mit PSMA-positivem progressiven mCRPC äquieffektiv im Hinblick auf das Gesamtüberleben, 177Lu-PSMA hat Vorteile bezüglich des progressionsfreien Überlebens, der Verträglichkeit und der Lebensqualität.
• 177Lu-PSMA-617 ist bei Patienten mit mCRPC auch nach einer Behandlung mit Radium-223 sicher und effektiv einsetzbar.

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