Einleitung

Kutane Lymphome (engl. cutaneous lymphomas, CL) sind eine heterogene Gruppe von lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut. Sie gehören zur Klasse der extranodalen Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Die 1-Jahres-Inzidenz von CL wird in Deutschland auf etwa ein pro 100.000 Einwohner geschätzt. Man spricht von primären CL, wenn sich die Erkrankung initial in der Haut manifestiert. Im Gegensatz dazu wird unter sekundären CL eine Hautmanifestation bei Dissemination eines primär nodalen Lymphoms bzw. einer Leukämie verstanden. Primäre CL umfassen ein weites histologisches Spektrum. Grundsätzlich können NHL entweder der B- oder T-Zell-Linie angehören. Obgleich T-Zell-Lymphome nur ca. 15 % aller NHL ausmachen, sind >70 % aller CL T-Zell-Lymphome (engl. cutaneous T-cell lymphomas, CTCL). Primäre CL können nodalen bzw. extrakutanen Lymphomvarianten zytomorphologisch sehr ähnlich sein. Sie unterscheiden sich allerdings von Letzteren zumeist erheblich bezüglich klinischer Manifestation, Prognose und Therapieansprechen. Die Mycosis fungoides (MF) ist die häufigste Form der CTCL. Eine weitere wichtige CTCL-Variante ist das Sézary-Syndrom (SS). MF und SS sind relativ seltene Erkrankungen und machen ca. 2 bis 3 % aller NHL aus. In den USA ist die MF für >70 % aller CTCL-Fälle verantwortlich, während ca. 3 % der Fälle auf das SS zurückführen sind. Das mediane Alter bei Diagnosestellung von MF und SS beträgt etwa 55 bis 60 Jahre. Aus pathologischer Sicht liegt CTCL eine kutan-invasive monoklonale T-Zell-Lymphozytose zugrunde. MF und SS sind durch maligne CD4(+)/CLA(+)/CCR4(+)-T-Zellen charakterisiert, denen typischerweise die T-Zell-Oberflächenmarker CD7 und CD26 fehlen.

Einschränkung der Lebensqualität durch kutane T-Zell-Lymphome

CTCL sind chronische Erkrankungen und gelten, wie die meisten indolenten Lymphome, als unheilbar. Daher sind die meisten CTCL-Patienten von einer lebenslangen Morbidität betroffen. Zu den führenden Beschwerden von CTCL-Patienten gehört ein häufig hartnäckiger Juckreiz. Mit diesem sind oftmals Ein- und Durchschlafstörungen verbunden. Häufiges Kratzen der Haut kann zu dermatologischen Komplikationen wie Narbenbildung und Superinfektionen führen. Rezidivierende Hautinfektionen können wiederum einem Progress der Erkrankung Vorschub leisten. Viele Patienten leiden zudem unter kutanen Schmerzen. Entstellende Hautveränderungen, insbesondere im Gesicht, können zu Stigmatisierung, Isolation und psycho-sozialen Problemen führen. Zur Beurteilung der Lebensqualität von CTCL-Patienten stehen standardisierte Instrumente zur Verfügung. Besonders hilfreich ist der Skindex-29, der aus 29 Fragen zur Beurteilung der Domänen Symptome, Funktion und Emotionen besteht, und FACT-G (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-General), der sich aus 27 Fragen zum körperlichen, funktionellen, emotionalen und sozialen Wohlbefinden zusammensetzt.

Diagnostik kutaner Lymphome

Die Einteilung von CL erfolgt nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Neben Anamnese und klinischer Untersuchung sind histologische, immunhistologische und molekularbiologische Untersuchungen zur diagnostischen Sicherung unerlässlich. Neben der Inspektion des gesamten Hautorgans umfasst die klinische Untersuchung die Palpation aller Lymphknotenstationen. Die Gewinnung von Gewebe für die histologische Diagnostik erfolgt aus repräsentativen Hautveränderungen. Mehrere Biopsien können die diagnostische Ausbeute im Vergleich zur Gewinnung einer einzigen Probe erhöhen. Daher sollten stets mindestens zwei Biopsien erfolgen. Es wird eine histologische Standarduntersuchung mit Hämatoxylin- Eosin- und Giemsa-Färbung durchgeführt. Die Immunhistologie berücksichtigt lymphozytäre Marker wie CD3, CD4, CD8, CD30, Ki-67 und CD20. Zur diagnostischen Abklärung gehört eine Klonalitätsanalyse des T-Zell-Rezeptor-Repertoires (T-Zell-Rezeptoren γ/β) mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Hiermit kann eine monoklonale, potenziell neoplastische Zellpopulation von einer reaktiven, polyklonalen Immunantwort abgegrenzt werden. Letztere spricht eher für eine entzündliche Hauterkrankung. Die Abklärung einer extrakutanen Beteiligung erfolgt in Abhängigkeit von Klinik, Histologie und Tumorstadium. Hierzu werden verschiedene Bildgebungsmodalitäten, Lymphknoten- bzw. Knochenmarksbiopsie und Laboruntersuchungen eingesetzt. Bei CL zeigt die Lymphknotenbiopsie häufig eine sog. dermatopathische Lymphadenopathie, bei der eine Infiltration durch neoplastische Zellen nicht sicher diagnostiziert werden kann. Auch bei der Lymphknotendiagnostik kann der PCR-Nachweis einer klonalen T-Zell-Rezeptorgenumlagerung einen wichtigen Hinweis auf Malignität liefern. Die Diagnose von MF und SS stellt häufig eine Herausforderung dar, weil viele ihrer klinischen und pathologischen Merkmale meist unspezifisch sind.

Mycosis fungoides (MF)

Die Diagnosestellung der MF basiert auf klinischen, histopathologischen, immunhistochemischen und molekularbiologischen Aspekten. Die Kollaboration zwischen Dermatologen und Pathologen bzw. Dermatohistologen ist hierbei sehr wichtig. Die MF äußert sich klinisch meist in Form von kutanen Flecken, Plaques oder Tumoren. Gelegentlich manifestiert sich eine Erythrodermie (Rötung von >90 % des gesamten Hautorgans. MF-assoziierte Hautläsionen können Effloreszenzen imitieren, die typischerweise im Rahmen von Ekzem, allergischen Kontaktdermatitis oder Psoriasis auftreten. Auch die Histologie ermöglicht nicht immer eine eindeutige Unterscheidung zwischen diesen Entitäten. Der histologische Nachweis einer epidermalen Infiltration durch atypische Lymphozyten ist hilfreich zur Abgrenzung der MF von entzündlichen Hauterkrankungen. Die neoplastischen Lymphozyten können zu sog. Pautrier’schen Mikroabszessen konglomerieren oder sich entlang der Junktionszone aufreihen („lining-up”). Die Verzögerung der Diagnosestellung beträgt im Frühstadium der MF im Median etwa 36 Monate.

Sézary-Syndrom (SS)

Das SS ist durch eine Trias aus Erythrodermie, generalisierter Lymphadenopathie und einer Blutbeteiligung charakterisiert. Bei SS treten maligne Zellen (Sézary-Zellen) in Konzentrationen von >1000/µl im peripheren Blut auf. Entsprechend den WHO/EORTC-Kriterien gilt als Nachweis für eine Blutbeteiligung im Rahmen des SS:

• Sézary-Zellen im Blut ≥1000 mm–3
• CD4/CD8-Ratio ≥10 oder CD4+/CD7-T-Zellen >40 %, CD4+/CD26-T-Zellen >30 %
• Nachweis identisch klonaler neoplastischer T-Zellen in Haut und Blut

Klinisch kann das SS entzündlichen erythrodermischen Dermatosen ähneln. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen des SS zählen:

• Psoriasis
• Atopische Dermatitis
• Arzneimittelexanthem
• Pityriasis rubra pilaris

Stadieneinteilung kutaner T-Zell-Lymphome

Die Stadieneinteilung von CTCL orientiert sich an der von der ISCL-(International Society of Cutaneous Lymphoma-)EORTC festgelegten TNMB-(„Tumor-node-metastasis-blood”)Klassifikation. Die TNMB-Klassifikation für MF und SS wurde vor Kurzem überarbeitet, die Überarbeitung hat Eingang in die aktualisierte deutsche CL-Leitlinie gefunden hat. Diese Klassifikation hat prognostische Implikationen. Insbesondere für MF-Patienten ist die Prognose in frühen Stadien (IA bis IIA) günstig. MF-Patienten im Stadium IA weisen ein medianes Überleben von 35,5 Jahren auf. Im Stadium IVB beträgt das mediane Überleben hingegen lediglich 1,4 Jahre. Etwa 34 % der Betroffenen erleben einen Erkrankungsprogress im Verlauf. Etwa 30 % der Patienten stellen sich bereits initial in einem fortgeschrittenen Stadium vor. Bei diesen Patienten beträgt das mediane Überleben <4 Jahre. Eine Beteiligung innerer Organe (M+) tritt bei CTCL recht selten auf. Daher ist bei Vorliegen von M+ stets an die Möglichkeit einer Zweitneoplasie zu denken und eine entsprechende Diagnostik einzuleiten. Zur Abklärung der Blutbeteiligung erfolgt neben der Klonalitätsanalyse mittels PCR eine Quantifizierung neoplastischer Zellen unter Verwendung der Durchflusszytometrie (engl. Fluorescence-activated cell sorting, FACS). Die Quantifizierung neoplastischer Zellen im Blut ist prognostisch ebenfalls relevant. Patienten ohne Blutbeteiligung (B0) haben die beste Prognose.

Therapie von kutanen T-Zell-Lymphomen

Zu den Behandlungszielen bei CTCL gehören: ul>

Remissionsinduktion in allen betroffenen Kompartimenten (Haut, Blut, Lymphknoten und innere Organe)

Linderung krankheitsbedingter Symptome

Verhinderung der Erkrankungsprogression

Vermeidung behandlungsbedingter Toxizität

Der Therapieansatz muss an den individuellen Patienten angepasst werden und basiert auf den folgenden Aspekten: ul>

Klinisches Stadium

Alter

Leistungsstatus

Krankheitslast

Krankheitsprogression

Frühere Behandlungen

Im Folgenden wird die Therapie von MF und SS entsprechend der überarbeiteten S2k-Leitlinie zu CL vorgestellt.

Therapie der Mycosis fungoides

Im Stadium IA bis IIA kann die Mycosis fungoides (MF) mit einer alleinigen Lokaltherapie häufig gut kontrolliert werden. Die Phototherapie (PUVA) stellt die Therapie der Wahl im Frühstadium dar. Die Ansprechrate auf PUVA liegt in den Stadien IA und IB bei >90 %, wobei in >70 % der Fälle eine komplette Remission verzeichnet werden kann. Weitere Optionen im Frühstadium sind eine topische Chemotherapie im Bereich betroffener Hautareale, die beispielsweise mit Chlormethinhydrochlorid-0,02 %-Gel erfolgt. Bei refraktären Hautläsionen in den Stadien IA bis IIA werden als Zweitlinientherapieoptionen Strahlentherapie sowie systemische Wirkstoffe wie Retinoide (Bexaroten oder Acritrenin), Interferon-alpha (IFN-α) oder die Antikörper Mogamulizumab und Brentuximab Vedotin eingesetzt (siehe Abschnitt Monoklonale Antikörper). Als Zweitlinientherapien stehen in fortgeschrittenen Stadien eine niedrig dosierte Ganzhautelektronenbestrahlung (12 Gy), Monochemotherapien (meist mit Gemcitabin oder pegyliertem Doxorubicin) sowie die Antikörper Mogamulizumab und Brentuximab Vedotin zur Verfügung. Kombinationschemotherapien und allogene Stammzelltransplantation kommen als Ultima Ratio bei refraktären Verläufen zum Einsatz.

Therapie des Sézary-Syndroms

Die Erstlinientherapie des Sézary-Syndroms (SS) besteht aus extrakorporaler Photopherese (ECP) oder Kombinationstherapien, die PUVA und systemische Wirkstoffe wie IFN-α oder Bexaroten beinhalten. Als Zweitlinientherapie optionen stehen u. a. Ganzhautelektronenbestrahlung, Chlorambucil in Kombination mit einem Steroid (Winkelmann-Schema) sowie Mogamulizumab oder Brentuximab Vedotin zur Verfügung. Die Prognose bei SS gilt insgesamt als ungünstig. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 24 und 43 %.

Monoklonale Antikörper

Mehrere monoklonale Antikörper (mAbs) werden derzeit zur Behandlung von CTCL eingesetzt. Hierzu gehören insbesondere Mogamulizumab und Brentuximab Vedotin. Diese mAbs richten sich gegen Antigene, die auf neoplastischen T-Zellen exprimiert werden. Nach Bindung der mAbs an die entsprechenden Oberflächenzielstrukturen werden neoplastische Zellen über antikörperabhängige zelluläre Toxizität (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, CDC) und komplementabhängige Zytotoxizität (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) eliminiert. Antikörperbasierte Therapien kommen bei MF und SS aktuell v. a. als Zweitlinientherapien zum Einsatz. Therapieschemata mit Mogamulizumab oder Brentuximab Vedotin können auch bei Patienten mit sonst refraktären Verläufen ein anhaltendes Therapieansprechen und eine Steigerung der Lebensqualität erreichen.

Mogamulizumab

Mogamulizumab ist für die Therapie der MF und des SS nach einer vorherigen systemischen Therapie zugelassen. Der humanisierte monoklonale Antikörper richtet sich gegen den Chemokinrezeptor 4 (CCR4). Die Zulassungsstudie MAVORIC stellte eine besonders hohe Wirksamkeit von Mogamulizumab auf maligne Zellpopulationen im Blut fest. Daher wiesen Patienten mit SS in dieser Studie die höchsten Ansprechraten auf. Das Ansprechen der Hautläsionen legt eine Kombination von Mogamulizumab mit topischen Therapiemodalitäten nahe. Diese Überlegung führte zur Initiierung der noch laufenden MOGAT-Studie, in der Mogamulizumab kombiniert mit Ganzhautelektronenbestrahlung bei CTCL-Patienten eingesetzt wird (Studienidentifikationsnummer: NCT04128072).

Brentuximab Vedotin

Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem gegen CD30 gerichteten monoklonalen Antikörper (rekombinantes chimäres Immunglobulin G1 [IgG1]) und dem kovalent daran gebundenen Antimikrotubuli-Wirkstoff Monomethyl-Auristatin E (MMAE) besteht. Brentuximab Vedotin kommt bei CD30-positiven CTCL zum Einsatz. In der Zulassungsstudie ALCANZA zeigte diese Patientengruppe nach vier Monaten eine signifikant höhere Ansprechrate gegenüber einer Therapie mit Methotrexat oder Bexaroten.

Fazit

• Die Diagnose von CTCL stellt eine Herausforderung dar und erfolgt häufig spät.
• Die diagnostische Abklärung muss die drei Kompartimente (neben dem sehr seltenen Organbefall) Haut, Lymphknoten und Blut berücksichtigen.
• Ziel der Behandlung ist die Krankheitsremission, Symptomlinderung und Steigerung der Lebensqualität.
• Der Therapieansatz muss die Krankheitsentität und das Erkrankungsstadium berücksichtigen.
• Antikörperbasierte Therapien mit Mogamulizumab oder Brentuximab Vedotin können auch bei Patienten mit sonst therapierefraktären Verläufen ein anhaltendes Therapieansprechen und eine Verbesserung der Lebensqualität erreichen.

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