Alpha-Mannosidose im Überblick
Die Alpha-Mannosidose ist eine seltene, progrediente lysosomale Speicherkrankheit, die 1967 erstmals vom schwedischen Arzt Per-Arne Öckerman beschrieben wurde. Ursache ist ein Gendefekt, durch den es zu einer verminderten Aktivität der lysosomalen Alpha-Mannosidase (LAMAN) kommt. Das Enzym ist für den Abbau von mannosehaltigen Oligosacchariden in den Lysosomen verantwortlich. Die verringerte oder fehlende Enzymaktivität führt zu einem gestörten Abbau von Glykoproteinen und in der Folge zur Anhäufung nicht prozessierter Oligosaccharide in den Lysosomen. Die fortschreitende Akkumulation beeinträchtigt zelluläre Funktionen, führt zur Apoptose und schließlich zu einer progredienten, multisystemischen Organschädigung. Das klinische Bild der Alpha-Mannosidose ist äußerst heterogen und ähnelt dem der Mukopolysaccharidosen. Zu den wichtigsten Manifestationen gehören u. a. faziale Dysmorphie, Hörstörungen, kognitive Beeinträchtigung, rezidivierende Infektionen, Skelettanomalien und psychiatrische Symptome. Die Kinder werden oft meist normal geboren; unbehandelt verschlechtert sich ihr Zustand jedoch. Weltweit ist schätzungsweise eine von 500.000 Lebendgeburten von dieser Erkrankung betroffen. Da es sich jedoch um eine unterdiagnostizierte Erkrankung handelt, liegt die tatsächliche Prävalenz vermutlich höher.
Ätiologie und Vererbung der Alpha-Mannosidose
Verursacht wird die Alpha-Mannosidose durch Mutationen im MAN2B1-Gen (mannosidase alpha class 2B member 1), das sich auf dem Chromosom 19 befindet und die lysosomale Alpha-Mannosidase (LAMAN) kodiert. Das MAN2B1-Gen wird vor allem in Lunge, Niere, Pankreas und Leukozyten exprimiert. Bislang sind mehr als 150 verschiedene Mutationen im MAN2B1-Gen bekannt. Die phänotypische Variabilität ist hoch, selbst zwischen Geschwistern mit identischen Mutationen. Eine eindeutige Beziehung zwischen Genotyp und Schweregrad der Erkrankung ist nicht erkennbar. Neuere Studienergebnisse deuten auf eine Korrelation verschiedener Genotypen und der kognitiven Funktion sowie der motorischen Fähigkeiten von Patienten hin, wobei die Korrelation von der subzellulären Lokalisation des mutierten LAMAN-Proteins abhängig zu sein scheint. Die Alpha-Mannosidose wird autosomal rezessiv vererbt, das bedeutet: Jedes Geschwisterkind hat eine 25 %-Chance, ebenfalls an Alpha-Mannosidose zu erkranken, eine 50 %-Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein und eine 25 %-Chance, weder betroffen noch ein Mutationsträger zu sein. Dabei sind Jungen und Mädchen gleich häufig betroffen.
Das klinische Bild der Alpha-Mannosidose
Das klinische Bild der Alpha-Mannosidose zeigt ein breites Spektrum von Symptomen, das sich bei jedem Patienten anders präsentieren kann. Außerdem gibt es Unterschiede im Krankheitsbeginn und im weiteren Krankheitsverlauf. Einige Betroffene zeigen bereits kurz nach der Geburt Symptome. Schon im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit können sich potenziell lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln. Andere Patienten werden erst kurz vor dem zehnten Lebensjahr mit moderaten Symptomen auffällig, und bei manchen Patienten wird die Krankheit erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Früher teilte man die Alpha-Mannosidose in drei verschiedene Subtypen ein. Das ist heute aufgrund des fließenden Überganges zwischen den verschiedenen Verlaufsformen nicht mehr üblich. Einige Autoren schlagen die Kategorisierung in den seltenen schweren Typ 1 und den häufigeren milderen Typ 2 für die Klassifizierung der Alpha-Mannosidose vor. Ein frühzeitiges Erkennen der Erkrankung ist entscheidend, damit die Behandlung so früh wie möglich begonnen werden kann, um Lebensqualität und Prognose der betroffenen Kinder zu verbessern. Zwei kausale Therapieansätze stehen für Patienten mit Alpha-Mannosidose zur Verfügung: die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) und die Enzymersatztherapie (EET). Im Folgenden beschreiben wir die wichtigsten Symptome und Auffälligkeiten, die bei Kindern mit Alpha-Mannosidose in der ersten Lebensdekade (≤10 Jahren) auftreten können. Aufgrund der variablen klinischen Symptomatik ist zu berücksichtigen, dass Betroffene nicht alle der hier beschriebenen Symptome zeigen.
Typische Symptome in der ersten Lebensdekade
Faziale Dysmorphie
Die Kinder weisen charakteristisch vergröberte Gesichtszüge auf, die denen von Kindern mit einem Morbus Hurler (Mukopolysaccharidose Typ 1) ähneln. Typisch ist ein großer Kopf mit prominenter Stirn, stark gewölbten Augenbrauen, abgeflachtem Nasenrücken, Makroglossie und Prognathie mit weit auseinanderstehenden Zähnen. Die faziale Dysmorphie kann jedoch so subtil sein, dass sie zunächst leicht übersehen werden kann. Der Hals der Patienten ist meist kurz.
Sprachentwicklungsverzögerung und Hörminderung
Bei der Geburt ist die Mehrheit der betroffenen Kinder völlig unauffällig. Zu den ersten Symptomen, die den Eltern auffallen, gehört eine verzögerte Sprachentwicklung. Verursacht wird diese durch eine beidseitige Hörminderung, der rezidivierende Otitiden und eine neurosensorische Schädigung des Innenohres zugrunde liegen. Bei nahezu allen Alpha-Mannosidose-Patienten ist eine leichte bis schwere Hörstörung zu beobachten.
Ophthalmologische Veränderung
Patienten mit einer Alpha-Mannosidose weisen Augenmotilitätsstörungen wie Strabismus, Nystagmus und Sakkadenstörungen auf. Auch werden Trübungen der Augenlinse (Katarakt) sowie der Hornhaut beobachtet. Neuere Untersuchungen stellten bei einigen Patienten zudem Atrophien der Netzhaut und des Sehnerven fest.
Entwicklungsverzögerung
Neben einer verzögerten Sprachentwicklung ist auch eine psychomotorische Verzögerung zu beobachten. Die betroffenen Kinder lernen später laufen als gleichaltrige gesunde Kinder und wirken ungeschickt. Dies wird durch eine Kombination von Muskelschwäche, Skelettveränderungen und Ataxie aufgrund einer zerebralen Mitbeteiligung verursacht. Die betroffenen Patienten weisen eine kognitive Beeinträchtigung auf, wobei Intelligenzquotienten von 30 bis 81 festgestellt wurden. In einigen Fällen findet man keine oder nur geringe Progredienz des kognitiven Verlustes ab dem Schulalter. Die aktuelle Auswertung von MRT-Hirn-Scans von 13 unbehandelten Alpha-Mannosidose-Patienten (medianes Alter 17 Jahre) zeigte charakteristische Veränderungen der weißen Substanz und eine Atrophie des Kleinhirnes.
Muskuloskelettale Anomalien
Bei der Mehrheit der Patienten werden Skelettveränderungen im Sinne einer Dysostosis multiplex beschrieben. In der Bildgebung können u. a. eine verdickte Schädelklotte, abgeflachte Wirbelkörper mit Hakenwirbelbildung, Hüftdysplasie, Hypoplasie der unteren Iliakalabschnitte und verkürzte Mittelhandknochen nachgewiesen werden. Bei nahezu allen Patienten mit einer Alpha-Mannosidose treten Fehlstellungen der Kniegelenke, Genu valga, auf.
Weitere Organveränderungen
Ein Teil der Patienten weist eine leichte Hepato(spleno)megalie auf, die jedoch ohne klinische Bedeutung ist. Die Leberfunktion ist in der Regel normal. Hernien können gelegentlich vorkommen.
Rezidivierende Infekte und Immunschwäche
Im Kleinkindalter suchen die Eltern den Kinderarzt häufig wegen rezidivierender Infekte auf. Meist handelt es sich um Infektionen der Atemwege inkl. rezidivierender Otitiden. Als Ursache wird eine Immunschwäche vermutet, die die Patienten anfälliger für virale und bakterielle Infektionen macht. Möglicherweise ist der Immundefekt darin begründet, dass erhöhte Konzentrationen von Oligosacchariden im Plasma an Interleukin-2-(IL-2-) Rezeptoren binden und so die IL-2-abhängige-Aktivierung von T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen stören. Auch fand man bei einigen Patienten niedrigere Immunglobulin-G-(IgG-)Serumkonzentrationen und niedrigere Antikörpertiter nach Impfungen.
Der weitere Krankheitsverlauf in der zweiten bis vierten Lebensdekade
Mit zunehmendem Alter nimmt bei den Patienten im Allgemeinen die Häufigkeit der Infektionen ab, während neuromuskuläre und skelettale Veränderungen über Jahre und Jahrzehnte fortschreiten.
Verschlechterung motorischer Funktionen bis zur Immobilität
Die Patienten entwickeln meist Koordinationsstörungen (Ataxie), Muskelschwäche, Gelenkschmerzen sowie Arthrosen in Hüfte und Knie. Bei den meisten Patienten werden im Verlauf orthopädische Korrekturen erforderlich. Die Beweglichkeit der Patienten kann durch Wirbelsäulenverkrümmungen (Kyphose/Skoliose) weiter stark eingeschränkt sein. Im Spätstadium der Erkrankungen werden viele Patienten rollstuhlpflichtig.
Auftreten psychiatrischer Symptome
Psychiatrische Symptome treten bei etwa einem Viertel aller Alpha-Mannosidose-Patienten auf. Der Beginn liegt typischerweise in der späten Pubertät bis zur frühen Adoleszenz. Es kann zu akuten Verwirrtheitszuständen sowie zu Angstzuständen, Depressionen oder Halluzinationen kommen. Die Phasen der Psychose dauern in der Regel drei bis zwölf Wochen. Die organischen Ursachen der psychiatrischen Symptome sind weitgehend ungeklärt.
Verlust an Lebensqualität
Durch die stetige Verschlechterung mentaler und motorischer Funktionen ist für die meisten Alpha-Mannosidose-Patienten ein unabhängiges Leben praktisch unmöglich. Die Betroffenen sind nicht in der Lage, sich im täglichen Leben selbst zu versorgen. Die Lebensqualität der Betroffenen und deren Angehörigen ist daher im Allgemeinen deutlich eingeschränkt.
Die Diagnosestellung der Alpha-Mannosidose
Da es sich insgesamt um ein sehr heterogenes und seltenes Krankheitsbild handelt, ist die klinische Diagnosestellung einer Alpha-Mannosidose häufig schwierig. Derzeit existiert weder eine nationale noch internationale Leitlinie zur Diagnosestellung und Behandlung der Alpha-Mannosidose. Die Kombination bestimmter Symptome sollte Pädiater und andere Fachärzte zu einer speziellen Diagnostik veranlassen, da mit einer frühen und adäquaten Therapie das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt werden kann. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass die Alpha-Mannosidose vermutlich deutlich häufiger auftritt als bisher angenommen.
Praktisches Vorgehen – Diagnostischer Algorithmus für Kindern ≤10 Jahren
Eine internationale Arbeitsgruppe hat einen Algorithmus erarbeitet, der Ärzten helfen kann, eine frühe Diagnose der Alpha-Mannosidose zu stellen. Demnach sind Hörstörungen und/oder Sprachentwicklungsverzögerung bei Kindern ≤10 Jahren die Kardinalsymptome, die den Arzt veranlassen sollten, nach weiteren Symptomen zu suchen – und zwar Entwicklungsverzögerung, motorische Unsicherheit, Ataxie, faziale Dysmorphie sowie Skelettveränderungen. Werden zwei dieser zusätzlichen Symptome erkannt, sollte eine Überweisung in ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum erfolgen. Falls keine zusätzlichen Symptome erkannt werden, können die Patienten hinsichtlich neu auftretender Symptome überwacht oder – nach Ermessen des Arztes – für zusätzliche Tests ebenfalls an ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum überwiesen werden.
Vorgehen bei Kindern >10 Jahren
Bei älteren Kindern und Erwachsenen sollte ein anderer Algorithmus zur Anwendung kommen: In dem Fall sind das Vorliegen einer geistigen Retardierung und einer fortschreitenden motorischen Beeinträchtigung und/oder psychiatrische Manifestationen (einschließlich akuter psychotischer Ereignisse) die wichtigsten Symptome, um nach weiteren typischen Anzeichen in der Vorgeschichte zu suchen, u. a. nach Hörstörungen, Ataxie, Knochen- und Gelenkerkrankungen.
Screeningtests bei Verdacht auf Alpha-Mannosidose
Liegt anhand klinischer Symptome die Verdachtsdiagnose einer Alpha-Mannosidose vor, kann diese ein nachfolgender biochemischer oder mikroskopischer Screeningtest unterstützen:
Screening mittels Lichtmikroskopie
In über 90 % der Alpha-Mannosidose-Patienten sind Vakuolen in Lymphozyten und Monozyten im peripheren Blutbild lichtmikroskopisch nachweisbar und ein Hinweis auf eine lysosomale Speicherkrankheit.
Screening mittels Urintest
Patienten mit einer Alpha-Mannosidose scheiden Mannosereiche Oligosaccharide im Urin aus, die anhand ihres charakteristischen Oligosaccharid-Musters mittels chromatografischer Verfahren identifiziert werden können. Beide Screeningtests könnend den Verdacht auf eine Alpha-Mannosidose untermauern, ersetzen jedoch nicht die enzymatische und molekulargenetische Diagnostik. Da die Patienten mit einer Alpha-Mannosidose vom klinischen Phänotyp einer Mukopolysaccharidose ähneln, wird oft nur eine Analyse der Gesamt-Glykosaminoglykane oder Mukopolysaccharide im Urin durchgeführt. Die ist jedoch bei Patienten mit einer Alpha-Mannosidose unauffällig, da die Oligosaccharide bei dieser Untersuchung nicht miterfasst werden. Daher sollten bei negativem Urinbefund und begründetem Verdacht unbedingt die Oligosaccharide im Urin bestimmt oder besser ein Enzymtest durchgeführt werden.
Nachweis mittels Enzymtest
Zur zuverlässigen Bestätigung eines Diagnoseverdachtes dient die Bestimmung der Alpha-Mannosidase-Aktivität in Leukozyten aus peripherem Blut oder in anderen kernhaltigen Zellen, z. B. Fibroblasten. Die Auswertung erfolgt in Speziallaboren für seltene lysosomale Erkrankungen.
Diagnosesicherung mittels Gentest
Die genetische Analyse des MAN2B1-Gens dient der Bestätigung der enzymatischen Diagnose. Zudem wird sie für die Pränataldiagnostik eingesetzt. Die genetische Analyse sollte jedoch nicht die biochemische Untersuchung ersetzen.
Symptomatische Behandlung der Alpha-Mannosidose
Zu den Maßnahmen, die darauf abzielen, Komplikationen zu verhindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern, gehört der frühzeitige Einsatz von Antibiotika bei bakteriellen Infektionen. Prophylaktisch sollten alle von der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Institutes empfohlenen Impfungen verabreicht werden. Bei rezidivierenden Otitiden kann der Einsatz von Paukenröhrchen indiziert sein, bei Schwerhörigkeit die Versorgung mit Hörgeräten sowie logopädische Therapien zur Unterstützung der Sprachentwicklung. Aufgrund vielfältiger skelettaler Probleme können Physiotherapie, die Versorgung mit Hilfsmitteln oder orthopädische Operationen notwendig sein.
„Kausale“ Therapieoptionen – Stammzellentransplantation und Enzymersatztherapie
Aktuell stehen den Patienten mit Alpha-Mannosidose zwei kausale Therapien zur Verfügung: Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) und seit 2018 die Enzymersatztherapie (EET) mit Velmanase alfa, einer rekombinanten Form der humanen Alpha-Mannosidase.
Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) bei Alpha-Mannosidose
Die HSZT bietet nach derzeitigem Wissensstand vor allem bei sehr jungen Patienten (<3 Jahren) mit weniger stark fortgeschrittener neurodegenerativer Erkrankung eine Therapieoption. Bisher sind ca. 20 Alpha-Mannosidose-Patienten in der Literatur beschrieben, die eine HSZT erhalten haben. Die primäre Indikation zur Durchführung einer HSZT bei Patienten mit Alpha-Mannosidose ist die Erhaltung der neurokognitiven Funktion und die Verhinderung der Krankheitsprogression. Jedoch sollte der Nutzen sorgsam gegen Folgen dieses Eingriffes, wie die damit verbundene Mortalität und Morbidität, abgewogen werden.
Enzymersatztherapie (EET) mit Velmanase alfa
Velmanase alfa ist das erste in Europa zugelassene Präparat für eine EET der Alpha-Mannosidose-Patienten und seit Juli 2018 auf dem deutschen Markt erhältlich. Indiziert ist Velmanase alfa zur Behandlung der nicht neurologischen Manifestation bei milder bis moderater Verlaufsform einer Alpha-Mannosidose. Als Enzymersatz korrigiert Velmanase alfa den fehlenden lysosomalen Abbau Mannosereicher Oligosaccharide, womit deren Akkumulation in den Lysosomen reduziert wird. Dadurch kann der progrediente Verlauf der Erkrankung verzögert oder positiv beeinflusst werden. Das empfohlene Dosisregime beträgt 1 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion. Wie bei allen anderen bisher zugelassenen Enzymersatztherapien kann Velmanase alfa die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Daher hat die Anwendung von Velmanase alfa keine Auswirkungen auf neurologische Manifestationen und auf die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen. Da mit der Zeit die Schäden an den Organen voranschreiten, ist eine frühe Diagnosestellung und das Einleiten einer EET wichtig.
Wirksamkeit von Velmanase alfa
Die klinische Wirksamkeit von Velmanase alfa wurde in klinischen Studien mit einem Beobachtungszeitraum von bis zu vier Jahren nachgewiesen. Insgesamt waren 33 Patienten mit Alpha-Mannosidose im Alter von sechs bis 35 Jahren eingeschlossen, darunter 19 pädiatrische und 14 erwachsene Patienten. Die Gesamtwirkungen der Behandlung wurden in einer multivariaten Responseanalyse in folgenden, durch eine EET beeinflussbaren Domänen untersucht:
- Pharmakodynamik: Diese Domäne erfasst die Konzentration von Oligosacchariden im Serum. Eine Abnahme der Oligosaccharide ist ein wichtiger Biomarker zum Nachweis einer pharmakologischen Wirkung der EET.
- Funktionsfähigkeit: Diese Domäne umfasst alle funktionellen Endpunkte der Erkrankung, einschließlich der Lungenfunktion, der Ausdauer und der fein- und grobmotorischen Fertigkeiten.
- Lebensqualität: Diese Domäne umfasst die Lebensqualität des Patienten in Bezug auf Krankheitslast, Behinderung und Schmerz.
Eine deutliche Verbesserung in mindestens zwei Domänen galt als globales Therapieansprechen. Wie die Langzeitergebnisse zeigen, sprachen insgesamt 88 % der Patienten auf die Behandlung mit Velmanase alfa an: Bei allen 19 pädiatrischen Patienten (100 %) und bei der Mehrheit (71 %) der erwachsenen Patienten waren Verbesserungen in zwei und sogar in allen drei Domänen zu beobachten. Die Behandlung mit Velmanase alfa führte bei den Patienten zu einer statistisch signifikanten Abnahme der Oligosaccharid-Konzentrationen im Serum, während die Serum-IgG-Konzentrationen unter der EET anstiegen. Durch die Behandlung mit Velmanase alfa wurden Häufigkeit und Schwere der rezidivierenden Infektionen reduziert, ähnlich wie es auch nach einer HSZT beobachtet werden kann. Deutliche Verbesserungen zeigten sich auch hinsichtlich der Lungenfunktion, der motorischen Leistungsfähigkeit sowie der Lebensqualität. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die EET die größten Effekte erzielt, wenn sie im Kindesalter begonnen wird. Doch auch Erwachsene können von der Therapie mit Velmanase alfa profitieren und zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen.
Fazit
Die Alpha-Mannosidose ist eine seltene genetische Erkrankung, die häufig erst sehr spät erkannt wird und vermutlich deutlich häufiger vorkommt als bisher angenommen. Wichtig ist, bei Patienten mit einer unklaren Hörminderung und/oder Sprachentwicklungsverzögerung auch das Vorliegen der Alpha-Mannosidose in Betracht zu ziehen und die Patienten auf weitere Entwicklungsstörungen, faziale Dysmorphie, Skelettveränderungen und Bewegungsstörungen zu untersuchen. Dabei müssen nicht alle Symptome zeitgleich vorliegen. Die Symptomatik kann einer Mukopolysaccharidose ähneln, wobei das Urinscreening auf Glykosaminoglykane negativ ausfällt. Zur Diagnosesicherung sollte daher eine Enzymtestung und eine konfirmatorische genetische Untersuchung veranlasst werden. Je früher die Diagnose Alpha-Mannosidose gestellt wird, desto früher können die Patienten mit einer Enzymersatztherapie adäquat therapiert werden, um die Krankheitsprogression aufzuhalten und die Lebensqualität von Betroffenen und deren Familien zu verbessern. Die Langzeitbetreuung der Patienten sollte unter Anbindung an eine Spezialambulanz erfolgen.
Bildnachweis
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LITERATUR
- Malm D, Nilssen Ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008; 3(1): 21
- Guffon N et al. Recognition of alpha-mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an internatio nal working group. Mol Genet Metab 2019; 126(4): 470–474
- Lund AM et al. Comprehensive long-term efficacy and safety of recombinant human alpha-mannosidase (velmanase alfa) treatment in patients with alpha-mannosidosis. J Inherit Metab Dis 2018; 41(6): 1225–1233
- Harmatz P et al. Enzyme replacement therapy with velmanase alfa (human recombinant alpha-mannosidase): Novel global treatment response model and outcomes in patients with alpha-mannosidosis. Mol Genet Metab 2018; 124(2): 152–160
- Öckerman P-A. A generalised storage disorder resembling Hurler’s syndrome. The Lancet 1967; 290(7509): 239–241
- Wiesinger T et al. α-Mannosidosis – An underdiagnosed lysosomal storage disease in individuals with an ‚MPS-like‘ phenotype. Mol Genet Metab 2020; 130(2): 149–152
- Liao YF et al. Cloning, expression, purification, and characterization of the human broad specificity lysosomal acid alpha-mannosidase. J Biol Chem 1996; 271(45): 28348–28358
- Nilssen O et al. alpha-Mannosidosis: functional cloning of the lysosomal alpha-mannosidase cDNA and identification of a mutation in two affected siblings. Hum Mol Genet 1997; 6(5): 717–726
- Ceccarini MR et al. Alpha-mannosidosis: therapeutic strategies. Int J Mol Sci 2018; 19(5)
- Borgwardt L et al. Alpha-mannosidosis – a review of genetic, clinical findings and options of treatment. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 12 Suppl 1: 185–191
- Borgwardt L et al. Alpha-mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015; 10(1): 70–86
- Malm D, Nilssen Ø. GeneReviews®- Alpha-Mannosidosis. Seattle (WA); 2019. Verfügbar unter www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1396/ [18.03.2021]
- National Organization for Rare Disorders. Rare Disease Database: Alpha-Mannosidosis. Verfügbar unter rarediseases.org/rare-diseases/alpha-mannosidosis/ [11.03.2021]
- Matlach J et al. Retinal and optic nerve degeneration in α-man nosidosis. Orphanet J Rare Dis 2018; 13(1): 88
- Borgwardt L et al. Cognitive profile and activities of daily living: 35 patients with alpha-mannosidosis. J Inherit Metab Dis 2015; 38(6): 1119–1127
- Majovska J et al. White matter alteration and cerebellar atrophy are hallmarks of brain MRI in alpha-mannosidosis. Mol Genet Metab 2021; 132(3): 189–197
- Beck M et al. Natural history of alpha mannosidosis a longitudinal study. Orphanet J Rare Dis 2013; 8(1): 88
- Borgwardt L et al. Health related quality of life, disability, and pain in alpha-mannosidosis. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening 2018; 6: 1–12
- Borgwardt L et al. Efficacy and safety of Velmanase alfa in the treatment of patients with alpha-mannosidosis: results from the core and extension phase analysis of a phase III multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. J Inherit Metab Dis 2018; 41(6): 1215–1223
- Naumchik BM et al. The role of hematopoietic cell transplant in the glycoprotein diseases. Cells 2020; 9(6)
- Prasad VK, Kurtzberg J. Cord blood and bone marrow transplantation in inherited metabolic diseases: scientific basis, current status and future directions. Br J Haematol 2010; 148(3): 356–372
- Mynarek M et al. Allogeneic hematopoietic SCT for alpha-mannosidosis: an analysis of 17 patients. Bone Marrow Transplant 2012; 47(3): 352–359
- Hennermann JB, Vortrag in Mainz, 22.02.2021