Definition

Eine neue Nomenklatur für Fettlebererkrankungen wurde von mehreren internationalen hepatologischen Fachgesellschaften beschlossen. „Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease” (MASLD; deutsch: metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung) ersetzt nun den Begriff „non-alcoholic fatty liver disease” (NAFLD), während metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) anstelle von nicht alkoholischer Steatohepatitis (NASH) verwendet wird. Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung mit erhöhtem Alkoholgebrauch (MetALD) bezeichnet eine Untergruppe der MASLD-Patienten, die einen moderaten bis hohen Alkoholkonsum aufweisen. Die definierten Grenzwerte liegen bei 140 bis 350 g Alkohol pro Woche für Frauen und 210 bis 420 g Alkohol pro Woche für Männer. Diese Patientengruppe zeigt sowohl metabolische als auch alkoholbedingte Leberveränderungen. Durch diese Definition wird der synergistische Effekt von Alkoholkonsum und metabolischem Syndrom auf die Progression der Leberfibrose sowie auf das Auftreten von Dekompensationsereignissen unterstrichen. Die Anpassung der Nomenklatur erfolgte, da der Begriff NAFLD weder den multisystemischen Charakter der Erkrankung adäquat erfasste noch eine präzise Ätiologie widerspiegelte. Zudem war die Fokussierung auf „nicht alkoholisch” potenziell irreführend und mit einer Stigmatisierung behaftet. MASLD wird durch das Vorliegen einer hepatischen Steatose definiert, die beispielsweise mithilfe von Bildgebung oder Histologie nachgewiesen wird, und gleichzeitig durch mindestens einen kardiometabolischen Risikofaktor wie Typ-2-Diabetes (T2D) oder Adipositas, die wesentliche Bestandteile des metabolischen Syndroms darstellen.

Bedeutung der MASLD

Die MASLD ist mit einer globalen Prävalenz von mindestens 25 % inzwischen die häufigste Lebererkrankung weltweit und hat damit die Virushepatitiden abgelöst. Die volksgesundheitlichen und ökonomischen Auswirkungen von MASLD und MASH sind beträchtlich. Im Jahr 2016 wiesen in Deutschland rund 23 % der Bevölkerung eine MASLD auf. Etwa 16 bis 18 % der europäischen MASLD-Patienten entwickeln eine MASH, während die globale Prävalenz zwischen 1,5 und 6,5 % liegt. Prognosen zufolge werden in Deutschland im Jahr 2030 etwa 1,3 Millionen Menschen eine fortgeschrittene Leberfibrose (F3/F4) infolge von MASH aufweisen. Das Krankheitsspektrum der MASLD beginnt initial mit einer einfachen Steatose, kann jedoch über entzündliche Veränderungen in Form einer Steatohepatitis fortschreiten und letztlich zu einer Fibroseprogression bis hin zur Zirrhose führen. MASH stellt die entzündliche Form innerhalb des MASLD-Spektrums dar und tritt bei einem Teil der Betroffenen auf. Gegenwärtig lässt sich eine MASH lediglich histologisch anhand Leberbiopsie sicher abgrenzen. MASLD und MASH sind Teil eines komplexen pathogenetischen Netzwerkes, zu dem v. a. kardiometabolische Erkrankungen, aber auch das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) und Hypothyreose gehören. Hierbei spielt insbesondere die Assoziation mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes (T2D) eine zentrale Rolle. T2D gilt als bedeutender Risikofaktor für das Auftreten, die Progression und die Prognose der MASLD. Umgekehrt liegt bei etwa 44 % der Patienten mit MASH ein T2D vor. Patienten mit T2D haben zudem ein zweifach erhöhtes Risiko, schwere Leberkomplikationen zu entwickeln oder daran zu versterben. Vaskuläre Schäden treten bei T2D-Patienten mit MASLD häufiger auf. Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache bei Patienten mit MASLD dar. Sowohl die kardiovaskuläre als auch die leberbedingte Mortalität steigen mit dem Fortschreiten der MASLD. Insbesondere MASH und fortgeschrittene Fibrose sind mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Vor allem die kardiovaskuläre Mortalität nimmt mit zunehmendem Fibrosestadium deutlich zu. Bei dieser weitverbreiteten Erkrankung ist es essenziell, ganzheitliche Versorgungskonzepte interdisziplinär zu verfolgen. Die strukturierte Entwicklung und Bewertung spezialisierter Versorgungszentren für Patienten mit MASLD, einschließlich der interdisziplinären Abklärung und Betreuung in allen Stadien, stellt angesichts der aktuellen Datenlage eine große Herausforderung für alle Akteure im Gesundheitswesen dar.

Stellenwert des Screenings

Trotz ihrer hohen Prävalenz bleibt MASLD in der klinischen Praxis häufig unerkannt. Daher kommt es auf den breiten Einsatz effizienter Screeningverfahren an. Hauptgründe für das unzureichende Screening seitens der Behandelnden sind vor allem ein mangelndes Bewusstsein für die Erkrankung, das Fehlen von Symptomen in frühen Stadien, unbegründete Vorbehalte gegenüber der Leberbiopsie sowie die verbreitete Fehlannahme, dass keine effektiven Behandlungsoptionen existieren. Bei Patienten mit metabolischen Erkrankungen lässt sich das Risiko für MASH und Fibrose jedoch zuverlässig durch nicht invasive Testverfahren abschätzen. Ein Screening sollte gezielt Patienten mit metabolischen Risikofaktoren angeboten werden. Dazu zählen insbesondere T2D, Übergewicht, das metabolische Syndrom, eine bereits diagnostizierte Steatosis hepatis sowie persistierend erhöhte Leberwerte.

Screeningalgorithmus

In der Allgemeinbevölkerung wird ein Screening auf MAFLD nicht empfohlen. Eine nicht invasive Abklärung sollte jedoch erfolgen, wenn kardiometabolische Risikofaktoren vorliegen. Ein Screening sollte insbesondere bei Personen mit T2D, metabolischem Syndrom, Übergewicht/Adipositas oder arterieller Hypertonie durchgeführt werden. Hierzu wird in der deutschen S2k-Leitlinie ein Screeningalgorithmus vorgeschlagen, der sowohl das Steatose- als auch das Fibroserisiko berücksichtigt. Dieser Algorithmus ist je nach Verfügbarkeit der diagnostischen Methoden modifizierbar und in der Hausarztpraxis leicht umsetzbar. Er stimmt weitgehend mit dem Algorithmus der von der European Association for the Study of the Liver (EASL) herausgegebene Clinical Practice Guideline überein. Im ersten Schritt wird überprüft, ob im Ultraschall, sofern verfügbar, eine Steatose der Leber festzustellen ist. Zudem sollten anhaltend erhöhte Leberwerte Anlass für eine weitergehende Abklärung geben. Zudem besteht die Möglichkeit, den Fettleberindex (englisch: „Fatty Liver Index”, FLI) zu berechnen. Der FLI setzt sich aus dem Body-Mass-Index (BMI), dem Taillenumfang, der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und den Serum-Triglyceriden zusammen. Ein FLI-Grenzwert <30 schließt eine Leberverfettung mit 87%iger Sensitivität aus. Bei einem Grenzwert >60 kann mit 86%iger Spezifität eine Leberverfettung angenommen werden. Die diagnostische Genauigkeit liegt insgesamt bei 84 %. Bei Auffälligkeiten auf dieser Stufe sollte der Fibrosis-4-(FIB-4-)Index herangezogen werden, um das Risiko einer fortgeschrittenen Leberfibrose abzuklären. Der FIB-4-Index basiert auf vier Parametern: Alter, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Thrombozyten. Er setzt sich also aus kostengünstigen Routineparametern zusammen, was seine Anwendung in der Praxis erleichtert. Gemäß der europäischen Leitlinie zur Behandlung der MASLD gilt ein FIB-4-Index <1,3 als unbedenklich (bei >65-Jährigen <2,0). Bei Werten zwischen 1,3 und 2,67 wird eine intensivierte Behandlung der assoziierten metabolischen und kardiovaskulären Komorbiditäten empfohlen. Darüber hinaus wird bei diesen Patienten eine „vibration-controlled transient elastography” (VCTE) oder ein gleichwertiges Verfahren zur weiteren Abklärung empfohlen. Bei einem FIB-4-Index >2,67 oder einem VCTE >8,0 kPa sollte eine hepatologische Vorstellung erfolgen. Der FIB-4-Index kann auch als prognostischer Marker für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität genutzt werden.

Elastografie

Nicht invasive Methoden zur Beurteilung der Leberfibrose und -verfettung, wie die transiente Elastografie und die Scherwellenelastografie, ermöglichen eine hinreichend präzise Bestimmung des Fibrosestadiums, wodurch sich das individuelle Risiko differenzierter einschätzen lässt. Sie können zudem Informationen zur Leberverfettung liefern. Bei erhöhten Elastografiewerten sollte eine hepatologische Vorstellung und gegebenenfalls ein Zirrhosescreening erfolgen. Die VCTE stellt eine kostengünstige und einfach durchführbare Methode dar, die zunehmend in Praxen Anwendung findet. Diese Technologie ermöglicht eine genaue Beurteilung der Fibrose und ersetzt häufig die Leberbiopsie, die invasiv und fehleranfällig ist. Der diagnostische Cut-off-Wert zur Identifikation einer fortgeschrittenen Fibrose (F3/F4) bei MASLD liegt für die VCTE bei etwa 7,1 bis 7,9 kPa. In Kliniken ist die Scherwellenelastografie oft bereits in Standardultraschallgeräte integriert, in den ambulanten Praxen ist sie weniger verbreitet. Zusätzlich zur Fibrosebewertung kann die Analyse der Ultraschallsignalabschwächung (Attenuation) mithilfe der „controlled attenuation parameter”-(CAP-) Technologie das Steatoseausmaß quantifizieren. Der Cut-off für die Steatosediagnose liegt bei 248 dB/m.

Kasuistik: Patientin mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom

Eine 45-jährige Patientin stellt sich in der diabetologischen Praxis vor, nachdem wenige Tage zuvor ein Diabetes mellitus Typ 2 diagnostiziert wurde. Die Diagnose erfolgte bei einem HbA1c von 8,7 %. Begleiterkrankungen umfassen eine Adipositas Grad III mit einem BMI von 41 kg/m², arterielle Hypertonie, obstruktives Schlafapnoesyndrom, Hypertriglyceridämie, Hypothyreose sowie Depression. Die Patientin gibt an, sich in den letzten Jahren zunehmend antriebslos und erschöpft gefühlt zu haben. Trotz mehrfacher Versuche zur Gewichtsreduktion sei es ihr nicht gelungen, nachhaltige Erfolge zu erzielen. Zudem bestehen Schlafstörungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der unbehandelten Schlafapnoe stehen. Aktuell ist die Patientin medikamentös eingestellt auf L-Thyroxin 125 µg zur Behandlung der Hypothyreose, Ramipril 5 mg und Bisoprolol 5 mg zur Blutdruckkontrolle sowie Escitalopram 10 mg aufgrund der Depression. Eine spezifische lipidsenkende oder antidiabetische Therapie wurde bislang nicht begonnen. Die laborchemische Untersuchung zeigt eine deutliche Dyslipidämie mit erhöhten Triglyzeridwerten von 324 mg/dl, einem erhöhten Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) von 135 mg/dl sowie einem erniedrigten High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) von 34 mg/dl. Die Leberwerte sind grenzwertig erhöht mit einer Aspartat-Aminotransferase (AST) von 57 U/l und einer Alanin-Aminotransferase (ALT) von 48 U/l, was auf eine Leberbeteiligung hindeutet. Die Thrombozytenzahl liegt bei 144.000/µl. Zusätzlich fällt eine Hyperurikämie mit einer Harnsäurekonzentration von 8,2 mg/dl auf. Die Nierenfunktion ist mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 101,2 ml/min unauffällig. Klinisch zeigt sich ein erhöhter Blutdruck von 155/97 mmHg sowie ein erhöhter Taillenumfang von 103 cm. Die Bestimmung des Fettleberindex ergibt einen Wert von 98, was mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine MASLD einhergeht. Eine durchgeführte Sonografie bestätigt den Verdacht auf eine Steatosis hepatis. Der FIB-4-Index beträgt 2,57. Daher empfiehlt sich die Durchführung einer Elastografie der Leber. Es wird eine VCTE durchgeführt, die eine erhöhte Dämpfungsrate von 296 dB/m sowie einen Steifigkeitswert von 8,4 kPa zeigt. Dies deutet auf eine Leberverfettung mit signifikanter Fibrose (am ehesten F2) hin. Therapeutische Modifikation: Die leitliniengerechte Therapie sollte sich auf eine nachhaltige Gewichtsreduktion, eine Verbesserung der Insulinsensitivität sowie auf eine Minimierung des kardiovaskulären Risikos konzentrieren. Aufgrund der bestehenden Multimorbidität ist eine multimodale, interdisziplinäre Therapie notwendig, die sowohl die Blutzuckerkontrolle als auch die Gewichtsentwicklung, die Lebergesundheit und das kardiovaskuläre Risiko adressiert. Da die Patientin eine Hypertonie und eine Dyslipidämie aufweist, ist eine intensivierte kardiovaskuläre Risikoreduktion erforderlich. Eine Statintherapie sollte eingeleitet werden, um die LDL-C-Werte zu senken. Die bestehende antihypertensive Therapie sollte überprüft und gegebenenfalls angepasst werden. Ein weiterer wichtiger Aspekt in der Therapie ist die Behandlung der bestehenden MASLD. Hierfür ist neben der auf die Begleiterkrankungen zielenden Therapie eine strukturierte Ernährungsberatung und Bewegungstherapie indiziert. Darüber hinaus sollte die Schlafapnoe mittels Polygrafie weiter abgeklärt werden, da eine unbehandelte Schlafapnoe sowohl die Insulinresistenz als auch die kardiovaskulären Risiken negativ beeinflussen kann. Die bestehende Depression sollte weiterhin psychiatrisch betreut werden. Durch diese multidisziplinäre Herangehensweise kann nicht nur die Blutzuckerkontrolle verbessert, sondern auch das Fortschreiten der Lebererkrankung und das kardiovaskuläre Risiko signifikant reduziert werden.

Therapiestrategie: Lebensstil im Fokus

Derzeit sind keine Medikamente speziell zur Behandlung von MASLD oder MASH von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen. Substanzen wie Ursodeoxycholsäure, Pioglitazon, Silymarin, Pentoxifyllin sowie Vitamin E und Omega-3-Fettsäuren zeigten in Studien negative oder widersprüchliche Ergebnisse. Die aktuelle S2k-Leitlinie rät daher von ihrem Einsatz ab. Die medikamentöse Therapie orientiert sich daher an den begleitenden metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen. Hierfür kommt es auf eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hausärzten, Internisten, Diabetologen und Gastroenterologen sowie ggf. Endokrinologen und Gynäkologen an. Für die Behandlung der typischen Komorbiditäten wie T2D, Dyslipidämie und Adipositas (Body-Mass-Index, BMI, >30) kommen vor allem orale Antidiabetika, Statine und Inkretinmimetika zum Einsatz, wobei stets auf spezifische Indikationen und Kontraindikationen geachtet werden muss. Es gibt zunehmend Daten, die darauf hinweisen, dass Inkretinmimetika auch positive Effekte auf die Leberhistologie haben. Sie sind derzeit jedoch nicht für die spezifische Indikation MASLD oder MASH zugelassen. Die medikamentöse Therapie orientiert sich an den metabolischen Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit T2D und MASLD (Stadien F0 bis F3, ohne Zirrhose) empfiehlt die deutsche S2k-Leitlinie eine Kombination aus Metformin und entweder Inkretinmimetika oder SGLT(sodium-glucose linked transporter)-2-Inhibitoren. Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und T2D wird Metformin empfohlen, sofern die GFR >30 ml/min beträgt. Die Metformindosis ist dabei an die GFR anzupassen. Bei Dyslipidämie sollten Statine eingesetzt werden, auch bei kompensierter Zirrhose. Patienten mit Adipositas (BMI >30 kg/m²) und ohne Zirrhose können zusätzlich mit Inkretinmimetika oder alternativ Orlistat behandelt werden, wobei Letzteres in der Praxis zunehmend seltener genutzt wird, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis unzureichend ist. Zudem sollte stets die Teilnahme an klinischen Studien geprüft und bei Zirrhose die Indikation für eine Lebertransplantation erwogen werden. Die Basistherapie umfasst grundlegende Lebensstilmaßnahmen, die auf eine langfristige und nachhaltige Gewichtsreduktion abzielen. Die multimodale Therapie bildet dabei die Grundlage jedes Gewichtsmanagements und besteht aus den drei Hauptbausteinen Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie. Zusätzlich müssen metabolische und kardiovaskuläre Komorbiditäten gemäß den Leitlinien behandelt werden. Eine fruktosearme Ernährung kann ebenfalls von Vorteil sein. Zusätzlich sollten Maßnahmen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos ergriffen werden, wie insbesondere die Blutdrucktherapie und der Nikotinverzicht. Ein mögliches obstruktives Schlafapnoesyndrom sollte abgeklärt und behandelt werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose oder Leberzirrhose ist eine optimierte leberspezifische Behandlung der assoziierten Störungen, wie z. B. der portalen Hypertension, erforderlich. Eine regelmäßige Überwachung auf Komplikationen, insbesondere Ösophagusvarizen und hepatozelluläres Karzinom, ist notwendig. Zudem sollte geprüft werden, ob eine Teilnahme an klinischen Studien möglich ist. Übergewicht und Adipositas stehen in engem Zusammenhang mit dem Risiko und Schweregrad von MASLD. Eine Gewichtsreduktion zeigt in jedem Krankheitsstadium deutliche Vorteile. Je weiter die Erkrankung fortgeschritten ist, desto größer muss jedoch die Reduktion des Ausgangsgewichtes sein. Bei einer einfachen Steatose führt eine Gewichtsreduktion von ≥3 % bei 35 bis 100 % der Patienten zu einer Resolution. Histologische Ballonierung und Entzündung können bei 41 bis 100 % der Patienten durch einen Gewichtsverlust ≥5 % reduziert werden. Die Resolution einer MASH gelingt bei bis zu 90 % der Patienten, die eine Gewichtsreduktion ≥7 % erreichen. Bei Vorliegen einer Fibrose ist ein Gewichtsverlust ≥10 % erforderlich, um bei etwa 45 % der Patienten eine Fibroseregression zu erzielen. Diese Gewichtsziele sind auch in der deutschen S2k-Leitlinie verankert. Zudem wird empfohlen, wöchentlich mindestens drei Stunden aerobes Training mittlerer Intensität zu betreiben. Insgesamt ist eine Gewichtsreduktion also äußerst wirksam. In der Praxis wird dieses Ziel jedoch durch Lebensstilmaßnahmen allein leider nur selten erreicht. Weniger als 10 % der Patienten mit MASH erzielen eine Gewichtsreduktion ≥10 %. Neue Ansätze wie webbasiertes Training, Text-Messaging oder Motivationsverstärkung durch Spenden für karitative Zwecke zeigen Potenzial zur Verbesserung der Therapieadhärenz. Die bariatrische Chirurgie ist ein effektives Verfahren zur Gewichtsreduktion. Laut S2k-Leitlinie sollte sie bei Adipositas Grad III (BMI ≥40 kg/m²) und MASLD empfohlen werden, sofern keine Kontraindikationen bestehen und konservative Maßnahmen ausgeschöpft sind. Auch bei Adipositas Grad II (BMI 35 bis 40 kg/m²) kann eine OP sinnvoll sein. Patienten mit Zirrhose oder portaler Hypertension sind nicht mehr operabel. Eine Metaanalyse von 32 Kohortenstudien (n = 3093 Biopsien) untersuchte die Effekte verschiedener Verfahren, darunter den Rouxen-Y-Gastric-Bypass, die Sleeve-Gastrektomie und das „adjustable gastric band”. Eine Resolution der einfachen Steatose wurde in 66 % der Fälle erreicht, eine Fibroseregression in 40 %. Allerdings zeigten 12 % der Patienten eine Verschlechterung der Leberhistologie.

Fazit

• Patienten mit MASLD und MASH weisen häufig zahlreiche kardiometabolische Komorbiditäten auf.
• Mit dem Fortschreiten von MASLD steigen die kardiovaskuläre und leberbedingte Mortalität.
• MASLD und MASH sind häufig unterdiagnostiziert.
• Nationale und internationale Leitlinien empfehlen ein regelmäßiges Screening für Patienten mit Hochrisikofaktoren wie T2D, Übergewicht oder Bluthochdruck.
• Für die risikostratifizierte Diagnose einer Leberfibrose gibt es zuverlässige nicht invasive Tests.
• Der FIB-4-Index ist ein einfaches und effizientes Instrument zur Beurteilung des Fibroserisikos.
• Die transiente Elastografie und die Scherwellenelastografie ermöglichen eine Bestimmung des Fibrosestadiums.
• Ein effektives Therapiemanagement erfordert einen interdisziplinären Ansatz.
• Die Therapie basiert auf multimodalen Lebensstilmaßnahmen.

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Mohammed Haneefa Nizamudeen – istockphoto.com