Die Vitamine B6, B12 und Folsäure – Synergismus im zellulären Stoffwechsel

Die Vitamine B6, B12 und Folsäure sind für Stoffwechselwege der Energiegewinnung und der Regeneration des Organismus notwendig. Bei einem Defizit kommt es zunächst meist zu unspezifischen Symptomen wie Erschöpfung, Müdigkeit oder Vitalitätsverlust, bevor klinische Zeichen auftreten. Ein Mangel kann zudem den anabolen Stoffwechsel von Hormonen und Neurotransmittern direkt stören und somit zu depressiven Verstimmungen führen. Zu den Risikofaktoren einer Unterversorgung zählen z. B. die Einnahme bestimmter Medikamente, Resorptionsstörungen, vegane und vegetarische Ernährung, zunehmendes Alter und große psychische Belastungen.

Ein Serumvitamin-B12-Spiegel im Referenzbereich schließt das Bestehen eines funktionellen Mangels nicht aus. Dieser kann besser durch Nachweis der Marker Holotranscobalamin und Methylmalonsäure belegt werden.

B-Vitamine lassen sich durch orale oder parenterale Gaben supplementieren. Ein relevanter Teil der Bevölkerung kann orale B12-Gaben nicht absorbieren, sodass hier eine parenterale Supplementierung von Vorteil ist.

Dr. med. Ulrike Keim
Bis zu 80 % der älteren Diabetiker haben einen Vitamin B-Mangel.


Kursinfo
VNR-Nummer 2760709119105350010
Zeiltraum 19.11.2019 - 18.11.2020
Zertifiziert in D, A
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 4 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Autor Dr. med. Ulrike Keim, Bonn
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (eTutorial)
Lernmaterial Vortrag, 3 Quiz, Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle; Bearbeitungsdauer: 90 Minuten
Fortbildungspartner MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG
Bewertung 4 (466)

Einleitung

Vitamine sind lebenswichtige organische Moleküle, die Menschen in bestimmten Mengen mit der Nahrung aufnehmen müssen. Der menschliche Körper verfügt über Vitaminspeicher, die die Versorgung von wenigen Tagen bis zu mehreren Jahren absichern. Eine langfristig ungenügende Zufuhr kann zu schwerwiegenden Hypovitaminosen führen. Bevor klinische Zeichen eines Mangels evident werden, kommt es häufig zu unspezifischen Symptomen. Viele Menschen ohne erkennbare Grunderkrankung klagen über Erschöpfung, Müdigkeit und einen Verlust an Energie. Dies können frühe Zeichen eines Mangels an B-Vitaminen sein. Insbesondere die Vitamine B6, B12 und Folsäure wirken synergistisch und müssen bei bestimmten energieliefernden Prozessen zugleich vorhanden sein. Eine ausreichende Zufuhr dieser Stoffe über die Nahrung ist besonders für bestimmte Risikogruppen nicht immer gewährleistet. Neben der Therapie von klinischen Symptomen kann sich die orale oder parenterale Supplementierung von Vitamin B6, B12 und Folsäure bereits in subklinischen Stadien eines Mangels positiv auf den Energiestoffwechsel und das psychische und physische Wohlbefinden auswirken und die Lebensqualität verbessern.

B-Vitamine

Alle acht Vitamine mit Coenzymfunktion bilden die Gruppe der B-Vitamine. Coenzyme sind organische Nichteiweiße, die an ihr assoziiertes Protein (Apoenzym) binden und zusammen ein funktionelles Enzym (Holoenzym) bilden. B-Vitamine sind wasserlöslich und müssen erst modifiziert werden, bevor sie als Coenzym funktionieren können. Sie sind an Hunderten von Stoffwechselreaktionen beteiligt. Die Vitamine B6, B12 und Folsäure müssen gemeinsam vorhanden sein, damit Prozesse des Folatzyklus und C1-Zyklus aufrechterhalten werden. Deren Produkte sind für den Aminosäure- und Nukleotid-Metabolismus notwendig und werden zum Teil in den Citratzyklus eingeschleust. Damit sind diese Vitamine direkt an der Energieerzeugung, Aminosäuresynthese und RNA-/DNA-Synthese im Organismus beteiligt [1].

Vitamin B6

Unter der Bezeichnung Vitamin B6 werden besonders die vitaminwirksamen Verbindungen Pyridoxin, Pyridoxamin und Pyridoxal zusammengefasst. Das aktivierte Coenzym ist das Pyridoxalphosphat (PLP). Vitamin B6 ist licht- und hitzeempfindlich. Es ist in vielen Lebensmitteln enthalten, besonders in Vollkorngetreide, in Hasel- und Walnüssen, in rotem Paprika, in Sardinen, Makrelen sowie in Schweinefleisch [2]. Alimentäres B6 wird im gesamten Dünndarm, vor allem im Leerdarm (Jejunum), von Enterozyten der Schleimhaut resorbiert und in das Blut abgegeben. Die laut der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfohlene Zufuhr für Männer liegt bei 1,6 mg/Tag, für Frauen bei 1,4 mg/Tag. Schwangere sollten im 1. Trimester 1,5 mg/Tag zuführen, danach 1,8 mg/Tag. Während der Stillzeit werden 1,6 mg/Tag empfohlen [2]. Der Körper verfügt über eine gespeicherte Vitamin-B6-Menge von ca. 100 mg (überwiegend als PLP), wovon etwa 80 % an die Glykogenphosphorylase in der Muskulatur gebunden ist [3]. Vitamin B6 ist an vielen Stoffwechselprozessen beteiligt, u. a. am Aminosäure- und Kohlenhydratstoffwechsel sowie an der Bildung von Botenstoffen [1]. Vitamin B6 reguliert gemeinsam mit Folat und Vitamin B12 den Homocysteinstoffwechsel. Hier werden die Aminosäuren Serin und Homocystein enzymatisch zu Cystathionin kondensiert. Nach Abtrennung einer Aminogruppe spaltet ein weiteres Enzym dieses in die Aminosäure Cystein und α-Ketobutyrat. Beide Enzyme verbrauchen Vitamin B6. Zu den Folgen eines schweren Mangels gehören Anämie, Depression, Parästhesien oder Schlafstörungen.

Vitamin B12

Vitamin B12 ist ein Sammelbegriff für Cobalamine mit gleicher biologischer Wirkung. Chemisch zeichnet ein Corrin-Ring mit zentralem Kobaltatom diese Stoffe aus. Medizinisch interessant sind die zur B12-Supplementierung eingesetzten, biologisch inaktiven Formen Cyanocobalamin und Hydroxocobalamin. Sie werden im Organismus in die aktiven Coenzyme Methylcobalamin und Adenosylcobalamin umgewandelt. Bei Säugetieren sind nur zwei von Coenzym-B12-abhängige Reaktionen bekannt. Die eine findet im Cytosol statt, wo Methylcobalamin gebildet wird. Als Cofaktor der Methionin-Synthase dient es der Übertragung eines Methylrestes auf Homocystein zur Bildung von Methionin. In den Mitochondrien findet die andere B12-abhängige Reaktion statt. Hier wird das L-Methylmalonyl-CoA enzymatisch in Succinyl-CoA umgewandelt und direkt in den Citratzyklus eingeschleust. Das Enzym ist hierbei von Vitamin B12 in Form des Coenzyms Adenosylcobalamin abhängig. Bei einem Mangel an Cobalamin wird L-Methylmalonyl-CoA zu Methylmalonsäure hydrolysiert und mit dem Urin ausgeschieden. Methylmalonsäure dient daher auch als Funktionsparameter für einen B12-Mangel. Vitamin B12 wird nahezu ausschließlich von Mikroorganismen hergestellt und gelangt hauptsächlich über tierische Produkte wie Fleisch, Fisch, Meeresfrüchte, Eier und Milch in den menschlichen Körper. Vergorene pflanzliche Lebensmittel können ebenfalls vitaminwirksame Verbindungen aufweisen. Hier ist jedoch die Bioverfügbarkeit nicht immer gegeben, und gegebenenfalls enthaltene Vitamin-B12-Analoga können die körpereigenen Transportmechanismen blockieren und somit die Versorgung verschlechtern [1]. Die DGE hat 2018 ihre Empfehlungen für Vitamin B12 überarbeitet und gibt nun einen höheren Schätzwert für eine angemessene Zufuhr an. Dieser liegt für Männer und Frauen ab 15 Jahren bei 4 µg/Tag, für Schwangere bei 4,5 µg/Tag und für Stillende bei 5,5 µg/Tag [2]. In der Nahrung ist Vitamin B12 proteingebunden und wird im Magen unter Einwirkung von Pepsin und Salzsäure freigesetzt. Das freie Cobalamin bindet an das Protein Haptocorrin, das von Speicheldrüsen und spezialisierten Zellen des Magens gebildet wird, und ist so vor dem sauren Milieu des Magens geschützt. Die Belegzellen des Magens bilden den sogenannten Intrinsic Factor, der die Absorption des Cobalamins vermittelt, aber bei sehr niedrigen pH-Werten nur schlecht an Cobalamin bindet. In der alkalischen Umgebung des Duodenums wird Cobalamin durch Pankreasenzyme aus der Verbindung mit dem Transportprotein freigesetzt, sodass eine Bindung an den Intrinsic Factor folgen kann. Im distalen Teil des Krummdarms (Ileum) bindet dieser Komplex an die Cubilin-Rezeptoren der Schleimhaut. Cobalamin wird dort auf Transportproteine (Transcobalamine) übertragen, die auch die Verbreitung in alle Körperzellen über das Pfortadersystem ermöglichen (Haptocorrin). Durch Endozytose wird der Komplex von Zellen aufgenommen und Cobalamin durch Abspaltung des Transportproteins freigesetzt. Alternativ kann Cobalamin, das nicht vom Intrinsic Factor gebunden wurde, über die gesamte Länge des Darms über Diffusion aufgenommen werden. Diese unspezifische Resorption ist jedoch stark limitiert und liegt bei nur etwa 1 % [4]. Die Leber kann ca. 1,5 mg Cobalamin speichern und an Transportproteine gekoppelt über die Gallenflüssigkeit in das Duodenum sezernieren. Als Folge eines schweren Mangels kann es zu Methylmalonazidurie, Homocystinurie oder einer megaloblastären Anämie kommen.

Folate

Folsäure (lat.: folium = Blatt) wurde 1941 erstmals aus Spinatblättern isoliert [5]. Die DGE führt Spinat, Blattsalate, Brokkoli, Grünkohl, Tomaten, Weizenkeime, Hülsenfrüchte, Hefe, Eier und Nüsse als gute Folatlieferanten an. Als Folate werden verschiedene Verbindungen mit Vitaminwirkung bezeichnet, die sich in ihren Glutamatresten unterscheiden. Folsäure ist die Bezeichnung für die synthetische Pteroylmonoglutaminsäure. Sie ist zu fast 100 % vom Körper verwertbar (bioverfügbar). Andere Folate müssen zunächst im Dünndarm durch Enzyme zu Monoglutamat-Verbindungen abgebaut werden [6]. Dies geschieht am Bürstensaum der Schleimhautzellen des Leerdarms (Jejunum). Im Vergleich zur Folsäure liegen ihre Bioverfügbarkeiten bei etwa 50 % [7]. Dies wird bei dem Begriff „Folatäquivalent“ berücksichtigt, der z. B. bei Zufuhrempfehlungen verwendet wird. Auf nüchternen Magen entspricht 1 µg Folatäquivalent 1 µg Folat aus der Nahrung. Dies entspricht 0,5 µg Folsäure, die eine doppelt so hohe Bioverfügbarkeit hat. Die DGE empfiehlt für Männer und Frauen 300 µg Folatäquivalent/Tag, für Schwangere 550 µg/Tag und für Stillende 450 µg/Tag [2]. Folate werden mittels aktiver und passiver Mechanismen resorbiert und gelangen letztlich an Albumin gebunden von der Leber über den Blutstrom zu den Zellen der Peripherie. Mikroorganismen im Dickdarm können relevante Mengen an nutzbaren Folaten herstellen, die passiv über die Darmschleimhaut aufgenommen werden. Der Gesamtkörperspeicher des Menschen wird auf 5 bis 10 mg geschätzt, wovon die Leber etwa die Hälfte enthält [8]. Ein ausgeprägter alimentärer Mangel an Folat kann eine Folsäuremangelanämie (makrozytäre Megaloblastenanämie) zur Folge haben. Zudem werden durch die Unfähigkeit Purine und das Pyrimidin-Derivat Thymin zu synthetisieren, die zelluläre Regeneration und das Wachstum gestört.

B6-, B12- und Folat-abhängiger Stoffwechsel

Die Vitamine B6, B12 und Folat sind an einer Vielzahl von anabolen Reaktionen im Organismus beteiligt. Für den Folat- und C1-Zyklus sind sie von besonderer Bedeutung, da sie in Kombination und in ausreichenden Mengen vorhanden sein müssen. Diese Stoffwechselwege werden im Folgenden vereinfacht dargestellt (Abb. 1).

Folatzyklus

Dieser Kreislauf findet im Cytosol der meisten Zellen statt und ist an zwei möglichen Synthesewegen beteiligt (Abb. 1). Folsäure wird zunächst in zwei Schritten zum aktiven Coenzym Tetrahydrofolat umgewandelt. Dazu wird es durch das Enzym Dihydrofolatreduktase in Dihydrofolat umgewandelt, danach – vom selben Enzym – in Tetrahydrofolat, oder THF. THF kommt als Überträger verschiedener Einkohlenstoffeinheiten (C1-Einheiten) eine wichtige Rolle im Aminosäure- und Nukleinsäure-Metabolismus zu. Es kann zu Methenyl-THF umgesetzt werden, das in der Synthese von Purinen (Nukleinsäuren) eine entscheidende Rolle spielt. Alternativ kann THF von einem Vitamin-B6-anhängigen Enzym zu Methylen-THF umgewandelt werden, das für die Synthese von Pyrimidinen (Nukleinsäuren) notwendig ist. Während dieses Vorganges wird die Aminosäure Serin zu Glycin umgebaut. Im nächsten Schritt wird Methylen-THF dann zu Methyl-THF reduziert. Methyl-THF spielt als Methylgruppendonator eine entscheidende Rolle im C1-Zyklus [1].

C1-Zyklus

Bei diesem cytosolischen Reaktionsweg steht die Übertragung der Einkohlenstoffeinheit (C1) Methyl im Vordergrund; dieser ist auch als Methylierungszyklus bekannt (Abb. 1). An der Schnittstelle zum Folatzyklus überträgt Methyl-THF seine Methyl-Gruppe auf Homocystein und bildet so Methionin. Die Übertragung wird Vitamin-B12-abhängig von der Methionin-Synthase ausgeführt. Das Coenzym dieses Enzyms ist Methylcobalamin (B12). Methionin wird nun enzymatisch in S-Adenosyl-Methionin (SAM) umgewandelt. SAM ist ein universeller Methylgruppendonator. Sein Übertragungspotenzial für die Methylgruppe ist höher als das von Methyl-THF. Dieser Umstand ermöglicht erst die Methylierung zahlreicher Akzeptoren mithilfe des Enzyms Methyltransferase. Zu diesen gehören bestimmte DNA-Basen oder Vorstufen in der Synthese so verschiedener Stoffe wie Neurotransmitter (z. B. Adrenalin oder Acetylcholin), Melatonin, Kreatinin, Lecithine oder basische Myelinproteine. Bei Abgabe der Methylgruppe wird SAM zu S-Adenosyl-Homocystein (SAH) umgesetzt. SAH wiederum wird enzymatisch zu Homocystein hydrolysiert. Homocystein kann nun bei Anwesenheit von Methyl-THF und dem B12-abhängigen Enzym zu Methionin regeneriert werden [1].

Bindeglied zwischen C1- und Citratzyklus

Ein alternativer Reaktionsweg des Homocysteins ist ebenfalls von hoher biologischer Relevanz. In einem dem Citratzyklus zuliefernden Stoffwechselweg (anaplerotische Reaktion) kann Homocystein Verluste in dem Kreislauf ausgleichen. Die Verluste entstehen durch Abzweigung von Stoffwechselprodukten für Biosynthesen an anderen Orten (Abb. 2). In Anwesenheit des Vitamin-B6-abhängigen Enzyms Cystathionin-β-Synthase kann Homocystein zu Cystathionin reagiert werden. Cystathionin wird dann in vier Schritten zu L-Methylmalonyl-CoA umgewandelt. Besteht kein B12-Mangel, geschieht innerhalb der Mitochondrien die Umsetzung von L-Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA. Diese Reaktion wird von der Methylmalonyl-CoA-Mutase durchgeführt, einem Enzym, das von Vitamin B12 in Form des Coenzyms Adenosylcobalamin abhängig ist. Succinyl-CoA ist eines der acht Substrate des Citratzyklus (auch Krebszyklus). Dieser Kreislauf biochemischer Reaktionen spielt eine wichtige Rolle im Stoffwechsel aerober Zellen und dient hauptsächlich dem Abbau organischer Stoffe zum Zweck der Energiegewinnung und der Bereitstellung von Zwischenprodukten für Biosynthesen. Bei bestehendem Vitamin-B12-Mangel wird L-Methylmalonyl-CoA zu Methylmalonsäure umgewandelt, das sich im Serum anreichert und über den Urin ausgeschieden wird. Methylmalonsäure ist daher ein Funktionsmarker für B12-Mangel. In einem alternativen Reaktionsweg kann Cystathionin aus Homocystein zu Homoserin abgebaut werden. Hieraus kann ebenfalls Succinyl-CoA gebildet werden, das in den Citratzyklus eingeht [1].

Folatfalle

Besteht ein Vitamin-B12-Mangel, kann, bedingt durch das Ineinandergreifen von Folat- und C1-Zyklen, Homocystein einerseits nicht zu Methionin remethyliert werden. Die Folge ist die Erhöhung der Homocysteinkonzentration und Störung aller SAM-abhängigen Reaktionen. Andererseits kann Methyl-THF den fehlenden Methylgruppentransfer nicht in THF umwandeln. Die Folge ist eine Beeinträchtigung der Energiegewinnung aufgrund der Störung des Folatzyklus. Man spricht von einem funktionellen Folsäuremangel.

Versorgung mit B-Vitaminen

Als Bundesforschungsinstitut für Ernährung und Lebensmittel hat das Max Rubner-Institut die „Nationale Verzehrsstudie II“ (NVS) durchgeführt. Die Daten zum Lebensmittelverzehr der Teilnehmer basieren auf 15.371 Interviews, die von November 2005 bis November 2006 in Deutschland geführt wurden. Die Ergebnisse wurden 2008 veröffentlicht und identifizieren relevante Subgruppen, die eine mangelnde Zufuhr von Vitamin B6 und B12 aufweisen. Eine der Kernaussagen der Studie betrifft die berechnete Unterschreitung der empfohlenen Folsäurezufuhr bei 79 % der Männer und 86 % der Frauen [7].

Versorgung mit B6

Laut NVS liegt der Median der Vitamin-B6-Zufuhr bei Männern mit 2,3 mg/Tag und bei Frauen mit 1,8 mg/Tag deutlich über den Referenzwerten der DGE. Die mediane Zufuhr nimmt bei beiden Geschlechtern mit zunehmendem Alter ab. Es erreichen 12 % der Männer und 13 % der Frauen die empfohlene tägliche Zufuhr nicht. Dieser Anteil ist bei Männern aller Altersgruppen etwa gleich hoch, bei den 19- bis 24-jährigen Frauen liegt die Rate mit 16 % höher als bei Frauen anderer Altersgruppen.

Versorgung mit B12

In der NVS liegt der Median der Vitamin-B12-Zufuhr bei Männern bei 5,8 μg/Tag und bei Frauen bei 4,0 μg/Tag. Bei Männern sinkt die mediane Zufuhr ab dem Alter von 19 bis 24 Jahren leicht ab, während sie bei den Frauen bis zum Alter von 51 bis 64 Jahren leicht ansteigt. Der zum Zeitpunkt der Studie gültige Referenzwert von 3 μg/Tag wurde von Männern und Frauen aller Altersgruppen im Median erreicht. Etwa 8 % der Männer und 26 % der Frauen unterschritten jedoch die empfohlene tägliche Zufuhr. Mit etwa 33 % sind besonders junge Frauen im Alter von 14 bis 24 Jahren betroffen. Die Rate unterversorgter Frauen im Alter von 51 bis 64 Jahren liegt mit 23 % ebenfalls hoch. Seit 2018 gilt der „Schätzwert für eine angemessene Zufuhr“ der DGE von 4 μg/Tag [2]. Bei Zugrundelegung dieser heute als angemessen erachteten Tagesdosis lägen die Raten der Unterversorgten entsprechend höher. Veganer und Vegetarier stellen eine der Risikogruppen für eine B12-Zufuhr unterhalb der Referenzwerte dar. Eine mangelhafte Zufuhr ist nicht mit einem Mangel gleichzusetzen, erhöht jedoch die Wahrscheinlichkeit für eine Unterversorgung. Umgekehrt garantiert eine den Empfehlungen entsprechende Vitamin-B12-Zufuhr nicht in jedem Fall eine adäquate Versorgung.

Versorgung mit Folat

Im Ergebnis der NVS liegt bei Männern und Frauen aller Altersgruppen der Median der Folsäurezufuhr deutlich unterhalb der Referenzwerte. 79 % der Männer und 86 % der Frauen erreichen die empfohlene tägliche Zufuhr von Folatäquivalenten nicht. Dabei steigen die Anteile mit zunehmendem Alter. Während bei den jungen Männern 66 % die Empfehlung nicht erreichen, sind es in der ältesten Gruppe 89 %. Bei den Frauen steigen die Raten von 78 % in der jüngsten Gruppe auf 91 % in der ältesten Gruppe an. Aufgrund einer neueren Studie schätzt die DGE die Versorgung mit Folsäure besser ein als allein auf der NVS basierend. Im Zuge der vom Robert Koch-Institut durchgeführten „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS) wurden 7988 Personen zu ihrer Ernährung und Gesundheit befragt und zudem körperlich untersucht. Teilnehmer der Studie waren 18- bis 79-Jährige in Deutschland lebende Männer und Frauen. Die Daten wurden von November 2008 bis Dezember 2011 erhoben. Auf der Basis von Messungen und Berechnungen der Folatkonzentration in Serum und Erythrozyten erreichten etwa 85 % der Teilnehmer eine ausreichende Zufuhr [9]. Der Median der Serumfolatwerte lag bei Männern mit 7,2 ng/ml und bei Frauen mit 7,9 ng/ml weit über der als angemessen erachteten Konzentration von 4,4 ng/ml. Dabei wurde bei beiden Geschlechtern mit zunehmendem Alter ein Anstieg des Medians beobachtet. Bei etwa 16 % der Männer und 12 % der Frauen wurde eine erniedrigte Folatkonzentration von unter 4,4 ng/ml diagnostiziert. Die Analyse der Folatkonzentration in Erythrozyten ergab vergleichbare Daten: Als angemessen werden Werte von mindestens 150 ng/ml erachtet. Männer erreichten 191 bis 243 ng/ml, Frauen 175 bis 231 ng/ml. Bei 13 % der Männer und 16 % der Frauen wurde mit Konzentrationen unter 140 ng/ml ein klinischer Mangel diagnostiziert. Die WHO empfiehlt für Frauen in gebärfähigem Alter zur Prävention von Neuralrohrdefekten eine Konzentration von 400 ng/ml. Nur etwa 3,5 % der Frauen im Alter von 18 bis 49 Jahren erreichten eine solche Folatkonzentration in Erythrozyten.

Ursachen des Mangels an B-Vitaminen

Die Faktoren, die den Vitaminstatus beeinflussen, sind vielfältig. Ein erhöhter Bedarf besteht z. B. während der Schwangerschaft und Stillzeit, bei Behandlungen wie der Hämodialyse und bei Erkrankungen, die die Vitaminspeicherfunktionen stören. Auch nach Operationen oder Krebsbehandlungen liegt der Bedarf über der Norm. Patienten mit rezidivierenden oder unerkannten/unbehandelten Entzündungen oder einer Silent Inflammation können ebenso betroffen sein wie Personen mit hohen beruflichen oder persönlichen Beanspruchungen. Zu einer ungenügenden Vitaminzufuhr mit der Nahrung kann es durch Fehlernährung, Kauprobleme, prozessierte Lebensmittel (z. B. Fast Food, Konserven) oder Reduktionsdiäten kommen. Die Vitamin-B12-reduzierte Nahrung von Vegetariern und besonders Veganern kann eine Supplementierung notwendig machen. In der NVS von 2008 bezeichnen sich 1,6 % aller Teilnehmer als Vegetarier. Unter weiblichen Befragten liegt die Rate bei 2,2 %. Laut einer neueren Studie des Institut für Demoskopie Allensbach von 2016 ernähren sich 7,6 % der Befragten in Deutschland vegetarisch und 1,1 % vegan [10]. Zusammen entsprechen diese Raten etwa sechs Millionen Personen. Ein Vitaminmangel kann auch auf Resorptionsstörungen beruhen. Hierzu zählen besonders chronische Gastritis und die entzündlichen Darmerkrankungen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Nach einer Darmresektion, bei atrophischer Magen-/Darmschleimhaut oder dem Fehlen des Intrinsic Factors ist die Aufnahme ebenfalls gestört. Auch Medikamenteneinnahme beeinflusst den Vitaminstatus vieler Patienten negativ. Beispielsweise kann die langfristige Einnahme von Metformin die Vitamin-B12-Konzentration auf bisher unbekanntem Weg um etwa 20 % senken [11]. Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol und Pantoprazol können durch Senkung des pH-Wertes die Freisetzung von an Nahrungsprotein gebundenem Vitamin B12 im Magen ebenso stören wie H2-Blocker. Folsäureantagonisten wie Trimethoprim (Antibiotikum) oder Methotrexat (z. B. Zytostatikum) wirken durch Hemmung eines anabolen Enzyms, sodass das Coenzym THF nicht aus dem Nahrungsfolat gebildet werden kann. Die Folge ist ein gestörter Stoffwechsel.

Nachweis des Vitamin-B-Mangels

Die Homocysteinkonzentration im Serum ist ein geeigneter Marker für einen zellulären Vitamin-B-Mangel. Homocystein ist jedoch unspezifisch und gibt keine Auskunft darüber, ob eines der Vitamine B6, B12 und/oder Folsäure in unzureichender Menge vorliegt. Alle drei Vitamine sind an der Regulation des C1-Zyklus beteiligt, und so kann der Mangel jedes einzelnen Vitamins zur erhöhten Homocysteinkonzentrationen führen. Eine wahrscheinliche Zuordnung zu einem spezifischen Defizit ist in manchen Fällen möglich. So lässt sich, im Vergleich zu Omnivoren, bei Veganern ein erhöhter Homocysteinspiegel oft auf einen erniedrigten B12-Spiegel aufgrund alimentären Mangels zurückführen. Diese Effekte sind auch auf die von langjährigen Veganerinnen gestillten Kinder übertragbar. Die Mütter können über die Muttermilch Stoffwechseländerungen mit nachweisbaren Verschiebungen der Homocystein- und Vitamin-B12-Konzentrationen bei Säuglingen und Kleinkindern bewirken (Abb. 3) [12]. Für die individuelle Statusbestimmung der Vitamine B6 und Folsäure sind Standardbluttests geeignet. Der direkte Nachweis des Gesamtvitamin B12 im Serum ist jedoch nicht immer aussagekräftig. So kann bei einer Gesamtvitamin-B12-Konzentration im unteren Referenzbereich zwischen 156 bis 400 pmol/L ein Vitamin-B12-Mangel nicht ausgeschlossen werden [13]. • Ein sensitiverer Marker ist das Holotranscobalamin (Holo-TC). Ein erniedrigtes Holo-TC im Serum belegt die Entleerung der Vitamin-B12-Speicher. Ein ebenfalls sensitiver Funktionsmarker der intrazellulären Vitamin-B12-Versorgung ist die Methylmalonsäure. In den Mitochondrien wird L-Methylmalonyl-CoA durch ein B12-abhängiges Enzym in Succinyl-CoA umgewandelt und direkt in den Citratzyklus eingeschleust. Bei einem B12-Mangel wird L-Methylmalonyl-CoA zu Methylmalonsäure umgewandelt, die sich im Serum anreichert und mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Bestimmung kann aus Serum oder Urin erfolgen.

Klinisches Bild des Vitamin-B-Mangels

Ein subklinischer funktioneller Vitamin-B12-Mangel äußert sich häufig durch Müdigkeit, Erschöpfbarkeit und/oder Konzentrationsschwäche. Mit zunehmender Intensität können folgende Laborparameter einen Mangel indizieren:
  • Holo-TC erniedrigt
  • Methylmalonsäure erhöht
  • Serumvitamin B12 erniedrigt
Bei einer klinischen Manifestation können zusätzlich der Mean Corpuscular Volume (MCV) erhöht und der Hb erniedrigt sein. Im weiteren Verlauf können übersegmentale Neutrophile erhöht sein und neurologische Symptome auftreten (Abb. 4).

Demenz

In einer prospektiven Studie mit nicht dementen Teilnehmern (667 Frauen und 425 Männer) mit einem Altersmedian von 76 Jahren untersuchten Seshadri und Kollegen den Zusammenhang zwischen Homocysteinspiegeln und der Entwicklung von Demenzerkrankungen. Während einer mittleren Follow-up-Dauer von acht Jahren entwickelten 111 Patienten (74 Frauen und 37 Männer) eine Demenz, wovon 83 als Morbus Alzheimer diagnostiziert wurden. Die Homocysteinwerte wurden zu Baseline und bei Follow-up analysiert. Im Ergebnis steht eine positive Korrelation von erhöhten Homocysteinwerten (>12 µmol/l) und Demenzdiagnosen. Eine Erhöhung des Serumhomocysteinwertes um 5 µmol/l entspricht einer Risikozunahme um 40 %. Bei Spiegeln über 14 µmol/l ist das Risiko für M. Alzheimer verdoppelt [14]. In der Studie von Zylberstein et al. wird der Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinwerten im mittleren Lebensalter und später auftretender Demenz untersucht. Von 1368 Frauen zwischen 28 und 60 Jahren, die Ende der 1960er-Jahre an der Studie teilnahmen, wurden Plasmaproben eingefroren. Das mittlere Follow-up war 35 Jahre. 151 Frauen entwickelten eine Demenz, 68 davon einen M. Alzheimer, 32 M. Alzheimer mit kardiovaskulärer Komponente, 37 eine vaskuläre Demenz und 14 andere Demenzerkrankungen. Die Höhe des Homocysteins aus den Proben der 60er-Jahre war stark mit einer später auftretender Demenz assoziiert (Hazard Ratio für alle Demenzen = 1,67; für M. Alzheimer = 2,43) [15].

Depressive Verstimmungen

Homocystein wird auch mit den Ursachen für Depression in Verbindung gebracht, da es den Biopterin-Zyklus hemmen kann [16]. Dieser Kreislauf hat die Substrate Tetrahydro-Biopterin (BH4) und Dihydro-Biopterin (BH2). BH4 ist ein Cofaktor für Enzyme, die für die Synthese von Hormonen und Neurotransmittern notwendig sind (Abb. 5). Zum einen ist BH4 an der Bildung der Indolamine Serotonin und Melatonin aus Tryptophan über 5-Hydroxytryptamin (5-HT) beteiligt. Serotonin wird oft als „Glückshormon“ bezeichnet und wirkt positiv auf Stimmung und Motivation [17, 18]. Bei einem Serotoninmangel kann es zu Depression und Antriebslosigkeit kommen. Auch Angstzustände, Konzentrationsstörungen und fibromyalgische Beschwerden können auftreten [19]. Zum anderen ist BH4 an der Bildung der Katecholamine Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin aus Tyrosin über L-Dopa beteiligt (Abb. 6). Dabei wird BH4 zu BH2 umgewandelt. Die aus dem Folatzyklus bekannte Dihydrofolatreduktase regeneriert BH2 zu BH4. Die Synthese der Katecholamine ist zudem auch von Folsäure und Vitamin B6 abhängig. Auf diesem Weg kann ein Vitamin-B-Mangel eine Störung der Transmittersysteme bewirken, die auch depressive Verstimmungen kontrollieren.

Gestörter Schlaf

Der im C1-Zykus vorkommende Methylgruppendonator SAM ist wichtig für die Synthese von Melatonin. Dieses Hormon ist an der Regulierung des Schlaf-wach-Rhythmus beteiligt. Ein durch Vitamin-B-Mangel gestörter C1-Zyklus kann sich negativ auf die Melatoninsynthese und damit auf gesunden Schlaf auswirken.

Vitamin-B-Mangeltherapie

Ein Vitamin-B-Mangel kann durch orale oder parenterale Supplementation präventiv oder therapeutisch behandelt werden. Eine Studie von Hvas und Kollegen in Dänemark zeigte jedoch, dass etwa 15 % der Teilnehmer ohne bekannte Resorptionsstörung orale Gaben von Vitamin B12 nicht aufnehmen konnten. In der Untersuchung wurden 44 langjährig parenteral supplementierte Patienten nach einer Behandlungspause (Median = 13 Monate) auf orale Gaben umgestellt. Messungen der Parameter Holo-TC, Cyanocobalamin oder Transcobalamin ergaben, dass sieben Patienten nur durch parenterale Gabe therapierbar waren [20]. Generell sind geringere Kosten und die Möglichkeit der Selbstmedikation Vorteile der oralen Supplementierung. Die Vorzüge parenteraler Gaben sind vollständige und schnellere Bioverfügbarkeit der Vitamine. Zudem können Langzeiteffekte bis zu vier Monaten andauern [21].

Effekte therapeutischer Maßnahmen

Personen mit Vitaminspiegeln im Referenzbereich In einer randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Studie haben Naurath und Kollegen den Effekt einer Vitamin-B-Kombination auf die Serumkonzentration der Vitamin-Metaboliten bei geriatrischen Patienten untersucht. Die 285 Teilnehmer im Alter von 65 bis 96 lebten im Seniorenheim oder zu Hause und erhielten acht intramuskuläre Injektionen von B6, B12 und Folsäure (im Verhältnis von 5 mg : 1 mg : 1,1 mg) verteilt über 21 Tage. Zu den Einschlusskriterien gehörten Serumvitaminkonzentrationen im Referenzbereich [22]. Die Konzentrationen der funktionellen Marker Homocystein, Methylmalonsäure und Cystathionin wurden täglich bestimmt. Die Placebo-Gruppe zeigte keine signifikanten Änderungen der Parameter im Verlauf der Studie. Die Homocysteinspiegel der behandelten Gruppe hingegen sanken von etwa 11,5 µmol/l (zu Hause) bzw. 12,5 µmol/l (Seniorenheim) auf jeweils unter 8 µmol/l. Die Spiegel von Methylmalonsäure gingen auf etwa die Hälfte des Ausgangswertes von ca. 220 nmol/l zurück. Die Werte der Cystathionin-Konzentration sanken ebenfalls deutlich (Abb. 7). Die Ergebnisse zeigen, dass auch Personen mit normalen Serumvitamin-B-Spiegeln einen funktionellen Vitamin-B-Mangel haben können, der durch parenterale Supplementierung relevant beeinflussbar ist.

Einfluss auf die Befindlichkeit

Die Besserung der psychischen und körperlichen Befindlichkeit durch Vitamin-B-Injektionen konnten Engels und Kollegen in einer prospektiven Kohortenstudie zeigen [23]. Von den 1430 Teilnehmern mit einem Altersmedian von 67,1 Jahren waren etwa zwei Drittel Frauen. Erschöpfungszustände, Abgespanntheit, Vitalitätsverlust, Antriebslosigkeit oder Schwächeperioden waren häufige Ursache für eine beeinträchtigte Befindlichkeit. Bei 88 % der Teilnehmer bestand eine relevante Komorbidität wie Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes oder Erkrankung des Bewegungsapparates. Etwa 9 % hatten eine Depression. Die Patienten erhielten während der Behandlungsdauer von 4,5 Wochen (Median) 8,3 (Median) intramuskuläre Injektionen von B6, B12 und Folsäure (im Verhältnis von 5 mg : 1 mg : 1,1 mg). Die Befindlichkeit der Patienten wurde vor und nach der Behandlung mithilfe der Befindlichkeitsskala nach Zerssen gemessen. Dabei müssen Probanden sich bei 28 Wortgegensatzpaaren zwischen Eigenschaftswörtern wie „frisch–matt“ oder '“gereizt–friedlich“ entscheiden, um einen Score von 0 bis 56 zu erreichen, wobei weniger Punkte eine bessere Befindlichkeit anzeigen. Das subjektive Empfinden hatte sich nach der Behandlung bei 96,3 % der Patienten verbessert. Im Mittel sank der Score von 37,5 auf 15,6 Punkte. Vor der Therapie gaben etwa 80 % der Teilnehmer an, „schwunglos“ zu sein, etwa 87 % fühlten sich „müde“ und fast 90 % „matt“. Nach der Behandlung lagen diese Raten bei 10 % oder darunter (Abb. 8). Zudem war in der Untersuchung eine Korrelation zwischen der Häufigkeit der Injektionen und der Verbesserung der Befindlichkeit zu erkennen. Bei den 220 Teilnehmern, die weniger als acht Injektionen erhielten, sank der Score im Mittel um 20 Punkte. Bei Teilnehmern mit acht Injektionen erniedrigte sich der Punktestand im Mittel um 22,1, bei Patienten mit mehr al sacht Injektionen um 23,3.

Fazit

Der Mangel an Vitamin B6, B12 und Folsäure ist in der Bevölkerung weitverbreitet. Zu den Risikofaktoren einer Unterversorgung zählen z. B. Medikamenteneinnahme, Resorptionsstörungen, vegane und vegetarische Ernährung, zunehmendes Alter und große psychische Belastungen. Häufige subklinische Zeichen eines Defizits sind Erschöpfung, Müdigkeit und Vitalitätsverlust. Neben Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel und auf die Fähigkeit zur Regeneration beeinträchtigt ein Vitamin-B-Mangel auch die Synthesen von Hormonen und Neurotransmittern, die gesunden Schlaf und positive Befindlichkeit kontrollieren. Neben der Möglichkeit der oralen Supplementierung sollte die parenterale Gabe besonders bei Patienten mit Resorptionsstörungen oder relevanter Medikamenteneinnahme sowie bei Personen, die von einer Langzeitwirkung profitieren, in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus können bei älteren Menschen Adhärenzprobleme durch die parenterale Gabe vermieden werden.