Einführung

Die medikamentöse Therapie des Prostatakarzinoms mit neu entwickelten Substanzen hat in den letzten zehn Jahren nicht nur zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens der betroffenen Patienten geführt, sondern auch die Differenzierung verschiedener Krankheitsstadien mit Evidenz untermauert. Insbesondere der Übergang von einem hormonsensitiven in ein kastrationsresistentes Stadium erfordert eine Anpassung der therapeutischen Strategie. Dass eine Kastration und der Einsatz von Hormonen den Verlauf eines Prostatakarzinoms beeinflussen, hat Charles Huggins bereits 1941 in seinen Studien dokumentiert, die 1966 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden. Nahezu zeitgleich mit der Entdeckung des prostataspezifischen Antigens (PSA) als Biomarker für das Monitoring des Krankheitsverlaufes löste zu Beginn der 1980er-Jahre die medikamentöse Kastration mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analoga die bis dahin übliche chirurgische Kastration ab. Die Androgendeprivationstherapie (ADT) ist bis heute Standard in der Behandlung des Prostatakarzinoms. Alle weiteren medikamentösen Therapieoptionen wurden innerhalb der letzten zehn Jahre entwickelt, deren Zulassungen sich übersichtlich in vier Krankheitsstadien einordnen lassen. In den folgenden Kapiteln wird die bisherige Entwicklungssituation zusammengefasst und um aktuelle Daten ergänzt, die 2022 auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in San Francisco präsentiert wurden.

Medikamentöse Therapie des metastasierten hormonsensiblen Prostatakarzinoms (mHSPC)

Bereits 2014 stellte Christopher Sweeney auf der ASCO-Jahrestagung in Chicago die Ergebnisse der CHAARTED-Studie vor, in der Patienten mit einem mHSPC jeweils zusätzlich zur ADT entweder eine Chemotherapie mit Docetaxel erhielten oder Placebo. High-Volume-Patienten mit definitionsgemäß mindestens vier Knochenmetastasen (mindestens eine außerhalb von Becken und Wirbelsäule) und/oder viszeralen Metastasen profitierten mit einem Gesamtüberlebensvorteil von 17 Monaten im Gegensatz zu den Low-Volume-Patienten, bei denen kein signifikanter Überlebensvorteil dokumentiert werden konnte. Ein Update der Studie im Jahr 2016 bestätigte den Überlebensvorteil von 16,8 Monaten für die mHSPC-Patienten mit einer hohen Tumorlast. Karim Fizazi stellte 2017 die Ergebnisse der LATITUDE-Studie vor, in die neu diagnostizierte Patienten mit einem Hochrisiko-metastasierten hormonsensiblen Prostatakarzinom (mHSPC) eingeschlossen wurden, wenn sie mindestens zwei der drei Hochrisikokriterien a) Gleason-Score ≥8, b) Vorliegen von ≥3 ossären Läsionen (egal wo) und c) Vorliegen messbarer viszeraler Läsionen erfüllten. Die Behandlung erfolgte entweder mit ADT und Abirateron/Prednison oder mit ADT und Placebo. Im Follow-up über 5,5 Jahre zeigte sich ein Gesamtüberlebensvorteil von 16,8 Monaten bei den Patienten, die mit Abirateron behandelt wurden. Die Behandlung mit Abirateron/Prednison hat im Vergleich zur Chemotherapie mit Docetaxel eine geringere Toxizität zeigen können. Als erster Androgenrezeptorantagonist der zweiten Generation wurde Apalutamid in Kombination mit einer ADT im Vergleich zu Placebo plus ADT bei 1052 Patienten mit einem mHSPC untersucht. In die Studie konnten sogenannte „All-comer”-Patienten unabhängig von der Tumorlast, vom Zeitpunkt der Metastasierung, von einer vorherigen Bestrahlung, von einer stattgehabten Chemotherapie oder von einer Prostatektomie eingeschlossen werden. Primäre Endpunkte der TITAN-Studie waren das Gesamtüberleben (OS) und das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS). Kim Chi stellte die Ergebnisse der Studie 2021 vor. Apalutamid verlängerte das Gesamtüberleben signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,65 (95%-KI, 0.53–0.79), was sich in eine 35%ige Senkung der Sterbewahrscheinlichkeit übersetzt. Als zweiter Androgenrezeptorantagonist erhielt Enzalutamid 2021 die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit einem mHSPC. Grundlage hierfür waren die finalen Ergebnisse der ARCHES-Studie mit einer signfikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens mit einer Hazard Ratio von 0,66 (95%-KI, 0.53–0.81), Senkung der Sterbewahrscheinlichkeit um 34 %. Auch Enzalutamid wurde in einer „All-comer”-Studie untersucht. Ob Patienten mit einem mHSPC und einer Standardtherapie bestehend aus ADT und Docetaxel weiter profitieren, wenn sie zusätzlich mit Abirateron und/oder einer Bestrahlung behandelt werden, untersuchten Fizazi et al. in der PEACE-1-Studie. Als ein erstes Ergebnis kann festgehalten werden, dass Patienten mit einer High-Volume-Erkrankung durch eine zusätzliche Behandlung mit Abirateron und/oder einer Bestrahlung einen zusätzlichen Überlebensvorteil von 1,5 Jahren im Vergleich zur Kombination von Chemotherapie und ADT haben.

ARASENS-Studie

Auf der ASCO-GU-Jahrestagung 2022 wurden von Matthew Smith die Daten der ARASENS-Studie vorgestellt. Insgesamt 1305 Patienten mit einem mHSPC wurden im Verhältnis 1 : 1 in zwei Behandlungsarme randomisiert. Das Metastasierungsmuster diente als Grundlage für eine Stratifizierung in M1a (Lymphknotenmetastasen) vs. M1b (Knochenmetastasen) vs. M1c (viszerale Metastasen), war aber kein Merkmal für die Randomisierung oder den Einschluss in die Studie. Im ersten Studienarm wurden die Patienten mit sechs Zyklen Docetaxel sowie dem Androgenrezeptorantagonisten Darolutamid 600 mg zweimal täglich und einer ADT behandelt. Im zweiten Studienarm erhielten die Patienten die gleiche Therapie, aber Placebo anstatt Darolutamid. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Etwa 78 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen hatten einen Gleason-Score ≥8 und fast 80 % waren össär metastasiert (M1b), was zeigt, dass es sich überwiegend um High-Risk-Patienten gehandelt hat. Der hohe Anteil von Patienten mit bei Baseline über die Norm erhöhter alkalischer Phosphatase spricht außerdem dafür, dass der Großteil der Patienten in der Studie ebenso in die High-Volume-Kategorie gehören dürften. Etwa 90 % der Patienten waren primär metastasiert, etwa 10 % sekundär wahrscheinlich im Anschluss an eine kurativ intendierte Therapie mittels radikaler Prostatektomie oder Bestrahlung. Darolutamid verbesserte das Gesamtüberleben in Kombination mit einer ADT und Docetaxel im Vergleich zu Placebo signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,68. Das entspricht einer Reduktion des Sterberisikos im Beobachtungszeitraum der Studie um 32 %. Insgesamt 810 Patienten, 315 in der Darolutamid-Gruppe und 495 in der Placebogruppe, sind im Anschluss an die Studie in die Nachuntersuchungsphase eingetreten. 56,8 % der Patienten in der Darolutamid-Gruppe und 75,6 % der Patienten in der Placebogruppe erhielten während der Nachuntersuchungsphase lebensverlängernde Folgetherapien. In der Placebogruppe wurde ein größerer Anteil der jeweils nachbeobachteten Patienten mit Abirateron (46,9 %) und Enzalutamid (27,5 %) behandelt als in der Darolutamid-Gruppe (35,6 % und 15,2 %). Die Subgruppenanalyse zum Gesamtüberleben zeigte, dass Patienten mit einem Gleason-Score von <8 und ≥8 gleich gut von der Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit einer ADT und Docetaxel profitieren. Dass Gleiche galt für Patienten, die hohe bzw. normale alkalische Phosphatasewerte hatten. Die wichtigen sekundären Endpunkte wie die Zeit bis zur Kastrationsresistenz, bis zur Schmerzprogression, bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis (SSE) und bis zur ersten nachfolgenden antineoplastischen Therapie wurden alle durch die Tripeltherapie aus Darolutamid, ADT und Docetaxel signifikant verlängert. Bei der Zeit bis zur Kastrationsresistenz und der Zeit bis zur ersten nachfolgenden anti-neoplastischen Therapie war der Unterschied zur Placebogruppe mit einer Hazard Ratio von 0,36 und 0,39 besonders deutlich. Die Auswertung der unerwünschten Ereignisse unterstreicht die gute Verträglichkeit von Darolutamid selbst in Kombination mit Docetaxel. Insbesondere die mathematische Berücksichtigung der gesamten Darolutamid-/Placebobehandlungsdauer – bei der Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse für Androgenrezeptorantagonisten, wie zum Beispiel Fatigue, Frakturen, Stürze, Rash etc. – ergab keine relevanten Unterschiede zwischen der Darolutamid- und der Placebogruppe. Darolutamid ist damit eine wirksame und sichere Alternative für Patienten mit einem metastasierten hormonsensiblen Prostatakarzinom (mHSPC), die eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten können. Die Zulassung ist dazu in Deutschland aber noch nicht erteilt, wurde jedoch beantragt.

Medikamentöse Therapie des nmCRPC

Mit den Androgenrezeptorantagonisten der zweiten Generation steht eine vielversprechende neue Option zur Behandlung von Patienten mit einem nmCRPC zur Verfügung. Die Zulassungsstudien mit der Kombination von ADT und Apalutamid oder Enzalutamid oder Darolutamid waren vom Studiendesign ähnlich. Es wurden Patienten behandelt, die unter ADT eine PSA-Verdopplungszeit von < zehn Monate hatten und in der konventionellen Bildgebung keine Fernmetastasierung aufwiesen. Patienten, bei denen im PET-CT Metastasen nachweisbar waren, und Patienten mit Lymphknotenmetastasen <2 cm Durchmesser im kleinen Becken konnten in die Studien eingeschlossen werden. Die Patienten wurden in den Studien zusätzlich zur ADT entweder mit den jeweiligen Androgenrezeptorantagonisten oder mit Placebo behandelt. Primärer Endpunkt aller Studien war das metastasenfreie Überleben; sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben, aber auch je nach Studie andere Endpunkte, wie zum Beispiel die Zeit bis zum Auftreten einer Schmerzprogression oder bis zum Auftreten eines symptomatischen skelettbezogenen Ereignisses.

Apalutamid bei Patienten mit Hochrisiko-nmCRPC: SPARTAN-Studie

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Apalutamid/ADT wurden in der SPARTAN-Studie untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination von ADT und Apalutamid im Vergleich zur alleinigen ADT das metastasenfreie Überleben mit einer Hazard Ratio von 0,28 um 72 % verlängert, das heißt, das Risiko für das Auftreten von Metastasen wurde signifikant um 72 % reduziert, und damit wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Die Gesamtüberlebensdaten der Studie wurden ein Jahr später veröffentlicht, und es zeigte sich, dass auch das mediane Gesamtüberleben durch den Einsatz von Apalutamid/ADT im Vergleich zur alleinigen ADT mit einer Hazard Ratio von 0,78 signifikant verlängert werden konnte. Apalutamid/ADT reduziert also das Sterberisiko um 22 %. Weitere sekundäre Endpunkte der Studie wurden ebenfalls erreicht, wie die Zeit bis zur Detektion der ersten Metastase, das progressionsfreie Überleben und die Zeit bis zur symptomatischen Progression der Erkrankung. Auch die Zeit bis zur zytotoxischen Chemotherapie wurde durch Apalutamid/ADT signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,63 verzögert, was einer Verbesserung um 37 % entspricht. Bei der Auswertung der Daten zu den unerwünschten Ereignissen dominierte die Fatigue, die unter Apalutamid bei 30,4 % der Patienten in der Studie registriert wurde im Vergleich zu 21,1 % der Patienten im Studienarm mit der alleinigen ADT-Therapie. Bei den unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse fielen Frakturen auf. Patienten unter einer ADT haben bekannterweise ein erhöhtes Osteoporoserisiko und somit auch ein erhöhtes Risiko für osteoporoseassoziierte Frakturen. Interessanterweise war die Rate an Frakturen mit 11,7 % im Apalutamid/ADT-Arm höher als im Studienarm mit alleiniger ADT (6,5 %). Das Sicherheitsprofil blieb bei längerer Beobachtungsdauer konsistent. Zusammenfassend weist Apalutamid/ADT eine gute Verträglichkeit auf. Die Daten der SPARTAN-Studie zeigen eindeutig, dass diese Substanz nicht nur das metastasenfreie Überleben deutlich verlängert, sondern auch das Gesamtüberleben der Patienten positiv beeinflusst.

Enzalutamid bei Patienten mit Hochrisiko-nmCRPC: PROSPER-Studie

Die PROSPER-Studie hatte fast identische Einschlusskriterien wie die SPARTAN-Studie, das heißt, es wurden auch Patienten mit einer kurzen PSA-Verdopplungszeit und ohne Metastasen in der konventionellen Bildgebung eingeschlossen. Das Ergebnis der Studie fiel auch hier bezüglich der Wirksamkeit eindeutig zugunsten der Kombination von ADT und des Androgenrezeptorantagonisten aus: Enzalutamid/ADT konnte mit einer Hazard Ratio von 0,29 das metastasenfreie Überleben signifikant verlängern. Diese Hazard Ratio bedeutet, dass das Risiko des Auftretens von Metastasen um 71 % reduziert werden konnte. Die Ergebnisse unterscheiden sich somit bezüglich dieses Endpunktes nicht wesentlich von den Ergebnissen der SPARTAN-Studie. Auch für die PROSPER-Studie wurden inzwischen die Daten zum Gesamtüberleben publiziert, und es zeigt sich, dass auch durch den Einsatz von Enzalutamid/ADT das Gesamtüberleben signifikant verlängert werden kann (Hazard Ratio von 0,73), das heißt, dass Risiko zu versterben, wurde um 27 % reduziert. Bei den sekundären Endpunkten wurde gezeigt: Die Zeit bis zur PSA-Progression und die Zeit bis zur nächsten Systemtherapie wurden in der Studie signifikant verlängert. Bei der Auswertung der Verträglichkeitsdaten zeigte sich auch bei Enzalutamid/ADT im Vergleich zur alleinigen ADT mit 33 % gegenüber 14 % eine höhere Rate an Fatigue. Auch die Fall- oder Sturzrate der Patienten war unter Enzalutamid mit 11 % der Patienten gegenüber 4 % im Placeboarm erhöht. Insgesamt zeigt die PROSPER-Studie in Analogie zur SPARTAN-Studie, dass auch die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit positiv zu bewerten sind.

Darolutamid bei Patienten mit Hochrisiko-nmCRPC: ARAMIS-Studie

Die Studie, die zur Zulassung der Kombinationstherapie von ADT und Darolutamid bei Hochrisikopatienten mit einem nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom geführt hat, ist die ARAMIS-Studie. Auch in diese Studie wurden analog zur PROSPER- und zur SPARTAN-Studie Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit von weniger als zehn Monaten unter einer bestehenden ADT eingeschlossen. Als primärer Endpunkt wurde auch hier das metastasenfreie Überleben festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtüberlebenszeit, die Zeit bis zur Schmerzprogression, die Zeit bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie und die Zeit bis zum Auftreten eines skelettbedingten Ereignisses. Ausgeschlossen wurden Patienten, die in der konventionellen Bildgebung eine Fernmetastasierung aufwiesen. Patienten, bei denen lediglich eine lymphonodale Metastasierung im Becken dokumentiert wurde, konnten in der Studie mitbehandelt werden. Weitere Ausschlusskriterien waren eine vorherige Behandlung mit einem Androgenrezeptorantagonisten der zweiten Generation oder eine stattgehabte Chemotherapie. Ähnlich wie bei der SPARTAN- und der PROSPER-Studie wurde auch in der ARAMIS-Studie ein eindeutiges Ergebnis beim primären Endpunkt erreicht: Mit einer Hazard Ratio von 0,41 konnte das Risiko für das Auftreten von Metastasen um 59 % reduziert werden. Das mediane metastasenfreie Überleben wurde um 22 Monate verlängert. Beim Gesamtüberleben ergab sich eine Abnahme des Sterberisikos um 31 % (HR 0,69 (95%-KI, 0.53–0.88)). Die Inzidenz der meisten unerwünschten Ereignisse waren im Darolutamid/ADT-Arm gegenüber dem alleinigen ADT-Arm unter Berücksichtigung der Behandlungsexposition nicht erhöht. Damit ist auch Darolutamid eine Substanz, die in diesem Setting hoch-effektiv und sehr gut verträglich ist.

Zusammenfassung nmCRPC und Leitlinienempfehlungen

Alle drei Androgenrezeptorantagonisten der zweiten Generation haben durch die Ergänzung zur alleinigen ADT als Kombinationstherapien erhebliche Vorteile in allen untersuchten Endpunkten für Patienten mit einem nmCRPC zeigen können. Im Vergleich zur SPARTAN- und PROSPER-Studie war das mediane Follow-up in der ARAMIS-Studie mit 29 Monaten relativ kurz, trotzdem konnte eine deutliche Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit dokumentiert werden. Die niedrige und im Vergleich zur alleinigen ADT nicht erhöhte Therapieabbruchrate von 9 % ist ein Hinweis auf die sehr gute Verträglichkeit von Darolutamid. In den aktuellen S3-Leitlinien zur Behandlung des Prostatakarzinoms wird aufgrund der klaren Studienergebnisse für Patienten mit einem nmCRPC und einem hohen Risiko für Metastasierung (PSA-Verdopplungszeit von ≤10 Monaten) zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid mit einem Grad A empfohlen. Patienten mit einem nmCRPC sind in einer anderen Situation als die hormonsensitiven oder kastrationsresistenten Patienten mit Metastasen. Ihre Lebensqualität und Leistungsfähigkeit sind meist gut und der Behandlungsdruck niedrig. Auch dieser Situation tragen die Leitlinien Rechnung, denn für die Therapieentscheidung sollen bei Patienten mit einem nmCRPC Symptomatik, Nebenwirkungen der Therapieoptionen, Patientenpräferenz, Komorbidität, Lebenserwartung und Lebensqualität, Progressionsdynamik sowie Lokalisation von Metastasen und die generelle Tumorlast mit bedacht werden.

ARAMIS-Update: Wirksamkeit und Sicherheit bei Komorbiditäten und Begleitmedikationen

Auch wegen des meist fortgeschrittenen Lebensalters haben Patienten mit einem Prostatakarzinom oft mehrere Begleiterkrankungen und nehmen dementsprechend auch mehrere Medikamente gleichzeitig ein. In diesem Zusammenhang wurde auf dem ASCO 2022 von Karim Fizazi ein Update zur ARAMIS-Studie bei Patienten mit einem nmCRPC vorgestellt, in dem in einer Post-hoc-Analyse die Gesamtüberlebensdaten in Abhängigkeit von der Anzahl der Komorbiditäten und der Begleitmedikationen dargestellt wurden. Die ARAMIS-Population hatte eine altersgerechte Komorbiditätslast mit jeweils einem Median von sechs Komorbiditäten und zehn Begleitmedikationen. 42,4 % der Patienten in der Darolutamid/ADT-Gruppe und 40,1 % der Patienten, die alleinige ADT erhielten, hatten mehr als sechs Komorbiditäten. Nahezu die Hälfte der Patienten in beiden Behandlungsarmen (48,6 % und 49,3 %) hatten mehr als zehn Begleitmedikationen. Der Vorteil von Darolutamid/ADT hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens war in Bezug auf die Anzahl der Komorbiditäten und Begleitmedikationen über die Subgruppen hinweg konsistent. Das gilt auch für die Sicherheit von Darolutamid/ADT. Die Inzidenz der meisten unerwünschten Ereignisse außer Fatigue und Hautausschlag war zwischen Darolutamid/ADT und alleiniger ADT ähnlich, auch bei Patienten mit vielen Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen.

Herausforderungen bei der medikamentösen Therapie des mCRPC

Zugelassene Optionen zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms immer zusätzlich zu einer ADT sind, wie in Tabelle 1 dargestellt, Chemotherapie, Abirateron/Prednison, Enzalutamid, Radium-223 (nach zwei Linien einer systemischen mCRPC-Therapie oder fehlender Eignung für eine andere systemische Therapie) und der PARP-Inhibitor Olaparib nach erfolgter Testung auf Mutationen des BReast-Cancer-(BRCA-)1/2-Gens). Perspektivisch wird das in Europa noch nicht zugelassene Lutetium (177Lu-PSMA-617) eine weitere Option zur Behandlung des mCRPC darstellen. Ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von Patienten mit einem mCRPC ist das sehr unterschiedliche Spektrum an bereits stattgehabten Vorbehandlungen. Je nachdem, ob sie bereits wegen eines nmCRPC oder eines mHSPC behandelt worden sind, wird das angesichts der zunehmenden Therapieoptionen die zukünftige Behandlungssituation beim mCRPC beeinflussen. Die Wirksamkeit von Zweit- und Drittlinientherapien wird angesichts der bereits erfolgten Vorbehandlungen immer wieder neu bewertet werden müssen.

PARP-Inhibitoren als neue Therapieoption

PARP-Inhibitoren sind eine neue Substanzklasse, deren Wirksamkeit bei verschiedenen Tumorentitäten untersucht wird. Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) ist ein für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen essenzielles Enzym. Pro Tag kommt es in Körperzellen im Rahmen der normalen Zellteilungsaktivität zu 10.000 bis 20.000 DNA-Mutationen und Einzelstrangbrüchen, die repariert werden müssen. Neben PARP sind die homologen Reparaturgene (HRR) wie BRCA1, BRCA2 und Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) wichtige Bestandteile dieses Reparaturmechanismus. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Zellregulation sowie bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen, der sogenannten homologen Rekombination (HR). Mutationen in den BRCA-Genen sind mit einem erhöhten Risiko verschiedener Krebserkrankungen assoziiert, wie zum Beispiel einem Mamma-, Ovarial-, Prostata- oder Pankreaskarzinom. Bei gesunden Gewebezellen mit einer intakten homologen Rekombinationsreparatur hat eine PARP-Hemmung wenig Effekt. Wenn in Tumorzellen durch Mutationen des BRCA1, BRCA2 oder ATM die homologe Rekombinationsreparatur (HRR-Mutation) gestört ist, führt die zusätzliche Blockade der Einzelstrangreparatur durch PARP zum Untergang der Zelle. Die PARP-Inhibition führt also zu einer tumorselektiven synthetischen Letalität, deren Wirksamkeit in Kombination mit weiteren Medikamenten auch bei Patienten mit einem mCRPC neue Chancen eröffnet. Auf dem ASCO-GU 2022 in San Francisco wurden die Ergebnisse von zwei neuen Studien mit einem PARP-Inhibitor vorgestellt.

Olaparib und Abirateron beim mCRPC: PROpel-Studie

Bei der PROpel-Studie handelt es sich um eine Phase-III-Studie, in der die Kombination von Abirateron und Olaparib in der Erstlinie beim mCRPC mit Placebo und Abirateron verglichen wurde. Die Rationale für diese Kombination ergibt sich aus den Ergebnissen von Vorstudien, die darauf hinweisen, dass auf der einen Seite die PARP-Inhibition über eine Beeinflussung der Androgen-abhängigen Transkription die Wirksamkeit von Abirateron verstärken kann und auf der anderen Seite Abirateron eine HRR-Defizienz induziert, was eine PARP-Inhibition effektiver machen würde. Durch die Kombination beider Substanzen ist eine Verbesserung der Antitumoraktivität zu erwarten, die in einer Phase-II-Studie an 171 Patienten mit einem mCRPC mit einer signifikanten Verlängerung der radiologischen progressionsfreien Überlebenszeit bereits bestätigt werden konnte. In der PROpel- Studie wurden insgesamt 796 Patienten im Verhältnis 1 : 1 randomisiert auf zwei Behandlungsarme aufgeteilt. Im Olaparib-Arm wurden die Patienten mit einer Kombination aus 300 mg Olaparib zweimal täglich und 1000 mg Abirateron einmal täglich (plus 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich) behandelt. Im Placeboarm erhielten die Patienten zweimal täglich Placebo und einmal täglich 1000 mg Abirateron (plus 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich). Wichtig ist im Zusammenhang mit den beiden Therapiearmen, noch einmal darauf hinzuweisen, dass alle Patienten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie erhielten; also letztlich eine Tripeltherapie mit einer Kombinationstherapie aus zwei Medikamenten verglichen wurde. Eine Vorbehandlung mit Docetaxel im Stadium des mHSPC war erlaubt, wurde aber bei der Stratifizierung berücksichtigt. Eine vorherige Gabe von Abirateron war nicht erlaubt. Eine Behandlung mit anderen „next generation hormone agents” (NHA) musste mindestens zwölf Monate vor Aufnahme in die Studie abgesetzt worden sein. Primärer Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS). Die Prävalenz von HRR-Mutationen (HRRm) wurde durch retrospektives Testen ermittelt. 22,6 % der Patienten im Olaparib-Arm und 22,4 % der Patienten im Placeboarm hatten eine Vorbehandlung mit Docetaxel erhalten. HRRm-positiv waren 27,8 % (n = 111) der Patienten in der Olaparib-Gruppe im Vergleich zu 29,0 % (n = 115) in der Placebogruppe. Ergebnis der Studie war eine 34%ige Risikoreduktion für die radiologische Progression oder das Versterben unter der Kombinationstherapie mit Olaparib und Abirateron mit einer Hazard Ratio von 0,66. Bei der Subgruppenanalyse zum primären Endpunkt rPFS hatte weder die Lokalisation der Metastasen, eine Vorbehandlung mit Docetaxel oder das Vorhandensein von HRR-Mutationen einen signifikanten Einfluss auf das Studienergebnis. Beim Gesamtüberleben zeichnet sich ein Trend zugunsten der Kombination von Olaparib und Abirateron ab, aber die Anzahl der Ereignisse zum Auswertungszeitpunkt war für eine finale Aussage noch nicht hoch genug. Bezüglich der Therapiesicherheit ergaben sich durch die Kombination des PARP-Inhibitors Olaparib mit Abirateron unter einer ADT keine neuen Signale, und auch bei der Lebensqualität wurden keine sehr starken Einschränkungen dokumentiert.

Niraparib und Abirateron/Prednison: MAGNITUDE-Studie

In dieser Phase-III-Studie wurde die Kombination aus dem PARP-Inhibitor Niraparib und Abirateron/Prednison (AAP) im Vergleich zu Placebo und AAP als Erstlinie bei Patienten mit einem mCRCP mit und ohne Mutationen bei der homologen Rekombinationsreparatur eingesetzt. Um die Patienten den beiden Kohorten vor Therapiebeginn zuzuordnen, wurde der Biomarkerstatus im Rahmen eines Pre-screenings ermittelt. Danach erfolgte für beide Kohorten die randomisierte Zuteilung im Verhältnis 1 : 1 auf die beiden Behandlungsarme. Das Design dieser Studie erlaubt demnach auch Aussagen über den Stellenwert einer Mutationsanalyse vor Therapiebeginn. Die Patienten, die keine HRR-Biomarkermutationen hatten, haben von einer Kombinationstherapie aus Niraparib, Abirateron/Prednison unter fortgeführter ADT im Vergleich zum Placeboarm nicht profitiert. 212 Patienten im Niraparib-Arm und 211 Patienten im Placeboarm hatten einen positiven Biomarkerstatus, wiesen also Mutationen in den Genen der homologen Rekombinationsreparatur auf. Etwa 41 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen hatten BRCA2-Mutationen, etwa 20 % ATM-Mutationen. BRCA1-Mutationen waren bei 5,7 % der Patienten im Niraparib-Arm und bei 1,9 % der Patienten im Placeboarm nachweisbar. Auch bei anderen Baselinecharakteristika der Patienten mit positivem Biomarkermutationsstatus waren geringe Dysbalancen zwischen dem Niraparib- und dem Placeboarm vorhanden. Im Niraparib-Arm waren zum Beispiel Patienten mit viszeralen Metastasen häufiger (24,1 %) als im Placeboarm (18,5 %). Die Analyse des primären Endpunktes rPFS bei den Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation ergab eine signifikante Risikoreduktion um 47 % zugunsten der Kombination Niraparib und Abirateron/Prednison unter fortlaufender ADT mit einer Hazard Ratio von 0,53 (95%-KI, 0.36–0.79). Wenn alle Patienten mit positiven HRR-Mutationen in die Analyse des primären Endpunktes des radiologisch progressionsfreien Überlebens einbezogen werden, ist die Risikoreduktion mit 27 % zwar geringer ausgeprägt, aber immer noch statistisch signifikant (HR 0,73; 95% KI, 0.56–0.96). Auch die Auswertung der sekundären Endpunkte wie die Zeit bis zur zytotoxischen Chemotherapie und die Zeit bis zur symptomatischen Progression ergab Vorteile für die Gruppe der Patienten mit HRR-Mutationen unter der Kombination Niraparib und Abirateron/Prednison. Die Ergebnisse der MAGNITUDE-Studie sprechen dafür, die Patienten mit einem mCRPC auf Mutationen zu testen und die Patienten mit positiven Biomarkermutationen in der Erstlinie mit der Kombination aus einem PARP-Inhibitor und Abirateron/Prednison zu behandeln. Beim Gesamtüberleben ergab sich zum Zeitpunkt dieser Zwischenauswertung noch kein Vorteil, da bislang erst 27 % der für die Analyse notwendigen Ereignisse in der Studienpopulation erreicht wurden. Bei der Auswertung der Response-Raten (ORR, Overall Response Rate) ist hervorzuheben, dass durch die Kombinationstherapie aus Niraparib und Abirateron/Prednison unter fortlaufender ADT bei den Patienten mit einem mCRPC und positivem HRR-Mutationsstatus in 22 % der Fälle ein Complete Response (CR) und in 38 % der Fälle ein Partial Response (PR) erreicht wurde. Die Auswertung der unerwünschten Wirkungen ergab keine neuen Signale. In der Diskussion im Anschluss an die Präsentation der PROpel- und MAGNITUDE-Studie wurde auf die noch unklare Situation bezüglich der Gesamtüberlebensraten hingewiesen. Außerdem sei noch nicht klar, welche Patientengruppe, die mit allen HRR-Biomarkermutationen oder die mit BRCA1/2-Mutationen, am meisten vom PARP-Inhibitor profitiert. Die Ergebnisse der beiden Studien sprechen dafür, die mCRPC-Patienten mit BRCA1/2-Mutationen mit einem Triplet aus PARP-Inhibitor, Abirateron/Prednison und ADT zu behandeln, weil sie eine schlechte Prognose haben. Zugelassen ist eine solche Kombinationstherapie aber noch nicht. Weiterer Klärungsbedarf besteht insbesondere mit Blick auf die Vortherapien bei der Festlegung der Quelle für die Mutationsanalytik sowie bezüglich der noch unreifen Daten zum Gesamtüberleben (Gewebe oder cDNA).

Fazit

• In der ARASENS-Studie verbesserte die Kombination aus Darolutamid, Docetaxel und ADT bei Patienten mit mHSPC das Gesamtüberleben und weitere klinisch relevante Endpunkte bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.
• Bei Patienten mit einem nmCRPC verbessern die Androgenrezeptorantagonisten Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid bei gleichzeitiger ADT das Gesamtüberleben und das metastasenfreie Überleben und werden in der Therapieleitlinie empfohlen
• In einem Update zur ARAMIS-Studie waren Wirksamkeit und Verträglichkeit von Darolutamid/ADT bei Patienten mit nmCRPC unabhängig von der Anzahl der Komorbiditäten und Begleitmedikationen.
• Die PARP-Inhibitoren Olaparib (PROpel-Studie) und Niraparib (MAGNITUDE-Studie) reduzieren in Kombination mit Abirateron/Prednison und einer ADT bei Patienten mit einem mCRPC das Risiko für eine radiologische Progression und senken möglicherweise auch das Sterberisiko.
• In der MAGNITUDE-Studie wurde gezeigt, dass bei Patienten mit mCRPC die Analyse von HRR-BM-Mutationen vor Therapiebeginn sinnvoll ist, da Patienten mit Mutationen mehr von der Kombination Niraparib, Abirateron/Prednison und ADT profitieren als Patienten ohne Mutationen.

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