Hohe CVD-Prävalenz bei COPD-Patienten

Chronische Begleiterkrankungen treten bei COPD-Patienten häufig auf, vor allem Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Aktuelle Ergebnisse einer großen US-amerikanischen Querschnittsstudie zeigen, dass COPD-Patienten etwa zwei- bis siebenmal häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen („cardiovascular diseases”; CVD) aufweisen als Personen ohne COPD. Das höhere Risiko für CVD, darunter KHK, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und Diabetes, blieb auch nach Adjustierung für Alter, BMI, Rauchgewohnheiten und andere Risikofaktoren bestehen. Im bereinigten Modell hatten COPD-Patienten ein vierfach erhöhtes Risiko für KHK und ein 5,6-fach erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz. Zudem war die Wahrscheinlichkeit, dass bei COPD-Patienten mehr als eine kardiovaskuläre Erkrankung besteht, signifikant um das Drei- bzw. Vierfache erhöht.

Kardiale Todesursachen bereits in frühen COPD-Stadien

Bei Personen, die gleichzeitig an CVD und COPD erkrankt sind, ist das Mortalitätsrisiko um bis zu 90 % höher als bei Personen mit COPD allein. Schätzungsweise sind ein Drittel aller COPD-Todesfälle kardiovaskulären Ursprunges. Insbesondere bei Patienten mit mittelschwerer COPD – d. h. in einem eher frühen Krankheitsstadium – kann die kardiovaskuläre Mortalität die pulmonale Mortalität übersteigen. Dies wurde in der „Atherosclerosis Risk in Communities”-(ARIC-)Studie deutlich: Bei den COPD-Patienten, die nach der „Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease” (GOLD) im spirometrischen Stadium II sind, lag der Anteil kardiovaskulärer Todesursachen bei 28 %, während lediglich 4 % der Todesfälle auf respiratorische Ursachen zurückzuführen waren. Erst in den späteren GOLD-Stadien III und IV dominierten die pulmonalen Todesursachen.

Erhöhtes Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko nach Exazerbation

Das Vorhandensein und die Verschlechterung einer kardiovaskulären Erkrankung sind auslösende Faktoren für Exazerbationen der COPD. Umgekehrt können COPD-Exazerbationen kardiovaskuläre Ereignisse auslösen und sogar zum kardiovaskulären Tod führen. Britische Forscher ermittelten in einer Metaanalyse ein mehr als doppelt so hohes relatives Risiko für einen Myokardinfarkt und ein ca. 1,7-fach erhöhtes relatives Risiko für Schlaganfall in den ersten drei Monaten nach einer Exazerbation der COPD im Vergleich zu stabilen Perioden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Risiko für akute kardiovaskuläre Ereignisse oder Schlaganfälle bereits wenige Tage nach der COPD-Exazerbation ansteigt und bis zu einem Jahr nach der COPD-Exazerbation erhöht bleibt.

Die ersten 30 Tage nach einer Exazerbation sind besonders kritisch

Auch die aktuellen Ergebnisse aus dem „EXAcerbations of COPD and their OutcomeS in CardioVascular disease”-(EXACOS-CV-)Studienprogramm) zeigen, dass COPD-Patienten nach einer Exazerbation ein erhöhtes und anhaltendes Risiko für ein schweres kardiopulmonales Ereignis oder Tod haben. Die retrospektiven Längsschnitt-Kohortenstudien wurden u. a. in Deutschland, Spanien, in den Niederlanden und in Kanada durchgeführt. Dabei wurden Daten von mehr als 300.000 COPD-Erkrankten analysiert, darunter 126.795 COPD-Patienten aus Deutschland. In der deutschen Kohorte war das Risiko, eine kardiovaskuläre Komplikation zu erleiden oder zu sterben, nach einer mittelschweren Exazerbation in den ersten 30 Tagen am höchsten und hielt für sechs Monate an. Nach einer schweren Exazerbation dauerte die vulnerable Phase bis zu einem Jahr an. Sogar neu diagnostizierte COPD-Patienten hatten nach ihrer ersten Exazerbation ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis oder Tod. Diese Daten unterstreichen, wie wichtig es ist, COPD-Exazerbationen zu verhindern, um das kardiopulmonale Risiko und die Sterblichkeit zu senken.

Pathophysiologische Zusammenhänge zwischen COPD, CVD und Exazerbation

Unabhängig von gemeinsamen Risikofaktoren wie Rauchen, Alter, Übergewicht, wenig Bewegung etc. gibt es intrinsische Mechanismen, die der Assoziation zwischen COPD und CVD zugrunde liegen. Diese sind noch nicht in allen Einzelheiten bekannt, aber es wird angenommen, dass mehrere Prozesse sich gegenseitig beeinflussen, u. a.:

• Inflammation: COPD-bedingte Entzündungsprozesse in der Lunge unterhalten die systemische Inflammation, die wiederum mit der Entstehung, Entwicklung und Ruptur atherosklerotischer Plaques und damit mit der Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit sowie einer Herzinsuffizienz assoziiert ist.
• Hyperinflation: Die Lungenüberblähung führt zu einem erhöhten Druck im kardio-pulmonalen System, das eine rechtsventrikuläre Dysfunktion, eine beeinträchtigte linksventrikuläre Füllung und schließlich eine verminderte Herzleistung zur Folge haben kann.
• Hypoxämie: Eine chronische Hypoxämie kann zu einer pulmonalen Vasokonstriktion und zu einem Umbau der Lungengefäße führen, was eine rechtsventrikuläre diastolische Dysfunktion zur Folge hat und zu Rechtsherzversagen führen kann.

Diese pathophysiologischen Komponenten werden durch Exazerbationen verstärkt und tragen so zu einem erhöhten Risiko für respiratorische und kardiale Ereignisse bei. Mit der entsprechenden Medikation können alle drei Einflussfaktoren adressiert und Exazerbationen verhindert werden.

COPD-Exazerbationen verhindern – (kardiovaskuläre) Mortalität senken

Für die meisten COPD-Patienten ist die duale Bronchodilatation mit der Kombination aus einem lang wirkenden Betaagonisten plus einem lang wirkenden Muskarinagonisten (LABA+LAMA) heute Standard. Doch für Patienten, die unter der dualen Therapie weiterhin exazerbieren, wird empfohlen, die Therapie mit einem inhalativen Kortikoid (ICS) auf LABA+LAMA+ICS zu eskalieren. Insbesondere Patienten mit einer Eosinophilenzahl von ≥100 Zellen/µl Blut profitieren von der Triple-Therapie, wobei ein größeres Ausmaß des Ansprechens bei höheren Eosinophilenzahlen wahrscheinlicher ist. Dieser Empfehlung liegen u. a. zwei große randomisierte klinische Studien, der „Informing the Pathway of COPD Treatment”-(IMPACT-)Studie und der „Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstruc tive Lung Disease”-(ETHOS-)Studie, zugrunde. Diese konnten zeigen, dass mit einer inhalativen Dreifachkombination mit fixer Dosierung (LABA+LAMA+ICS) die Exazerbationsrate und Gesamtmortalität gegenüber der dualen Therapie signifikant gesenkt werden konnte. Beide Studien wurden mit Patienten mit einer Vorgeschichte häufiger (≥2 moderate Exazerbationen) und/oder schwerer Exazerbationen (≥1 Exazerbation, die eine Krankenhauseinweisung erforderte) durchgeführt. Bemerkenswert ist, dass Daten aus der ETHOS-Studie darauf hindeuten, dass die Verringerung der Sterblichkeit möglicherweise auf einen Rückgang der kardiovaskulären Todesfälle zurückzuführen ist. Post-hoc-Analysen ergaben außerdem eine geringere Inzidenz schwerer kardialer Ereignisse unter einer ICS-haltigen Therapie (1,4 %) gegenüber einer Therapie ohne ICS (2,1 %). Dieser Unterschied bei den Raten für tödliche kardiovaskuläre Ereignisse und für nicht tödliche Myokardinfarkte war bei einer höheren Eosinophilenzahl zu Studienbeginn ausgeprägter. Eine Post-hoc-Analyse der IMPACT-Studie hat außerdem ein geringeres Risiko für kardiopulmonale Ereignisse (einschließlich Exazerbationen, Pneumonie, kardiovaskuläre Ereignisse und Tod) bei Patienten gezeigt, die eine Triple-Therapie mit einem Inhalator gegenüber LABA+LAMA erhielten. Auf Grundlage dieser Daten wird im aktuellen GOLD-Report empfohlen, Patienten mit Exazerbationen in der Vorgeschichte und einer erhöhten Zahl von ≥300 Eosinophilen pro μl Blut bevorzugt mit einer LABA+LAMA+ICS-Triple-Therapie zu behandeln. Der Einsatz von LABA+ICS bei COPD wird nicht empfohlen. Die Anwendung der Triple-Therapie mit einem einzigen Inhalator bringt Vorteile gegenüber der Verwendung von mehreren Inhalatoren im Hinblick auf die Adhärenz, die Patientenzufriedenheit, die Symptome, die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate.

Nach Exazerbation zeitnah auf Triple-Therapie eskalieren

Eine frühzeitige Therapieeskalation kann das Risiko für weitere Exazerbationen deutlich senken, wie die Ergebnisse einer retrospektiven Real-World-Studie zeigen. Wurde innerhalb von 30 Tagen nach einer mittelschweren oder schweren Exazerbation eine inhalative Triple-Therapie mit BUD/GLY/FORM eingeleitet, war das Risiko für künftige Exazerbationen um 24 % bzw. 34 % verringert im Vergleich zu denjenigen, bei denen die Therapie „verspätet” bzw. „sehr verspätet” begonnen wurde. Das entspricht etwa einer 5%igen Zunahme der Exazerbationen für jeden Monat, der durch die Therapieeskalation hinausgezögert wird. Die Mortalität von COPD-Patienten kann einerseits durch frühzeitiges Verhindern von Exazerbationen erreicht werden, zum anderen durch frühzeitiges Erkennen und Behandeln von kardiovaskulären Komorbiditäten.

COPD, Herzinsuffizienz oder beides?

Da sich die Symptome von Herzerkrankungen und COPD vielfach überschneiden, kann deren Diagnostik und Therapie in der allgemeinmedizinischen Praxis eine Herausforderung darstellen. So klagen Patienten mit stabiler COPD genauso häufig und in gleicher Weise über Luftnot wie Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz. Insgesamt stellen sich bis zu 25 % der Patienten im ambulanten Bereich mit Dyspnoe vor. Verschiedenen Studien zufolge könnte bei 20 bis 40 % der COPD-Patienten eine bislang unerkannte Herzinsuffizienz vorliegen.

Diagnostik einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis

Erste Hinweise auf eine Herzinsuffizienz liefern in vielen Fällen bereits Anamnese und klinische Untersuchung. Neben der Dyspnoe sind Kardinalsymptome der Herzinsuffizienz Müdigkeit, Orthopnoe und Knöchelödeme, bei der COPD chronischer Husten mit oder ohne Auswurf. Zur Basisdiagnostik der Herzinsuffizienz gehört u. a. ein 12-Kanal-EKG. Allerdings schließt ein unauffälliges EKG eine Herzinsuffizienz nicht aus.

Bestimmung der kardialen Biomarker BNP/NT-proBNP

Bei Verdacht auf Herzinsuffizienz sollte zunächst eine Bestimmung der BNP oder NT-proBNP-Plasmaspiegel erfolgen, also des B-Typ-natriuretischen Peptids oder des N-terminalen Fragmentes der Proform, um die Diagnose auszuschließen. Beide Herzinsuffizienzmarker gelten als diagnostisch gleichwertig und können mittels quantitativem Schnelltest innerhalb weniger Minuten in der Praxis bestimmt werden. Erhöhte Werte der kardialen Biomarker unterstützen zwar die Diagnose Herzinsuffizienz, jedoch sind andere Ursachen für erhöhte Werte möglich, z. B. fortgeschrittenes Alter, Vorhofflimmern oder Nierenerkrankungen. Umgekehrt können die Konzentrationen natriuretischer Peptide bei adipösen Patienten besonders niedrig sein. Die größte Bedeutung besitzen die Marker BNP bzw. NT-proBNP zur Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz. Hier gelten jedoch gegenüber der chronischen Herzinsuffizienz höhere Schwellenwerte, die zusätzlich in einen unteren „Ausschlussschwellenwert” und einen oberen „Einschlussschwellenwert” differenziert werden, die beim NT-proBNP mit zunehmendem Alter ansteigen.

Rascher Therapiebeginn mit vier Wirkstoffklassen

Gemäß aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien umfasst die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF) heute von Anfang an vier Wirkstoffklassen, da diese nachweislich die Prognose der Patienten verbessern:

• Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (ACE-I) oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI)
• Betablocker
• Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist (MRA)
• „Sodium-dependent glucose transporter-2-inhibitors” (SGLT2i)

Jede der vier Therapien erhielt die höchste Empfehlungsklasse (Klasse I). Die Leitlinien lassen jedoch die Frage offen, wie diese Therapien bei den einzelnen Patienten eingeleitet und angeordnet werden sollen. Experten haben dazu unterschiedliche Vorgehensweisen vorgeschlagen. Bisher wurde jedoch keine dieser Strategien in prospektiven Studien getestet. Die Leitliniengruppe der Nationalen VersorgungsLeitlinie „Chronische Herzinsuffizienz” empfiehlt in ihrer Konsultationsfassung 2023, sowohl die Reihenfolge der Initiierung der verschiedenen Medikamente als auch deren Titration individuell je nach Komorbidität, Nebenwirkungsspektrum und Verträglichkeit zu handhaben. Die Einleitung soll möglichst nacheinander erfolgen mit nicht mehr als zwei Substanzen gleichzeitig.

Herzinsuffizienz ist nicht gleich Herzinsuffizienz

Wird ein erhöhter BNP- oder NT-proBNP-Wert festgestellt, sollte der Patient umgehend zum Kardiologen überwiesen werden, damit zeitnah eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt werden kann. Dadurch können u. a. die verschiedenen Formen der linksventrikulären Dysfunktion (HF-Phänotypen) differenziert werden:

• HFrEF = Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF <40 %)
• HFmrEF = Herzinsuffizienz mit geringgradig eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF 40 bis 49 %)
• HFpEF = Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≥50 %)

SGLT2-Inhibitor bei allen HF-Phänotypen einsetzbar

Angesichts der Zulassung von SGLT2-Inhibitoren für das gesamte Spektrum der Herzinsuffizienzphänotypen (HFrEF, HFmrEF, HFpEF) und des Nachweises eines frühen Benefits dieser Therapie kann eine Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren bei neu mit Herzinsuffizienz diagnostizierten Patienten in Betracht gezogen werden – noch bevor eine Echokardiografie durchgeführt wird. Das bedeutet, dass bereits in der Hausarztpraxis mit der Therapie begonnen werden kann und auch sollte, sobald die Diagnose Herzinsuffizienz aufgrund der Klinik und der erhöhten natriuretischen Peptide steht. Auf diese Weise können Symptome, Lebensqualität und Prognose des herzinsuffizienten COPD-Patienten verbessert und die Zeit bis zum Termin beim Kardiologen gut überbrückt werden.

Betablocker bei herzinsuffizienten COPD-Patienten indiziert

In der Vergangenheit galten Betablocker bei COPD als kontraindiziert. Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass kardioselektive Betablocker die Exazerbations- und Mortalitätsrate bei COPD-Patienten senken können und deren Lungenfunktion nicht beeinträchtigen. Ihr Einsatz wird bei COPD-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sowohl in den aktuellen Leitlinien zur chronischen Herzinsuffizienz als auch im aktuellen GOLD-Report empfohlen.

Fazit

• COPD-Patienten haben ein erhöhtes kardiopulmonales Risiko. Kardiovaskuläre Komorbiditäten sind häufig.
• Die Auswirkungen der COPD reichen über die Lunge hinaus. Exazerbationen sind ein Treiber der kardiopulmonalen Mortalität. Hauptmechanismen umfassen Inflammation, Hyperinflation und Hypoxämie.
• Das kardiopulmonale Risiko lässt sich beeinflussen. Triple-Therapie mit nachgewiesener Mortalitätsreduktion inkl. kardiovaskulärer Tode. Umdenken zur Prävention.

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