Definition des Hypoparathyreoidismus

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist eine komplexe endokrine Störung, die durch einen Mangel an Parathormon (PTH) gekennzeichnet ist. PTH wird in den Nebenschilddrüsen gebildet und hat vor allem die Aufgabe, die Calcium- und Phosphat-Spiegel im Blut zu kontrollieren. Eine gestörte oder fehlende Produktion von PTH führt zu erniedrigten Blutspiegeln an Calcium (Hypocalcämie), verstärkter Calcium-Ausscheidung (Hypercalciurie) sowie erhöhtem Phosphat-Spiegel (Hyperphosphatämie) [1].

Parathormon: Struktur und Eigenschaften

Das Parathormon (PTH) ist ein aus 84 Aminosäuren bestehendes Polypeptid (Abb. 1), welches von den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen sezerniert wird [2,3]. Das biologisch aktive PTH geht aus Abspaltungen von Vorstufen des Polypeptids (Prä-ProPTH und ProPTH) hervor [2,3]. Nur ein Teil des Parathormons, bestehend aus 34 Aminosäuren, ist für die biologische Aktivität verantwortlich [2,3]. Der Normwert für PTH im Serum beträgt 10-65 pg/ml [4,5]. PTH besitzt eine In-vivo-Halbwertzeit von ca. 5 Minuten und wird in Leber und Niere abgebaut [2,6]. Das Hormon bindet an Rezeptoren auf der Zelloberfläche des Knochen-, Nieren- und Nervengewebes, wo es verschiedene physiologische Funktionen vermittelt [2,3].

Funktion von Parathormon

Das Parathormon (PTH) regelt die Calcium-, Phosphat- und Vitamin-D-Spiegel im Blut. Dabei wird der Calcium-Spiegel durch PTH innerhalb eines bestimmten Sollwerts reguliert [7,8]. Die Hauptwirkungen von PTH sind:

• Verringerung der Calciumausscheidung im Urin durch Stimulation der Rückresorption von Calcium aus dem Urin [7]
• Erhöhung der Serumcalcium-Konzentration
• durch Freisetzung von Calcium aus den Knochen (Knochenabbau) [7]
• durch Stimulation der Synthese von aktivem Vitamin D3 (Calcitriol) in der Niere, welches zur Resorption von Calcium (und Phosphat) über den Darm benötigt wird [7]

Darüber hinaus bewirkt PTH eine Senkung der Phosphatkonzentration im Serum durch erhöhte Phosphatausscheidung im Urin [7]. Ein Mangel an PTH führt zur Veränderungen im Calcium-Phosphat-Haushalt, die wiederum Hypocalcämie and Hyperphosphatämie zur Folge haben [7,8]

Ursachen des Hypoparathyreoidismus

In der Regel verfügt jeder Mensch über 4 reiskorngroße Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen), die sich in unmittelbarer Nachbarschaft zur Schilddrüse befinden. Eine Halsoperation, bei der die Nebenschilddrüsen versehentlich verletzt, entfernt oder deren Blutversorgung unterbrochen wurde, ist daher die mit Abstand häufigste Ursache für eine HyoPT (rund 75% der Fälle) [9]. Eine Operationsdauer von mehr als 2 Stunden stellt aufgrund des Risikos einer ischämischen Schädigung einen unabhängigen Risikofaktor dar [10]. Die übrigen 25% der Fälle können unter anderem autoimmun oder genetisch bedingt sein oder auch in Folge von Krebserkrankungen oder Bestrahlungen auftreten [9]. Regulationsstörungen der Drüsen, z.B. bei Magnesiummangel oder -überschuss, können ebenfalls einen Hypoparathyreoidismus verursachen. Ganz selten fehlen die Nebenschilddrüsen von Geburt an.

Akuter und chronischer Hypoparathyreoidismus

Bei Patienten mit Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen-, Kehlkopf- oder anderen Halsoperationen in der Anamnese bestimmt die zeitliche Nähe des chirurgischen Eingriffs zur Entwicklung einer Hypocalcämie sowie die Dauer der Hypocalcämie, ob es sich um

• einen akuten und/oder vorübergehenden Hypoparathyreoidismus handelt, der nach einer Operation nicht länger als 6 Monate anhält
• oder einen chronischen und permanenten Hypoparathyreoidismus, der dauerhaft auch länger als 6 Monate nach der Operation fortbesteht [1].

Die meisten Patienten mit postoperativem Hypoparathyreoidismus stellen die Funktion der Nebenschilddrüsen innerhalb weniger Wochen bis Monate nach der Operation wieder her und entwickeln somit keine dauerhafte Erkrankung [9]. Das Risiko für einen chronischen HypoPT ist mit der Anzahl der verbleibenden Nebenschilddrüsen nach operativem Eingriff assoziiert [11].

Prävalenz des Hypoparathyreoidismus

Der Hypoparathyreoidismus zählt zur Gruppe der seltenen Erkrankungen, die von der Europäischen Kommission im Januar 2014 als „Orphan Disease“ eingestuft wurde [12]. Es existieren nur wenige epidemiologische Untersuchungen zum Hypoparathyreoidismus: Für Dänemark wurde eine Prävalenz des postoperativen Hypoparathyreoidismus von 22/100.000 Einwohner ermittelt [13]. Bei 70% der Betroffenen war die Ursache ein operativer Eingriff aufgrund einer Krebserkrankung; bei 30% erfolgte der Eingriff aufgrund einer nicht-malignen Erkrankung [13]. Nur bei einer Minderheit (2,3/100 000) war die Ursache nicht-chirurgisch bedingt [14]. Etwa 70 bis 80 % der PatientInnen sind weiblich, vermutlich weil Schilddrüsenerkrankungen, die operativ behandelt werden, bei Frauen häufiger vorkommen [9]. Die Inzidenz und Prävalenz von postoperativem Hypoparathyreoidismus wird angesichts der steigenden Zahl von Schilddrüsenoperationen voraussichtlich zunehmen [15]. Dies steht im Einklang mit der in den letzten Jahrzehnten nachhaltig und weltweit gestiegenen Diagnostik von Schilddrüsenkrebs [16–18].

Klinische Manifestationen des chronischen Hypoparathyreoidismus I

Die erste Manifestation des postoperativen Hypoparathyreoidismus ist die Hypocalcämie, die in der Regel unmittelbar nach dem Eingriff, aber auch Wochen oder Monate später noch festgestellt wird [9]. Da Calcium für die Funktion vieler Gewebe und Organe von zentraler Bedeutung ist, können die Folgen der Hypocalcämie u.a. für Nieren, Herz, Skelettmuskel und Nerven gravierend sein (Abb. 2). Die Schwere der Symptome hängt von der Dauer und Intensität der Hypocalcämie ab und davon, wie schnell die Manifestationen entstehen [19].

• Renale Komplikationen reichen von einer Nephrokalzinose und Nephrolithiasis bis zur Niereninsuffizienz [20].
• Der Knochenumbau ist verlangsamt, die Knochenmineraldichte nimmt zu und die Knochenqualität ab [20].
• Eine schwere Hypocalcämie löst elektrokardiographische Veränderungen wie die Verlängerung des QT-Intervalls aus [20]. Es kommt zu Palpitationen, Synkopen, Arrhythmien; langfristig kann eine Herzinsuffizienz resultieren.
• Das Beschwerdebild umfasst neuromuskuläre Veränderungen, wie Parästhesien in Fingern und Zehen, Muskelkrämpfe und Tetanie [20]. Die erhöhte muskuläre Erregbarkeit äußert sich in der typischen Pfötchenstellung der Hände oder Spitzfußstellung der Füße. Auch Broncho- oder Laryngospasmen sind möglich [20]. Gesteigerte Sehnenreflexe, Kraflosigkeit und Myalgien werden ebenfalls beobachtet.

Klinische Manifestationen des chronischen Hypoparathyreoidismus II

Neuropsychiatrischen Beschwerden wie Depressionen, Angstzustände und Schlaflosigkeit sind nicht nur akut, sondern auch langfristig ein Problem [20]. Die als „Brain Fog“ bezeichneten kognitiven Einbußen wie Lethargie und Konzentrationsschwäche beeinträchtigen massiv die Lebensqualität. Langfristig kann es zu Kalkablagerungen im Gehirn (Morbus Fahr) kommen [20]. Potenziell lebensbedrohlich können Krampanfälle sein. Sichtbare dermatologische Veränderungen wie Haarausfall, trockene Haut und brüchige Nägel sind für die Patienten meist sehr belastend [20]. Zudem kann die Hauttrockenheit mit Juckreiz einhergehen. Defekte im Dentin werden ebenfalls beobachtet [20]. Das Risiko für die Entwicklung eines Kataraktes ist bei den Betroffenen erhöht [20]. Infektionen treten bei Patienten mit HypoPT ebenfalls signifikant häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung [19,21]. Die Gesamtmortalität ist erhöht [22,23].

Diagnostik des Hypoparathyreoidismus

Tritt eine symptomatische Hypocalcämie kurz nach einer Schilddrüsen-Operation oder einem anderen chirurgischen Eingriff im Halsbereich auf, ist die Differenzialdiagnose meist leicht. Liegt die Operation schon länger zurück, sollten folgende Parameter bestimmt werden (Abb. 3): Ionisiertes Calcium (ggf. Serum-Calcium und Serum-Albumin), Magnesium, Parathormon (PTH), Vitamin D (25-Hydroxycholecalciferol) sowie Kreatinin und Phosphat [8,9]. Da ausschließlich ionisiertes Calcium der Regulation durch PTH unterliegt, nicht jedoch alle anderen Formen, kann eine Störung der Calciumhomöostase durch Messung des Gesamtcalciums nicht sicher erfasst werden. Fall keine Bestimmung von ionisiertem Calcium erfolgen kann, muss grundsätzlich das albuminkorrigierte Calcium gemäß der Calcium-Korrekturformel nach PAYNE bestimmt werden [24] (Abb. 2). Bei Patienten mit subnormalem, albuminkorrigiertem Gesamtcalcium (≤ 8,4 mg/dl bzw. ≤ 2,1 mmol/l) kann Hypoparathyreoidismus diagnostiziert werden, wenn intaktes Parathormon erniedrigt oder im unteren Normbereich liegt (Normbereich 10-65 pg/ml bzw. 1,06-6,89 pmol/l) [4]. Da bei insuffizienter PTH-Sekretion auch die renale Phosphat-Ausscheidung vermindert ist, findet sich neben der Hypocalcämie häufig auch eine Hyperphosphatämie. Erhöhte PTH-Werte weisen auf einen sekundären Hyperparathyreoidismus hin. Bei einer Hypocalcämie mit erhöhten PTH-Werten ist ein Vitamin-D-Mangel oder eine Niereninsuffizienz in Betracht zu ziehen. Normale Vitamin-D-Werte (> 20ng/ml) stützen den Verdacht auf Hypoparathyreoidismus. Eine Hypomagnesiämie sollte ausgeschlossen worden sein. Ergänzend dazu lässt sich bei Hypoparathyreoidismus ein erhöhter Phosphat-Spiegel im Blut nachweisen, da die Ausscheidung von Phosphat über die Niere vermindert ist.

Weiterführende Diagnostik

Bei Verdacht auf Hypoparathyreoidismus gehört zur weiterführenden Diagnostik die gründliche und umfassende Erhebung der medizinischen Vorgeschichte einschließlich operativer Eingriffe am Hals sowie eine Familienanamnese [8,9,25]. Es sollte auch nach möglichen vorliegenden Komplikationen, z.B. Herzerkrankungen und Häufigkeit von Infektionen gefragt werden. Bei der körperlichen Untersuchung ist auf OP-Narben am Hals sowie auf Anzeichen neuromuskulärer Reizbarkeit (Chvostek- oder Trousseau-Zeichen) zu achten [9,25]. Da Hypocalcämie zu therapierefraktären Candida-Infektionen führen kann, sind auch Finger- und Fußnägel sowie Schleimhäute auf Symptome einer Candidiasis zu untersuchen [9,25]. Es sollte eine Augenuntersuchung auf Katarakte und Verkalkungen erfolgen [9,25]. Geistige Retardierung und Kleinwuchs können auf genetische Formen des Hypoparathyreoidismus hinweisen [9,25]. Zu den bildgebenden Untersuchungen bei Hypoparathyreoidismus zählen die DXA-Messung der Knochendichte, CT-Untersuchungen des Gehirns und Sonografie der Nieren, um Kalzifikationen aufzuspüren [25]. Liegt aufgrund der Familienanamnese und/oder dem Nachweis von Autoimmunkrankheiten eine genetische Ursache des Hypoparathyreoidismus nahe, sollten molekulargenetische Untersuchungen sowie eine genetische Beratung in Betracht gezogen werden [9,25]. Ein Hörtest und weitere nephrologische Untersuchungen dienen dem Auschluss des HDR*-Syndroms, eines kongenitalen Hypoparathyreoidismus, welcher mit Innenohrschwerhörigkeit und Niereninsuffizienz assoziiert ist. *HDR = Akronym für Hypoparathyreoidismus – Schwerhörigkeit (Deafness) – Renale Fehlbildung

Therapieziele – Vorschläge und Empfehlungen gemäß ESE

Da nur wenige Studien zum Hypoparathyreoidismus vorliegen und die Patientenzahlen begrenzt sind, basieren die Therapieziele bei chronischem HypoPT weitgehend auf den Erfahrungen von Experten [1,19,25]. Auch die Empfehlungen der European Society of Endocrinology zu Therapiezielen und Management des Hypoparathyreoidismus konnten nur auf Grundlage sehr geringer Evidenz formuliert werden [19]:

1. Die Leitlinien-Autoren empfehlen eine Behandlung, die darauf abzielt, den Calcium-Spiegel im Serum (albuminangepasstes Gesamtcalcium oder ionisiertes Calcium) im unteren Normalbereich oder minimal unterhalb der unteren Grenze des Referenzbereichs zu halten, sodass die Patienten frei von Symptomen oder Anzeichen einer Hypocalcämie sind [19].
2. Die 24-Stunden-Sammelurin-Calcium-Ausscheidung sollte innerhalb des geschlechtsspezifischen Intervalls liegen [19].
3. Der Serumphosphat-Spiegel sollte im Referenzbereich liegen [19].
4. Das Calcium-Phosphat-Produkt im Serum sollte <55 mg2/dl2 bzw. <4,4 mmol2/l2 betragen [19].
5. Der Magnesium-Wert im Serum sollte innerhalb des Referenzbereichs liegen [19].
6. Es soll ein adäquater Vitamin-D-Spiegel angestrebt werden [19].

Darüber hinaus wird empfohlen, die Behandlung individuell zu gestalten und sich bei den therapeutischen Maßnahmen auf das Wohlbefinden und die Lebensqualität des Patienten zu fokussieren [19]. Der Patient soll über seine Erkrankung und die Therapie aufgeklärt werden, so dass er in der Lage ist, mögliche Symptome einer Hypo- oder Hypercalcämie und/oder Komplikationen seiner Krankheit zu erkennen [19].

Vitamin-D-Stoffwechsel

Die angestrebten Therapieziele können durch eine bedarfsgerechte Substitution mit den verschiedenen Vitamin D-Formen in Kombination mit Calcium erzielt werden [19]. Warum zur Behandlung des Hypoparathyreoidismus Vitamin D eingesetzt werden muss, kann ein Blick auf den Vitamin-D-Stoffwechsel verdeutlichen:

• Cholecalciferol (Vitamin-D3) wird in der Haut aus 7-Dehydrocholesterol (Provitamin D3) durch Einwirkung von UV-Licht gebildet. Nur zu einem geringen Teil stammt Vitamin D3 aus der Nahrung.
• Cholecalciferol (Vitamin D3) wird in der Leber über P450-abhängige Enzymsysteme zu 25-Hydroxy-Cholecalciferol (Calcidiol), der Speicherform von Vitamin D3, umgewandelt.
• Bedarfsabhängig wird es anschließend in der Niere zu 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (Calcitriol), der hormonell aktivsten Form, hydroxyliert.
• PTH stimuliert die Hydroxylierungsrate in der Niere und damit die Biosynthese von Calcitriol.

Bei einem Mangel an PTH sinkt die Hydroxylierungsrate in der Niere oder kommt vollständig zum Erliegen und damit die Bildung von Calcitriol. Würde man nur Calcium ohne aktives Vitamin D substituieren, ginge Calcium über den Darm wieder verloren, da zur Rückresorption von Calcium aus dem Darm Vitamin D benötigt wird.

Therapie des Hypoparathyreoidismus

Das Ziel der Therapie ist es, den Calciumspiegel im Serum im Bereich von 8,0-9,0 mg/dl bzw. 2,0-2,25 mmol zu halten und gleichzeitig das Calcium im Urin zu normalisieren. Die konventionelle Therapie besteht aus einer Kombination von möglichst niedrigen Dosen oralem Calcium und aktivem Vitamin D [19]. Unterschiedliche Präparate beider Arzneimittel stehen dafür zur Verfügung. Die iv-Gabe von Calcium erfolgt nur bei akuter Hypocalcämie [26]. In der oralen Calcium-Substitution sind Calciumcarbonat und Calciumcitrat die am häufigsten eingesetzten Calciumsalze [26]. Diese werden meist in Dosen von 500-1.000 mg täglich, verteilt über den Tag, verabreicht [26]. Für Patienten unter säuresuppressiver Therapie, z.B. mit Protonenpumpenhemmern, sowie für ältere Patienten mit geringer Magensäure-Sekretion ist Calciumcitrat oder Calciumglukonat zu bevorzugen, da es auch ohne saures Milieu leicht aufgenommen wird [26,27]. Calciumcarbonat benötigt hingegen den sauren Magensaft für die Aufnahme ins Blut [26,27]. Ein häufig verwendetes und günstiges Vitamin-D-Präparat ist Cholecalciferol (Vitamin D3), welches jedoch aufgrund der langen Halbwertszeit zu Intoxikationen führen kann [28,29]. Calcitriol (1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol) bietet aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit von 4 bis 6 Stunden eine bessere Steuerbarkeit des Calciumspiegels [8,28,30,31]. Bei ausgeprägten Beschwerden sollten möglichst schnell und kurz wirksame Präparate zur Anwendung kommen wie Calcitriol und Alpha-Calcidol [32]. Eine längerfristige Einstellung erfolgt häufig auch mit dem Vitamin-D-Analogon Dihydrotachysterol.

Monitoring der Therapie

Zur Therapie des Hypoparathyreoidismus gehören regelmäßig durchgeführte Kontrolluntersuchungen (Tab. 1). In den europäischen Leitlinien wird ein Monitoring der Calcium-, Phosphat-, Magnesium- und Kreatinin-Werte sowie die Erfassung von Hypo- bzw. Hypercalcämie-Symptomen in regelmäßigen Abständen, z. B. alle 3-6 Monate unter stabiler Substitutionstherapie, empfohlen [19]. Nach einer Therapieänderung sollte das Monitoring wöchentlich oder alle zwei Wochen erfolgen [19]. Auch während Schwangerschaft und Stillzeit sollten die Calciumwerte häufiger, etwa alle zwei oder drei Wochen, erhoben werden [19]. Einmal jährlich sollten die Patienten hinsichtlich neu aufgetretener subjektiver Beschwerden und Symptomen für Komorbiditäten untersucht werden [19]. Die Kontrolle der 24-Stunden-Calcium-Ausscheidung im Urin ist ebenfalls einmal im Jahr oder alle zwei Jahre in Betracht zu ziehen [19]. Sonografische Untersuchungen der Niere sollten bei Verdacht auf Nierensteine oder steigendem Serumkreatininspiegel durchgeführt werden [19]. Eine routinemäßige Überwachung der Knochenmineraldichte durch DXA-Scans ist hingegen nicht erforderlich, da Osteoporose keine typische Folgeerkrankung darstellt [19].

Problematik der konventionellen Therapie

Die Substitution von Calcium und Vitamin D (Calcitriol) ist kein vollständiger Ersatz für das fehlende PTH beim Hypoparathyreoidismus. Während PTH dazu führt, dass Calcium im Serum ansteigt und Phosphat über die Niere vermehrt ausgeschieden wird, hebt Calcitriol den Calcium-Spiegel zwar ebenfalls an, jedoch auch den Phosphat-Spiegel. Doch gerade ein zu hohes Calcium-Phosphat-Produkt kann zur Ablagerung von Calcium-Phosphatkristallen im Gefäßsystem und zur Bildung von Nierensteinen beitragen [25]. Daher bestehen schon seit einiger Zeit Bedenken hinsichtlich einer anhaltenden Anwendung von Calcium und aktivem Vitamin D in höheren Dosierungen, insbesondere hinsichtlich des erhöhten Risikos einer Hypercalciurie mit den Folgen von Nephrolithiasis und Nephrocalcinose [26]. Weiterhin ist unklar, ob die kürzlich beschriebenen Komplikationen wie Infektionen und die erhöhte Mortalität durch die Erkrankung oder die durchgeführte Therapie verursacht sind [22,23].

Problematik: Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Eine retrospektive Kohortenstudie des Massachussets General Hospital in Boston hat eine Problematik der Erkrankung offenbart: Patienten unter konventioneller Therapie mit Calcium und Vitamin D zeigten im Beobachtungszeitraum von ca. 7,4 Jahren im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe eine erhöhte renale Komplikationsrate [33]. Die Serumcalcium-Spiegel lagen bei über einem Viertel der Patienten außerhalb des Zielbereiches der Studie [33]. Bei 41% der Patienten trat eine chronische Niereninsuffizienz Stadium 3 oder höher auf, entsprechend einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) ≤ 60 ml/min/1,73m2 [33]. Bereits 10% der jüngeren Patienten (20-39 Jahre) und 80% der über 69-Jährigen waren von Niereninsuffizienz betroffen [33].

Risiken für Komorbiditäten trotz Therapie

Die dänische Forschergruppe um Lars Rejnmark hat die vom Nationalen Gesundheitsdienst erfassten Gesundheitsdaten aller dänischen Staatsbürger ausgewertet, um die Patienten mit Hypoparathyreoidismus (HypoPT) zu identifizieren und deren Risiken für Komorbiditäten zu ermitteln [13,14,21,34]. Für jeden Patienten mit HypoPT wurden altersgerechte und geschlechtsspezifische Kontrollen aus der allgemeinen Bevölkerung ausgewählt. Wie in Tabelle 2 gezeigt, haben Patienten mit HypoPT, die konventionell behandelt werden, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Risiken für verschiedene Erkrankungen [34]. Aufgeführt sind die Hazard Ratios (HR), d.h. die Komorbiditätsrisiken, unterteilt nach Ursache des HypoPT (postoperativ und nicht-chirurgisch) [34]. Risiken, die signifikant erhöht waren, sind hier rot unterlegt, signifikant verringerte Risiken grün. Patienten mit HypoPT hatten kein höheres Sterberisiko als gleichaltrige Personen aus der Allgemeinbevölkerung [34]. Patienten mit postoperativem HypoPT hatten jedoch signifikant erhöhte Risiken für renale Komplikationen, Krampfanfälle, neuropsychiatrische Störungen und Infektionen [34]. Die kardiovaskulären Risiken waren nicht signifikant erhöht und Frakturen der oberen Extremitäten sowie gastrointestinale Tumore traten sogar sogar signifikant seltener auf [34]. Bei Patienten mit nicht-chirurgischem HypoPT war das Risiko für Niereninsuffizienz stark erhöht, jedoch nicht für Nierensteine [34]. Diese Gruppe hatte auch signifikant erhöhte Risiken für ischämische Herzerkrankungen, Krampfanfälle, Katarakt, Neuropsychiatrische Störungen, Infektionen sowie Frakturen oberer Extremitäten. Krebserkrankungen, einschließlich des GI-Traktes, waren hier seltener als in der Normalbevölkerung. Wodurch die Betroffenen vor maligner Entartung offenbar geschützt waren, ist nicht bekannt.

Assoziation der Langzeitkomplikationen mit Laborbefunden

Welche Zusammenhänge zwischen den biochemischen Befunden und dem Risiko verschiedener Komplikationen bestehen, untersuchte die dänische Forschergruppe um Lars Rejnmark innerhalb einer Subpopulation der zuvor identifizierten dänischen Patienten [23]. Niedrige Calcium-Werte waren mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Hohe Phosphat-Werte hingegen waren mit einer signifikant erhöhten Mortalität und dem Risiko von Infektionen assoziiert [23]. Ein hohes Calcium-Phosphat-Produkt ging mit einer erhöhten Mortalität und einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen einher [23]. Die Sterblichkeit und das Risiko von Infektionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen nahmen mit der Anzahl der Episoden der Hypercalcämie zu [23]. Vier oder mehr hypercalcämische Krisen in der Vorgeschichte waren mit einem fast 10-fach erhöhten kardiovaskulären Risiko sowie einem 3,3-fach erhöhten renalen und 2,7-fach erhöhten Infektionsrisiko verbunden [23].

Rekombinantes humanes Parathormon (rhPTH(1-84))

Eine Alternative zur Substitution ist die Hormonersatztherapie, bei der ein rekombinantes humanes Parathormon (rhPTH(1-84)) subkutan verabreicht wird [26]. Bisherige Studienergebnisse zeigen eine Verbesserung der Calcium-Homöostase bei verringertem Substitutionsbedarf mit der Standardtherapie und es gibt Hinweise, dass auch die Lebensqualität verbessert wird [26]. Allerdings bleibt die rhPTH(1-84)-Therapie aktuell Patienten vorbehalten, die unter Standardtherapie nicht zufriedenstellend eingestellt werden können [26]. Das rekombinante humane Parathormon verfügt über dieselbe Sequenz von 84 Aminosäuren wie das körpereigene PTH. In der EU ist rhPTH(1-84) als zusätzliche Therapie für erwachsene Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus zugelassen, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie mit Calcium und Vitamin D allein nicht hinreichend kontrollieren lässt [35]. In Deutschland ist das Arzneimittel seit September 2017 verfügbar.

Anwendung rhPTH(1-84)

rhPTH(1-84) steht in Dosierungen zu 25, 50, 75 und 100 µg zur Verfügung und wird einmal täglich subkutan in den Oberschenkel verabreicht [35]. Die Doppelkammer-Patrone enthält das Arzneimittelpulver und das Lösungsmittel, mit dem das Pulver zuvor gemischt wird. Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 50 µg und kann zu Therapiebeginn alle zwei bis vier Wochen um jeweils 25 µg auf die individuelle Zieldosis – maximal 100 µg täglich – titriert werden [35]. Der Bedarf an rhPTH(1-84) orientiert sich dabei am Serum-Calcium-Spiegel, welcher regelmäßig kontrolliert werden muss. Gegebenenfalls sind Calcium- und Vitamin-D-Präparate in ihren Dosierungen anzupassen [35].

Hormonersatztherapie mit rhPTH(1-84) – Wann berücksichtigen?

Eine internationale Expertengruppe empfiehlt die zusätzlich Gabe von rhPTH(1-84), wenn mit oral verabreichtem Calcium und Vitamin D allein keine ausreichende Kontrolle der Serum-Calcium-Konzentration erfolgt [25]. Die Gründe dafür können Begleiterkrankungen, fehlende Compliance oder eine gestörte Calciumaufnahme sein. Werden sehr hohe Dosen des oral verabreichten Calciums (>2,5 g) und/oder des aktiven Vitamin D (>1,5 µg) bzw. 1-α Vitamin D (>3,0 µg) benötigt, um den Serumcalcium-Spiegel aufrechtzuerhalten und eine Hypocalcämie zu vermeiden, sollte ebenfalls eine Hormonersatztherapie in Betracht gezogen werden [25]. Das Gleiche gilt für Patienten, die unter der Standardtherapie renale Probleme entwickeln, z.B. eine Hypercalciurie, Nierensteine, eine Nephrocalcinose oder eine reduzierte Creatinin-Clearance bzw. eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/Min [25]. Tritt eine Hyperphosphatämie auf, die nicht leicht korrigiert werden kann, oder liegt das Calcium-Phosphat-Produkt >55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), kann ebenfalls eine Therapie mit rhPTH(1-84) sinnvoll sein [25]. Patienten mit Störungen im Gastrointestinaltrakt, die mit Malabsorption einhergehen, z.B. nach einer Adipositas-OP, können von einer Hormonersatztherapie profitieren [25]. Darüber hinaus sollte bei Patienten mit eingeschränkter Lebensqualität die zusätzliche Gabe von rhPTH(1-84) erwogen werden [25]

PK-/PD-Profil von rhPTH(1-84)

Zur Bestimmung der Pharmakokinetik und -dynamik von rhPTH(1-84) wurden 7 Patienten mit Hypoparathyreoidismus einzelne subkutane Dosen von 50 bzw. 100 µg rekombinantem humanem PTH (rhPTH(1-84)) verabreicht, mit jeweils einer 7-tägigen Auswaschphase zwischen den Anwendungen [35,36] (Abb. 4) Spitzenplasmakonzentrationen wurden innerhalb von 5 bis 30 Minuten nach Injektion von 100 µg rhPTH(1-84) erreicht, wobei ein zweiter, kleinerer Peak nach 1 bis 2 Stunden auftrat (dunkelblaue Kurve) [35,36]. Die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 3,02 bzw.2,83 Stunden bei einer Dosis von 50 bzw. 100 µg rhPTH(1-84) [35]. Der durchschnittliche maximale Serumcalcium-Spiegel wurde zwischen 10 und 12 Stunden nach einer einzigen subkutanen Injektion von 100 µg rhPTH(1-84) erreicht (hellblaue Kurve) [35]. Die Erhöhung des Serumcalciums über den Ausgangswert wurde für mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung aufrechterhalten [35]. Die nach 12 Stunden auftretenden maximalen Erhöhungen des Serumcalciums betrugen durchschnittlich etwa 0,125 mmol/l bzw. 0,175 mmol/l bei einer Dosis von 50 µg bzw. 100 µg rhPTH(1-84) [35]. Ziel der Behandlung mit rhPTH(1-84) ist ein kontrollierter Blutcalciumspiegel und die Verminderung der Symptome. Die Optimierung der Parameter des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels sollte im Einklang mit den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von Hypoparathyreoidismus erfolgen [35]. Zur Kontrolle sollten dementsprechend Messungen der Serumcalcium-Konzentration erfolgen [35].

REPLACE- Studie: Wirksamkeit von rhPTH(1-84)

Die Wirksamkeit von rhPTH(1-84) wurde bei 134 Patienten mit Hypoparathyreoidismus in der doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudie REPLACE untersucht [37]. Den Patienten wurde zusätzlich zu ihrer Medikation aus oralem Calcium und Calcitriol entweder rhPTH(1-84) oder Placebo über 24 Wochen verabreicht. Der primäre Endpunkt war die Aufrechterhaltung des Serum-Calciumspiegels mit rhPTH(1-84) bei gleichzeitiger Dosisreduktion von oralem Calcium und Calcitriol um ≥50% in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert [38] Unter rhPTH(1-84) erzielten 53% der Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion der täglich benötigten Calcium- und Calcitriol-Dosis verglichen mit nur 2% in der Placebogruppe [38]. In Langzeitstudien blieben die Serumcalcium-Spiegel unter der Behandlung mit rhPTH(1-84) über einen Zeitraum von bis zu sechs Jahren stabil [39].

RACE-Studie: Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von rhPTH(1-84)

In der offenen Langzeitstudie RACE wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von rhPTH(1-84) bei 49 Patienten mit Hypoparathyreoidismus über einen Zeitraum von fünf Jahren untersucht [40]. Bei 48 Patienten wurden unerwünschte Ereignisse unter Behandlung dokumentiert (Hypokalzämie 36,7%; Muskelkrämpfe 32,7%; Parästhesien 30,6%; Sinusitis 30,6%; Übelkeit 30,6%). Bei 13 Patienten (26,5%) wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet, wobei keines davon durch den Studienarzt auf die Behandlung mit rhPTH(1–84) zurückgeführt werden konnte. Insgesamt beurteilten die Forscher die langfristige Anwendung von rhPTH(1-84) als gut verträglich und wirksam [38].

Zusammenfassung

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist eine seltene Erkrankung (Orphan Disease), die durch einen Mangel an Parathormon (PTH) gekennzeichnet ist. PTH wird in den Nebenschilddrüsen gebildet und regelt den Calcium-, Magnesium-, Phosphat-und Vitamin-D-Spiegel im Blut. In 75% der Fälle wird HypoPT verursacht durch eine operative Entfernung oder Verletzung der Nebenschilddrüsen. Der Mangel an PTH führt unbehandelt zu Hypocalcämie, Hypercalciurie sowie Hyperphosphatämie. Das Spektrum klinischer Manifestationen ist breit und umfasst u.a. neuromuskuläre und zentralnervöse Störungen, renale und kardiovaskuläre Komplikationen, ossäre und dermatologische Veränderungen sowie eine massive Beeinträchtigung der Lebensqualität. Die Diagnostik erfolgt im Wesentlichen anhand laborchemischer Parameter (Ca, Vit. D, PTH, Mg, PO4). Die konventionelle Therapie besteht aus der bedarfsgerechten Substitution von Calcium und Vitamin D, die gemäß den Empfehlungen der European Society of Endocrinology erfolgen sollte. Auch unter der Therapie können Komplikationen wie Hypercalciurie, Hypocalcämie und Hyperphosphatämie auftreten, die Komorbiditäten verursachen. Risiken für renale Komplikationen, Krampfanfälle, neuropsychiatrische Störungen und Infektionen und auch die Mortalität sind bei Patienten mit HypoPT unter Standardtherapie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöht. Eine Alternative zur Substitution ist die Hormonersatztherapie, bei der ein rekombinantes humanes Parathormon (rhPTH(1-84)) subkutan verabreicht wird. Bisherige Studienergebnisse zeigen eine Verbesserung der Calcium-Homöostase bei signifikant verringertem Substitutionsbedarf mit Calcium und Vitamin D und es gibt Hinweise, dass auch die Lebensqualität verbessert wird. Allerdings bleibt die rhPTH(1-84)-Therapie Patienten vorbehalten, die unter Standardtherapie nicht zufriedenstellend eingestellt werden können.