Einführung

Harnwegsinfektionen sind sehr häufig und auch als Ursache von Arbeitsunfähigkeit ein relevanter ökonomischer Faktor. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Eine Auswertung der Barmer Ersatzkasse zur Häufigkeit der Diagnose einer akuten Zystitis bei weiblichen Versicherten ab dem zwölften Lebensjahr hat gezeigt, dass jährlich zwischen 10 und 20 % der Menschen erkranken. Altersgipfel wurden zwischen 20 und 30 Jahren und im postmenopausalen Alter ab 70 Jahren dokumentiert. Bei der Klassifikation von Harnwegsinfekten existieren unterschiedliche Systeme, die sich über die Zeit entwickelt haben und die von den verschiedenen Fachgesellschaften und Zulassungsbehörden unterschiedlich gehandhabt werden. Aus klinischer Sicht ist die Differenzierung zwischen Zystitis, Pyelonephritis und Urosepsis sinnvoll, die bei der Pyelonephritis und der Urosepsis durch verschiedene Schweregrade ergänzt wird. Die Risikofaktoren für eine Harnwegsinfektion haben dazu geführt, traditionell komplizierte und unkomplizierte Infektionen zu unterscheiden, wobei die Übergänge fließend sind. Komplizierte Infektionen sind mit einem größeren Risiko und einer höheren Rezidivneigung assoziiert. Dazu gehören katheterisierte Personen, Menschen mit relevanten Veränderungen im Harntrakt und das Vorhandensein von Komorbiditäten, wie zum Beispiel ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus. Wenn Vorbehandlungen nicht erfolgreich waren, ist das Komplikationsrisiko bei einer erneuten Harnwegsinfektion ebenfalls erhöht. Auch die Infektionsquelle hat Eingang in die Klassifizierung von Harnwegsinfektionen gefunden. Hier unterscheidet man zwischen ambulant erworbenen sowie nosokomialen Infektionen in Kliniken und Pflegeheimen. Bei den nosokomialen Infektionen ist die Wahrscheinlichkeit von resistenten Erregern deutlich erhöht.

Diagnostik der Harnwegsinfektion

Der Acute Cystitis Symptom Score (ACSS) ist ein sehr genaues und gleichzeitig niederschwelliges Diagnostik-Tool, um mit geringem Aufwand eine Zystitis zu diagnostizieren. Viele Patienten mit Verdacht auf eine akute Zystitis gehen oft nicht primär zum Arzt und können sich mit diesem Fragebogen selbst Klarheit verschaffen. Im ACSS wird zunächst nach sechs typischen Symptomen gefragt, wie häufiges Wasserlassen mit geringen Urinportionen, einem starken, unwillkürlichen Harndrang, Schmerzen und Brennen beim Wasserlassen, dem Gefühl einer unvollständigen Blasenentleerung, Schmerzen oder Beschwerden im Unterbauch sowie Blut im Urin. Diese Beschwerden können von 0 bis 3 eingestuft werden. Bei einer Gesamtpunktzahl von sechs oder höher ist die Wahrscheinlichkeit einer unkomplizierten Zystitis relativ hoch. Zusätzlich erfasst der Fragebogen noch weitere differenzialdiagnostisch relevante Faktoren, wie zum Beispiel eitriger Ausfluss oder eine erhöhte Körpertemperatur. Liegen diese vor, sollten die Betroffenen spätestens dann einen Arzt aufsuchen. Weitere Domänen im Fragebogen, wie Lebensqualität und Begleitumstände, werden überwiegend im Rahmen von klinischen Studien genutzt. Der ACSS wurde in einer Studie mit insgesamt 517 Frauen validiert. 151 erfüllten nicht die Einschlusskriterien, 134 hatten eine Zystitis mit einer (n = 109) oder mehrerer (n = 25) Visiten, 232 waren nicht erkrankt und dienten als Kontrollgruppe. Wenn bei den typischen Symptomen ein Score von über sechs Punkten erreicht wird, beträgt die Sensitivität 86 % und die Spezifität 89 %, dass es sich bei den Beschwerden tatsächlich um eine akute Zystitis handelt. Der Dipstick-Test ist als Point-of-Care-Diagnostik in der Praxis sehr bekannt und erfasst u. a. Leukozyten-Esterase und Nitrit. Die Wartezeit bis zum Ergebnis beträgt nur wenige Minuten. Der automatisierte Keimnachweis durch Flowzytometrie ist schnell und akkurat. Massenspektroskopie, „polymerase chain reaction”-(PCR-) oder „next generation sequencing”-(NGS-)Techniken sind sehr spezifisch; bis zum Vorliegen der Ergebnisse vergehen etwa eine Stunde bis zu einem Tag. Die zukünftige Entwicklung verfolgt das Ziel, eine spezifische Erregerdiagnostik mit Resistenzbestimmung innerhalb sehr kurzer Zeit liefern zu können, um damit nicht nur rasch entscheiden zu können, ob eine antibiotische Therapie notwendig ist, sondern auch, welches Antibiotikum am besten geeignet ist. Die Entwicklung ist mittlerweile so weit fortgeschritten, dass auch eine Sequenzierung, also eine komplette Genanalyse von Bakterien am Point-of-Care, möglich erscheint. Mittels Nanopore-Sequenzierung können innerhalb von vier Stunden komplette Sequenzen ausgelesen werden, die nicht nur die Identifizierung der Bakterienart, sondern auch der vorhandenen Resistenzgene erlaubt.

Problem Antibiotikaresistenz

Harnwegsinfektionen waren und sind eine der Hauptindikationen für die Verordnung von Antibiotika, sodass sie im Rahmen des Antimicrobial Stewardship eine große Rolle spielen. Letztendlich ist es nicht entscheidend, für welche Indikation Antibiotika verordnet werden, sondern wie hoch der Antibiotikaverbrauch insgesamt in einer Gemeinschaft ist. In einer älteren Studie aus Schweden konnte eindrucksvoll dokumentiert werden, dass der gesamte Antibiotikaverbrauch gemessen in „defined daily doses” (DDD) pro 100 Einwohner pro Tag eindeutig mit der Häufigkeit von E. coli-Bakterien korreliert, die gegen mindestens vier Antibiotika resistent sind. Je höher der Antibiotikaverbrauch, desto größer der Prozentsatz von multiresistenten Keimen. Die Entscheidung, ob bei einer unkomplizierten Zystitis unbedingt ein Antibiotikum notwendig ist oder andere therapeutische Optionen infrage kommen, ist also mit Blick auf die Resistenzentwicklung äußerst relevant.

Risikofaktoren für die Antibiotikaresistenz

Beim bakteriellen Spektrum der verschiedenen Harnwegsinfektionen gibt es deutliche Unterschiede. Bei der unkomplizierten Zystitis ist E. coli in drei von vier Fällen der Haupterreger. Andere Enterobakterien wie zu Beispiel Klebsiella pneumoniae und Proteus vulgaris spielen hier eher eine untergeordnete Rolle. Bei komplizierten Infektionen, einer Pyelonephritis und einer Urosepsis ist das bakterielle Spektrum breiter, E. coli bleibt aber der häufigste Erreger. Eine Ursache für die Verbreitung von resistenten Erregern ist die internationale Reisetätigkeit. In Süd- und Osteuropa sind resistente und multiresistente Erreger in der Darmflora sehr verbreitet – und somit ist auch die Wahrscheinlichkeit hoch, dass eine Harnwegsinfektion von diesen Erregern ausgelöst wird. Außerhalb Europas ist der Anteil multiresistenter Erreger in Nordafrika, Vorderasien, Indien, Pakistan, China und Südostasien besonders hoch. In einer Untersuchung von Reiserückkehrern, die sich unterwegs mit multiresistenten gramnegativen (MRGN) Bakterien infiziert hatten, konnte gezeigt werden, dass die multiresistenten Erreger noch mindestens ein bis drei Monate lang im Stuhl nachweisbar waren. Eine Antibiotikatherapie hat einen großen Einfluss auf die Persistenz von resistenten Erregern in der Darmflora, weil diese einen Selektionsvorteil haben und dann für einen längeren Zeitraum nachweisbar sind. In Deutschland ist die Resistenzlage bei den typischen Harnwegsantibiotika wie Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycintrometamol und auch Pivmecillinam noch recht günstig. Gegenüber anderen Antibiotika wie Amoxicillin/Clavulansäure und Ciprofloxacin sind mittlerweile deutlich mehr Erreger resistent. Bei Trimethoprim/Sulfamethoxazol liegt die Resistenzquote je nach Land zwischen 15 % oder sogar bis über 80 %. Hinzu kommt, dass es bei der regionalen und lokalen Resistenzsituation in einem Land sehr große Unterschiede gibt. Es ist also wichtig, möglichst genaue Daten zur regionalen Resistenzlage in der eigenen Praxis zu haben. In den Kliniken werden diese Daten aus der eigenen Mikrobiologie generiert; im niedergelassenen Bereich stellen die jeweils beauftragten regionalen Labore zumindest einmal im Jahr eine Resistenzstatistik zur Verfügung. Die Aussagekraft dieser Statistiken wird jedoch dadurch abgeschwächt, dass bei vielen unkomplizierten Harnwegsinfektionen keine Urinkultur durchgeführt wird. Aus diesem Grund sind regelmäßige deutschlandweite Überwachungsstudien sinnvoll, die neue Daten zur Resistenzlage liefern. Ein aktuelles Beispiel hierfür ist die RedAres-Studie, die zeigt, dass bei Harnwegsinfektionen mit Ausnahme von Trimethoprim und Trimethoprim/Sulfamethoxazol – hier liegt die Resistenzrate bei rezidivierenden Infektionen über 20 % – alle in der 2017 veröffentlichten S3-Leitlinie empfohlenen Antibiotika auch aktuell weiter verordnet werden können. Die Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Infektionstherapie untersucht regelmäßig die Einsendungen von verschiedenen Laboren aus Deutschland und veröffentlicht Daten zur Resistenzsituation. 2022 wurden über 400 Isolate von Patientinnen mit einer unkomplizierten Zystitis auf unterschiedliche Antibiotika getestet. Amoxicillin mit einer Sensibilitätsrate von 56,7 % und Trimethoprim/Sulfamethoxazol mit einer Sensibilitätsrate von 72,2 % wiesen die höchsten Resistenzraten auf. Für Nitrofurantoin (98,9 %), Fosfomycintrometamol (92,6 %), Mecillinam oral (94,8 %) und Amoxicillin/Clavulansäure (94,3 %) wurden die höchsten Sensibilitätsraten dokumentiert. Nitroxolin wurde in der Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft nicht untersucht. Eine prospektive, multizentrische nicht interventionelle Studie mit 272 E. coli-Urinisolaten von ambulanten Patientinnen mit einer akuten, unkomplizierten Zystitis ergab bei 237 Isolaten eine minimale Hemmkonzentration (MHK) von ≤4 mg/l und bei 35 Isolaten eine MHK von 8 mg/l, was einer sehr hohen Sensibilität entspricht. Die Behandlung mit Nitroxolin führte zu einem raschen Rückgang des mittleren ACSS-Summenscores nach wenigen Tagen. Nach einer Woche konnte bei fast allen Patientinnen ein vollständiger Rückgang der Beschwerden dokumentiert werden. Die niedrige Resistenzrate von Nitroxolin wurde in einer weiteren Studie mit multiresistenten gramnegativen (MRGN) Erregern bestätigt. Die Antibiotikaresistenzlage bei ambulanten unkomplizierten Harnwegsinfekten ist nicht nur von der Region abhängig und ändert sich im Laufe der Jahre, sondern wird auch von einer Reihe von Risikofaktoren beeinflusst. Patienten mit einer antibiotischen Vorbehandlung in der Anamnese oder rezidivierenden Harnwegsinfekten haben häufiger Resistenzen zum Beispiel gegenüber Cotrimoxazol oder Fluorchinolonen als antibiotikanaive Patienten, die erstmals an einem Harnwegsinfekt erkranken. Höheres Alter, postmenopausaler Status und internationale Reisetätigkeit sind weitere Risikofaktoren.

Antibiotische Therapie der Harnwegsinfektion

Die S3-Leitlinie von 2017 empfiehlt zur Behandlung von unkomplizierten, bakteriellen, ambulant erworbenen Harnwegsinfekten in erster Linie Fosfomycintrometamol, Nitrofurantoin, Nitroxolin und Pivmecillinam. Aufgrund der günstigen Resistenzentwicklung in den letzten Jahren haben alle vier Antibiotika auch aktuell ihren Stellenwert. Trimethoprim kann verordnet werden, wenn die lokale Resistenzsituation bekannt ist und <20 % liegt. In Studien hat sich gezeigt, dass bei rezidivierenden Infektionen die Resistenz gegenüber Trimethoprim etwas erhöht ist. Cephalosporine sollten laut Leitlinie nicht als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden und Fluorchinolone nicht bei unkomplizierten HWI. Oral verabreichte Cephalosporine führen zu einer ausgeprägten Schädigung des Mikrobioms und damit zur Selektion resistenter und multiresistenter Erreger. Fluorchinolone sind mit einem hohen Risiko von teilweise sehr schweren Nebenwirkungen assoziiert

Nicht antibiotische Therapie der Harnwegsinfektion

Die Bedeutung der nicht antibiotischen Therapie der akuten, unkomplizierten Zystitis hat deutlich zugenommen. Auslöser war eine randomisierte placebo-kontrollierte Studie von niedergelassenen Allgemeinmedizinern aus Deutschland, in der Ibuprofen in der Dosierung von dreimal täglich 400 mg über drei Tage (n = 246) mit einer Einmaldosis von 3 g Fosfomycin (n = 248) verglichen wurde. In beiden Gruppen konnte eine zusätzliche antibiotische Behandlung verordnet werden, wenn keine Besserung eintrat oder sich die Symptome verschlechterten. Als primäre Endpunkte wurde die Anzahl von allen Antibiotikabehandlungen an den Tagen 0 bis 28 und die Symptombelastung an den Tagen 0 bis 7 festgelegt. Die 246 Frauen in der Ibuprofen-Gruppe erhielten signifikant weniger Antibiotikabehandlungen, hatten eine signifikant höhere Gesamtlast durch die Symptome, und es entwickelten mehr Patientinnen eine Pyelonephritis (n = 5) als in der Fosfomycin-Gruppe (n = 1). Bei zwei Dritteln der Patientinnen mit einer unkomplizierten Zystitis gingen die Beschwerden ohne eine Antibiotikatherapie vollständig zurück. Eine nachträgliche Analyse nach sechs Monaten zeigte, dass die Patientinnen, die kein Antibiotikum in der akuten Therapiephase erhalten haben, signifikant weniger Rezidive aufwiesen. In einer weiteren doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie bei Frauen mit einer akuten, unkomplizierten Harnwegsinfektion wurde die Wirksamkeit einer dreimal täglichen Gabe des Phytopräparates BNO 1045 über insgesamt sieben Tage mit der einer Fosfomycin-Einmaldosis von 3 g verglichen. Der Effekt von BNO 1045 (83,5 %) war dem von Fosfomycin (89,8 %) statistisch nicht unterlegen. Auch für BNO 1045 konnte gezeigt werden, dass die Rezidivraten im Zeitraum zwischen 30 und 365 Tagen bei den damit akut behandelten Patientinnen niedriger sind als bei denen, die mit Antibiotika behandelt wurden. Die qualitativ hochwertige Evidenz für die nicht antibiotische Therapie bei unkomplizierten Harnwegsinfekten nimmt deutlich zu. Im Rahmen einer Individual-Patient-Data-Metaanalyse wurden sechs kontrollierte, randomisierte Studien ausgewertet, in denen jeweils eine nicht antibiotische mit einer antibiotischen Therapie verglichen wurde. Im Durchschnitt ist bei etwa 60 % der Patientinnen eine nicht antibiotische Therapie erfolgreich, nur etwa 40 % benötigen ein Antibiotikum. Es ist allerdings wichtig, die Patientinnen bei einer nicht antibiotischen Behandlung darauf hinzuweisen, dass das Risiko, an einer Pyelonephritis zu erkranken, etwas erhöht ist (etwa 2 % vs. ca. 0,5 %).

Rezidivierende Harnwegsinfektionen – Risikofaktoren

Aus den unterschiedlichen internationalen Untersuchungen zur Prävalenz der Harnwegsinfektionen geht hervor, dass durchschnittlich die Hälfte aller Frauen in ihrem Leben einen Harnwegsinfekt erleidet. Von diesen Frauen erkranken etwa 20 % an einem weiteren Harnwegsinfekt, 30 % davon entwickeln einen weiteren und 80 % davon, etwa 2,4 % aller Frauen, entwickeln sehr häufige Rezidive. Um die Rezidivraten zu senken, ist es zunächst notwendig, Risikofaktoren zu identifizieren und dann spezifische Behandlungsstrategien zu entwickeln. Risikofaktoren für häufigere Rezidive von Harnwegsinfektionen sind häufig wechselnde Sexualpartner, Störungen der Darmmotilität, gramnegative Erreger, ein postmenopausaler Hormonstatus, häufige Harnwegsinfekte in der Anamnese sowie eine Vorbehandlung mit Antibiotika. Mit Nomogrammen kann aus der Anzahl der individuell vorliegenden Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit von Rezidiven bestimmt werden.

Rezidivierende Harnwegsinfektionen – Therapieoptionen

Zur Behandlung von rezidivierenden Harnwegsinfektionen wurde ein Algorithmus entwickelt, der für die Patientinnen gilt, bei denen mindestens zwei symptomatische Episoden innerhalb von sechs Monaten oder mindestens drei symptomatische Episoden innerhalb von zwölf Monaten oder weniger aufgetreten sind. Neben nicht antibiotischen oder antibiotikaeinsparenden Strategien stehen eine Antibiotikaprophylaxe sowie experimentelle Strategien zur Verfügung. Zunächst sollten nicht antibiotische Strategien gewählt werden. Dazu zählen Verhaltensänderungen, antiadhäsive Behandlungen zum Beispiel mit D-Mannose oder Cranberry, um die Haftung von Bakterien an das Darmepithel zu reduzieren, Antiseptika, wie zum Beispiel Methenamin Hippurat, topische Östrogene für postmenopausale Patientinnen sowie Immunmodulation oder eine Impfung. Wenn diese Strategien nicht greifen und es darunter Durchbruchsinfektionen gibt, kann eine Antibiotikaprophylaxe erwogen werden. Hier unterscheidet man zwischen einer kontinuierlichen Gabe und einer postkoitalen Prophylaxe. Die prophylaktische Gabe von Antibiotika ist zwar effektiv, hat aber den Nachteil, dass sie die Resistenzentwicklung fördert. Die Beeinflussung des Mikrobioms durch Probiotika oder durch eine Transplantation von Stuhlbakterien, um dadurch die Rezidivrate zu senken, ist noch in einem experimentellen Stadium. Dazu zählt auch die Behandlung mit Bakteriophagen.

Rezidivierende Harnwegsinfektionen – nicht antibiotische Therapieoptionen

Zur Wirksamkeit von Verhaltensänderungen bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen gibt es zunehmend mehr Evidenz. Frauen, die weniger als 1,5 Liter Flüssigkeit pro Tag trinken, leiden vermehrt an Harnwegsinfektionen. Zu dünne Unterbekleidung in Kombination mit Nässe und kalten Sitzflächen kann Harnwegsinfektionen triggern. Eine Verhaltensänderung kann die Rezidivrate senken und den Lebensqualitätsindex steigern. Zur prophylaktischen Wirksamkeit von Cranberry-Zubereitungen wurden zahlreiche Studien veröffentlicht, deren Vergleichbarkeit jedoch dadurch erschwert wird, dass Formulierungen, Dosierungen, Populationen und Anwendungszeiten in den Studien sehr unterschiedlich sind. Ein aktueller Cochrane-Review kommt allerdings zu dem Schluss, dass Cranberry einen geringen positiven Effekt hat, der aber aufgrund der Heterogenität zwischen den einzelnen Studien nicht in eine konkrete Dosierungs- und Zubereitungsempfehlung umgesetzt werden kann. Auch oral verabreichte D-Mannose zählt zu der Gruppe der antiadhäsiven Harnwegstherapeutika. Eine randomisierte, nicht verblindete Studie kam zu dem Ergebnis, dass eine Prophylaxe mit D-Mannose die Rezidivrate vergleichbar zu Nitrofurantoin senken kann. Methenamin Hippurat ist eine bereits sehr lange bekannte antiseptisch wirksame Substanz, aus der in saurem Urin Formaldehyd freigesetzt wird, das antibakteriell wirkt. Zu diesem Wirkstoff wurde eine neue kontrollierte randomisierte Studie aus England veröffentlicht, die die Nichtunterlegenheit von zweimal täglich Methenamin Hippurat (n = 120) gegenüber einer täglichen prophylaktischen antibiotischen Therapie mit Nitrofurantoin, Trimethoprim oder Cefalexin (n = 120) über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr dokumentiert. In die Studie wurden Frauen im Durchschnittsalter von 50 Jahren (59 % peri- oder postmenopausal) und mit durchschnittlich sechs Harnwegsinfekten innerhalb der letzten zwölf Monate vor Studienbeginn eingeschlossen. Bei der Resistenzentwicklung zeigte sich ein auffälliger Effekt bei der Analyse des Anteiles multiresistenter Erreger in den beiden Behandlungsgruppen. 18 Monate nach Studienbeginn war in der mit Methenamin Hippurat behandelten Gruppe der Anteil der multiresistenten Erreger höher als in der Gruppe mit Antibiotikaprophylaxe. Dieser Effekt unterliegt noch einer wissenschaftlichen Diskussion. In Deutschland kann Methenamin Hippurat nur über internationale Apotheken bezogen werden. Auch zur Applikation von vaginalem Östrogen bei postmenopausalen Patientinnen mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen gibt es eine hohe positive Evidenz. Wenn keine Gegenanzeigen vorliegen, soll vaginales Östrogen empfohlen werden, wobei bevorzugt Estriol verwendet werden sollte.

Rezidivierende Harnwegsinfektionen – Immunstimulation

Der Harntrakt ist ständig Mikroorganismen ausgesetzt, die auch den Magen-Darm-Trakt besiedeln, aber im Allgemeinen widersteht der Harntrakt einer Infektion durch Darmmikroorganismen. Diese Infektionsresistenz wird allerdings hauptsächlich auf die angeborene Immunabwehr im Harntrakt zurückgeführt, da die adaptiven Immunreaktionen begrenzt sind, insbesondere wenn nur der untere Harntrakt infiziert ist. In den letzten Jahren sind mehrere potenziell wirksame Strategien zur Eindämmung oder Verhinderung von Harnwegsinfektionen entwickelt worden. Ein systematischer Review zur Wirksamkeit von verschiedenen Immunstimulanzien oder Impfstoffen hat gezeigt, dass damit die Rezidivrate bei Harnwegsinfekten reduziert werden kann. Bei OM-89 handelt es sich um lysierte immunaktive Fraktionen uropathogener E. coli-Stämme. Durch die orale Immuntherapie wird das Immunsystem stimuliert. In mehreren doppelblinden placebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass OM-89 die Rezidivrate signifikant reduziert, aber Rezidive nicht vollständig unterbindet. MV-140 ist eine relativ neue Entwicklung, die immunaktive Fraktionen von mehreren Enterobakterien (jeweils 25 % E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis und Proteus vulgaris) verwendet, die für eine sublinguale Applikation aufbereitet sind. Es konnte gezeigt werden, dass diese Applikation einen besseren Effekt auf das Immunsystem hat. In einer placebokontrollierten dreiarmigen Vergleichsstudie mit insgesamt 240 Patientinnen wurde die Wirksamkeit einer dreimonatigen und einer sechsmonatigen Therapie mit MV-140 untersucht. Das Follow-up dauerte weitere sechs Monate. MV-140 senkte in beiden Studiengruppen im Vergleich zu Placebo die Rezidivrate signifikant und steigerte gleichzeitig die mit dem SF-36-Fragebogen ermittelte Lebensqualität. StroVac ist eine Mischung von immunaktiven Fraktionen verschiedener Enterobakterien, die intramuskulär appliziert werden. Eine aktuelle placebokontrollierte Studie zeigt keinen Unterschied zwischen StroVac und Placebo auf die Rezidivrate.

Rezidivierende Harnwegsinfektionen – Impfung

Bislang ist noch keine wirksame Impfung verfügbar, die die Rezidivrate bei Harnwegsinfekten senkt. Es gibt jedoch eine Reihe von Ansätzen, um einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln. Ein wichtiges Prinzip ist hierbei die Einbindung von Glykokonjugat als zusätzliches Antigen, das T-Zellen stimuliert und die Entstehung von Gedächtniszellen fördert. ExPEC4V ist ein tetravalenter Biokonjugat-Impfstoff, der die Oberflächenantigene von vier E. coli-Serotypen enthält. In einer multizentrischen, einfach verblindeten placebokontrollierten Phase-I-Studie wurden Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffes untersucht. Gesunde erwachsene Frauen mit einer Vorgeschichte rezidivierender Harnwegsinfektionen wurden 1:1 einer einmaligen intramuskulären Injektion von ExPEC4V oder Placebo zugewiesen. Als primärer Endpunkt wurde das Auftreten von unerwünschten Ereignissen bei den Empfängerinnen des Impfstoffes und des Placebos während der gesamten Studie definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Immunogenität und die Funktionalität der Antikörper sowie die Häufigkeit von durch E. coli-Serotypen verursachten Harnwegsinfektionen in jeder Gruppe. ExPEC45V wurde gut vertragen und löste funktionelle Antikörperreaktionen gegen alle Serotypen des Impfstoffes aus. Im Hinblick auf die Harnwegsinfektionsrezidivrate konnte bezogen auf die verimpften Serotypen zwischen Impfstoff und Placebo jedoch kein Unterschied gezeigt werden, sodass noch die Ergebnisse weiterer Studien abgewartet werden müssen.

Rezidivierende Harnwegsinfektionen – antibiotische Langzeitprävention

Wenn mit nicht antibiotischen Strategien die Rezidivrate bei Patientinnen mit häufigen Harnwegsinfektionen nicht gesenkt werden kann, ist eine antibiotische Langzeitprävention indiziert. Diese wird von den Patientinnen allerdings häufig abgebrochen und fördert die Entstehung von Resistenzen.

Candida-Infektionen

Hefepilze kommen ubiquitär in der Umwelt vor und sind natürliche Besiedler von Haut und Schleimhäuten. Durch Verletzungen der Haut- und Schleimhautbarriere gelangen die Pilze in tiefere Hautschichten und verursachen dort die bekannten lokalen Erkrankungen, wie Mundsoor, Vulvovaginitis, Windeldermatitis oder Nagelpilzinfektionen, die therapeutisch allerdings gut beherrschbar sind. Die Gattung Candida ist mit über 200 Arten weitverbreitet, und Candida albicans ist aufgrund seiner Virulenz der häufigste Erreger von opportunistischen Sprosspilzinfektionen des Menschen. Andere Candida-Arten, wie zum Beispiel Candida glabrata, Candida tropicalis und Candida krusei, werden bei immunsupprimierten Menschen häufiger nachgewiesen. Sie sind zwar weniger virulent als Candida albicans, stellen aber wegen ihrer Multiresistenz eine therapeutische Herausforderung dar. Candida parapsilosis ist ein in der Pädiatrie bei Katheterinfektionen häufig isolierter Hefepilz. Candida auris fällt vor allem in europäischen Kliniken durch seine ausgeprägte Multiresistenz auf. Eine Candidämie kann durch hämatogene Aussaat systemische Pilzinfektionen in verschiedenen Organsystemen einschließlich des Harntraktes verursachen, die im Vergleich zu den mukokutanen Infektionen eine deutlich schlechtere Prognose haben. Infektionen von Milz, Leber und Lungen, eine Endophthalmitis oder eine Osteomyelitis können insbesondere dann therapeutisch anspruchsvoll werden, wenn zusätzliche Risikofaktoren vorliegen.

Epidemiologie der Candidurie

Auf den Intensivstationen liegt die durchschnittliche Inzidenz einer Candidurie bei etwa 22 %. Sie ist mit einer leicht erhöhten Mortalität assoziiert (48,8 % vs. 36,6 %). Bei katheterassoziierten Harnwegsinfektionen sind Hefepilze bei stationären Patienten der zweithäufigste Erreger. Bei bestimmten Patientenkollektiven, wie nierentransplantierten Patienten, wurden Inzidenzen zwischen 3 % und 11 % berichtet. Diese Patienten zeigen normalerweise keine Symptome. Bei Patienten mit neurogenen Entleerungsstörungen im Harntrakt, die in der Regel mit Kathetern versorgt sind, wurde eine Candidurie in 17 % der Fälle nachgewiesen. Sehr bekannt sind Hefepilzinfektionen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes; anatomisch bedingt entwickelt sich meist bei weiblichen Patienten eine Candidurie in 10 % der Fälle, die meist asymptomatisch verläuft. Aus einer Candidurie kann durch systemische Aussaat eine Candidämie entstehen. Auf Intensivstationen liegt die Inzidenz bei nachgewiesener Candidurie nur bei etwa 2 %, in der Hämatoonkologie bei Patienten ohne Katheter bei etwa 4 %. Der positive prädiktive Wert bei einer Candidurie für die Entstehung einer Candidämie liegt bei 2,7 %. Der Nachweis von Candida-Pilzen im Urin ohne weitere Symptome ist damit allein kein relevanter Prognosefaktor und ist nicht mit einer erhöhten Morbidität oder Mortalität assoziiert. Eine weitaus größere Bedeutung haben hier Komorbiditäten, wie zum Beispiel ein Diabetes mellitus oder maligne Erkrankungen.

Risikofaktoren bei einer Candidurie

Ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus mit einem HbA1c-Wert von >8 % ist vor allem bei Frauen ein Risikofaktor für Infektionen durch Hefepilze wie Candida glabrata (50 %), Candida albicans (31,6 %) oder Candida krusei (10,5 %). Eine Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Transporter-2) erhöht die Konzentration von Glukose im Urin deutlich. SGLT2-Inhibitoren gelten als Prädiktor für eine Candidurie; Hefepilzinfektionen in Form einer Vulvovaginitis bei Frauen und einer Balanitis bei Männern sind als häufigste Nebenwirkungen dokumentiert worden. Weitere Risikofaktoren sind Blasenkatheter, aber auch andere Gefäßverweilkatheter, wie zum Beispiel ein zentraler Venenkatheter (ZVK), die Eintrittspforten für eine Hefepilzinfektion sind und zu einer hämatogenen Aussaat führen können. Jede Antibiotikatherapie beeinflusst das natürliche Mikrobiom in einer Weise, sodass opportunistische Hefepilze einen Vorteil haben. Störungen der Blasenentleerung durch eine Obstruktion in den Harnwegen, neurologische Erkrankungen oder operative Manipulationen erhöhen bei einer Candidurie das Risiko für eine systemische Infektion. Frauen, ältere Patienten >65 Jahre, transplantierte oder onkologische Patienten mit Immunsuppression und auch beatmete Patienten haben ein größeres Infektionsrisiko.

Diagnostik und Klinik der Candidurie

Gemäß S1-Leitlinie zur Diagnose und Therapie von Candida-Infektionen ist es für eine symptomatische Harnwegsinfektion durch Candida beweisend, wenn im Urin Leukozyten und Erreger mit einer signifikanten Erregerlast nachgewiesen werden und eine entsprechende Klinik vorliegt. Bei Mittelstrahlurin gilt eine Erregerlast von 105/ml und bei Verwendung eines Einmalkatheters von 103/ml als Grenzwert. Wichtig ist, dass eine positive Urinkultur aus einem Dauerkatheter allein nicht beweisend für eine klinische Infektion ist. Zu den Grenzwerten für die Erregerlast bei einer Candidurie liegen unterschiedliche Angaben vor, die zwischen 103 und 105 Erreger/ml liegen. Wenn eine bestimmte Klinik vorhanden ist, sollten mindestens 103 Erreger/ml dokumentiert werden. Goldstandard für die Diagnose einer septischen Aussaat ist die Blutkultur, von der mindestens zwei Paare abzunehmen sind. Damit kann in über 90 % der Fälle eine Candidämie nachgewiesen werden. Die Entnahme von vier Paaren würde die Detektionsquote auf 95 % erhöhen, was sich aber in der Praxis bislang nicht durchgesetzt hat. Hefepilzspezifische Zellwandbestandteile, wie Mannan oder β-D-Glucan, sind mit serologischen Verfahren nachweisbar, und mittlerweile kommt auch molekulare Diagnostik standardmäßig zum Einsatz. Die genaue Erregeridentifizierung verschiedener Candida-Stämme mittels „matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry“ (MALDI-TOP MS) hat die Diagnostik in den letzten Jahren revolutioniert. Eine Candidurie ist meistens asymptomatisch. Eine aufsteigende Infektion bis zur Pyelonephritis oder einer renalen Candidose ist ein eher seltenes Ereignis. Eine Beteiligung der Nieren ist meist Folge einer hämatogenen Aussaat der Erreger. Hier kann es zur Bildung von golfballgroßen Candida-Abszessen kommen, die als „fungus ball“ im Nierenmark, Nierenbecken oder auch im Lumen der Blase in der Bildgebung darstellbar sind. Zum weiteren klinischen Spektrum einer Candidurie gehören Balanitis, Prostatitis, Epididymo-Orchitis und Zystitis. Je nach Lokalisation klagen die Patienten über Schmerzen beim Wasserlassen, suprapubische Schmerzen oder Flankenschmerzen begleitet von Fieber und Schüttelfrost bei einer systemischen Infektion. Eine Candidurie ist unter ambulanten Bedingungen viel häufiger symptomatisch als im nosokomialen Setting (54 % vs. 11 %). Gewertet ab einem Aufenthalt von 48 Stunden in der Klinik treten in nur 2 bis 4 % der Fälle Symptome wie Dysurie, Pollakisurie, imperativer Harndrang (urge), Flankenschmerzen oder Blut im Urin auf. Auch bei Nierentransplantierten treten bei Candidurie nur in 4 bis 6 % der Fälle suprapubische Schmerzen oder Dysurie auf. Der alleinige Nachweis von Candida im Urin ohne Symptome macht keine therapeutische Intervention notwendig.

Management der Candidurie

Bei Patienten mit einem Katheter, die laut Urinkultur eine Candidurie haben, verschwindet diese in 40 % der Fälle nach Entfernung des Katheters und in 20 % nach dem Wechsel des Katheters. Sind trotz Katheterentfernung oder -wechsel noch Candida-Erreger in der Urinkultur nachweisbar, ist zunächst die Abklärung von Risikofaktoren als mögliche Ursache wichtig. Eine Candidurie bei nierentransplantierten Patienten ohne Symptome wird nicht antimykotisch behandelt. Eine Indikation für eine antimykotische Therapie liegt bei einer asymptomatischen Candidurie nur vor, wenn die Patienten ein hohes Risiko für eine Sepsis haben, oder wenn urologisch-chirurgische Eingriffe durchgeführt werden. Bei symptomatischen Patienten mit nachgewiesener Candidurie und einer Neutropenie sollte bei katheterisierten Patienten zunächst der Katheter gewechselt und dann eine antimykotische Therapie eingeleitet werden. Für die Therapie stehen folgende Substanzklassen und Präparate zur Verfügung:

• Amphotericin B (Desoxycholat-AMB oder liposomales AMB)
• Azole (Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Isavuconazol)/li>
• Echinocandine (Caspofungin, Anidalfungin, Micafungin)

Amphotericin B wird als Desoxycholat (DAMB) überwiegend renal eliminiert und erreicht deshalb hohe Wirkstoffspiegel im Urin und im Nierenparenchym. Mit liposomalen Formulierungen werden nicht so hohe Urinkonzentrationen erreicht. Fluconazol erreicht als wichtigster Vertreter der Azole sehr hohe Urinspiegel und ist wie das 5-Flucytosin ebenfalls gut für die Behandlung von Candida-Infektionen im Harntrakt geeignet. Allerdings kommt es darauf an, welcher Candida-Stamm die Infektion verursacht hat. Nach dem European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ist Fluconazol sehr gut zur Therapie von Candida albicans-Infektionen geeignet. Für Candida glabrata werden höhere Konzentrationen von Fluconazol benötigt, bei Candida krusei ist Fluconazol nicht wirksam. Amphotericin B kann bei allen Stämmen eingesetzt werden. Zur Behandlung einer Zystitis sollte zunächst eine Loading Dose von 400 mg Fluconazol verabreicht werden, danach 200 mg pro Tag für 14 Tage. Bei einer Pyelonephritis sind höhere Dosierungen notwendig: Loading Dose 400 bis 800 mg Fluconazol und danach 200 bis 400 mg/Tag für 14 Tage. Wenn Fluconazol nicht wirkt, sollte Amphotericin B in Dosierungen von 0,3 bis 0,6 mg/kg KG pro Tag für ein bis sieben Tage gegeben werden. Als Kombinationspartner ist 5-Flucytosin geeignet. Grundsätzlich sollte geprüft werden, ob auf Katheter verzichtet werden kann und ob Obstruktionen und Fremdkörper, wie Harnleiterschienen beseitigt werden können. Nitroxolin wird in der deutschen S1-Leitlinie und in den EUCAST-Tabellen nicht zur Behandlung einer Candida-Infektion aufgeführt. Die Substanz ist bei einer bakteriellen unkomplizierten Zystitis der Frau aufgrund niedriger Resistenzraten gut wirksam. Wegen der renalen Elimination werden sehr hohe Urinkonzentrationen und Wirkspiegel im Harntrakt erreicht. Auch bei multiresistenten Stämmen, wie zum Beispiel Candida auris, liegt die MHK von Nitroxolin niedrig. Laboranalysen zeigen eine gute antimykotische Aktivität in vitro gegenüber verschiedenen Candida-Stämmen.

Fazit

• Der ACSS-Fragebogen ist ein niederschwelliges Instrument zur sicheren Diagnose einer akuten, unkomplizierten Harnwegsinfektion. Weiterentwicklungen wie Massenspektroskopie und Nanopore-Sequenzierung ermöglichen eine rasche Erregeridentifizierung einschließlich der Resistenzsituation.
• Mikrobiologische Labore in Kliniken und im ambulanten Bereich erstellen regelmäßig eine Übersicht über die hausinterne oder regionale Antibiotikaresistenz. Für eine wirksame Therapie sollten aktuelle Übersichten in der Praxis verfügbar sein.
• Wegen der günstigen Resistenzsituation in Deutschland können Fosfomycin, Nitrofurantoin, Nitroxolin und Pivmecillinam als Antibiotika der ersten Wahl bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfektionen eingesetzt werden. Cephalosporine und Fluochinolone sollten nur in Ausnahmefällen verordnet werden.
• Aufgrund der zunehmenden Evidenz nimmt die Bedeutung von nicht antibiotischen Behandlungsstrategien bei akuten und rezidivierenden Harnwegsinfektionen zu. Risikofaktoren sollten beachtet werden. Neben Verhaltensmodifikationen sind antiadhäsive Wirkstoffe, Antiseptika, topische Östrogene bei Frauen in der Menopause und Immunmodulation wirksam. Mit einer Impfung konnte die Rezidivrate bei Harnwegsinfektionen bislang nicht gesenkt werden.
• Eine Candidurie ohne klinische Symptomatik ist keine Behandlungsindikation. Bei katheterisierten Patienten reicht in vielen Fällen schon die Entfernung oder der Wechsel des Katheters aus. Bei einer persistierenden Candidurie nach Katheterwechsel oder einer klinisch manifesten Infektion sollten vor einer antimykotischen Therapie zunächst Risikofaktoren identifiziert werden.
• Zur antimykotischen Therapie von Risikopatienten oder bei einer systemischen Infektion stehen eine Reihe von wirksamen Substanzen zur Verfügung, mit denen hohe Wirkspiegel im Urin erreicht werden können. Dazu gehört neben Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucy-tosin auch Nitroxolin.

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