Update: Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern

Nicht valvuläres Vorhofflimmern (nv VHF) wird bei atypischen oder asymptomatischen Verläufen oftmals nicht oder zu spät erkannt. Dabei ist das Risiko für zerebrale und systemische Embolien vergleichbar hoch wie bei symptomatischen Patienten. Ergänzend zur bereits empfohlenen Palpation des Pulses können Apps und Wearables die Detektionsrate künftig deutlich verbessern.
Die mit VHF häufig assoziierten Komorbiditäten Diabetes mellitus oder chronische Nierenerkrankung erhöhen ihrerseits das Risiko für Mortalität und Schlaganfall. Basierend auf Phase-III-Studiendaten, die den Vorteil von nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) gegenüber den gängigen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) belegen, stellen NOAK aktuell die Therapie der Wahl zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nv VHF dar.

Im Folgenden werden neue, mobile Technologien für Screening und Diagnostik von VHF sowie deren Vor- und Nachteile dargestellt. Erfahren Sie, welche Aspekte der Antikoagulation im klinischen Alltag relevant sind und was im Fall von Hochrisikopatienten mit Diabetes mellitus und Niereninsuffizienz zu beachten ist. Zudem wird die Antikoagulation im Rahmen eines antithrombotischen Behandlungsregimes bei Patienten nach erfolgter perkutaner Koronarintervention oder Stentimplantation diskutiert.

Prof. Dr. med. Hendrik Bonnemeier
"VHF ist eine sehr häufige Erkrankung - sie betrifft aber nicht nur alte Patienten, sondern auch junge Patienten."

Prof. Dr. med. Matthias Antz, FESC, FEHRA
"Denken Sie an Herz, Hirn und Niere."
PD Dr. med. Amin Polzin
"Ich bin ASS Fan!"
PD Dr. med. David Duncker
"Ich kann mir das Leben ohne Smartphone inzwischen gar nicht mehr vorstellen."

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709120078380018
Zeitraum 17.09.2020 - 16.09.2021
Zertifiziert in D, A
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 2 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Autor Prof. Dr. med. Hendrik Bonnemeier
Prof. Dr. med. Matthias Antz, FESC, FEHRA
PD Dr. med. David Duncker
PD Dr. med. Amin Polzin
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (Webcast)
Lernmaterial 4 Vorträge (60 Min.), Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Bayer Vital GmbH
Bewertung 3.8 (303)

Einleitung

Vorhofflimmern bleibt bei Patienten mit atypischen oder asymptomatischen Krankheitsverläufen oftmals unentdeckt. Studiendaten zufolge ist insbesondere die Mortalitätsrate bei diesen Patienten höher als bei Patienten mit typischen Symptomen. Aus diesem Grund wird bereits seit Jahren bei Patienten die älter als 65 Jahre sind ein Screening von zur Detektion unentdeckter Verläufe in den aktuellen Leitlinien empfohlen. Im Praxisalltag ist ein systematisches Screening mit Standardmethoden jedoch zumeist kaum durchführbar.

Vorhofflimmerscreening mit „smarten“ Technologien

In den vergangenen Jahren wurden vielfach hochleistungsfähige und einfach anwendbare, mobile Geräte zur Elektrokardiogramm-(EKG-) und Herzfrequenzdokumentation entwickelt. So stehen für eine flächendeckende Überwachung von EKG- oder Photoplethysmogramm-(PPG-)Daten unter anderem zur Verfügung Smartphonebasierte Technologien, Armbandbasierte Anwendungen, Patches und in Brillen implementierte Geräte.

Erfahrungen zu mobilen Screeningmethoden

In neueren Studien wurde analysiert, inwieweit sogenannte Apps und Wearables zum Screening großer Bevölkerungsgruppen geeignet sind und medizinisch zuverlässige Ergebnisse liefern. So erfolgte in einer Studie an 229 Patienten die Ableitung von PPG-Signalen über das Auflegen eines Fingers auf eine Smartphone-Kamera zeitgleich zu einem Standard-EKG. Beim Vergleich der Daten zeigte sich eine hohe Übereinstimmung der PPG- und EKG-Ergebnisse. In der prospektiven einarmigen Apple-Heart-Studie wurden innerhalb von acht Monaten über 419.000 Teilnehmer eingeschlossen. Über die Detektion von PPG-Signalen wurde der primäre Endpunkt „unregelmäßiger Puls” untersucht. Lieferte die Apple Watch positive Ergebnisse, so erfolgte die Überprüfung mittels EKG. Bei 34 % der Probanden konnte auf diese Weise ein VHF diagnostiziert werden. Die Rate an falsch positiven Ergebnissen lag bei 0,52 %. Eine weitere Studie dieser Art wurde von Huawei an über 186.000 Probanden durchgeführt. Die Detektion von PPG-Signalen erfolgte über eine Smartwatch. Traten unregelmäßige Pulse auf, wurden die Patienten zur weiteren Abklärung in ein Studienkrankenhaus überwiesen. Gute Ergebnisse liegen ferner für die Pulsanalyse mittels sogenannter Tattoo-Elektroden vor. Diese können kleinste Spannungsdifferenzen auf der Haut registrieren und bei Bedarf über einen relativ langen Zeitraum auf dem Körper getragen werden. Im Vergleich zu einer Standard-EKG-Ableitung beim selben Patienten zeigten sich äußerst vergleichbare Ergebnisse. Nicht alle Apps und Wearables funktionieren allerdings über Körperkontakt. So können beispielsweise kontaktlos Pulswellen im Gesicht mittels einer Kamera aufgezeichnet. Über die Detektion der Veränderungen kann dann eine Aussage über die Regelmäßigkeit des Pulses getroffen werden.

„Smarte“ EKG-Messung

Reicht ein PPG nicht aus, können mobile EKG-Geräte eingesetzt werden. Dazu zählen Finger-EKG-Geräte, EKG-Pens oder an Smartphones gekoppelte Aufzeichnungsgeräte. Ergebnisse mehrerer Studien belegen die Eignung dieser Technologien für ein VHF-Screening, wie im Folgenden berichtet. In der australischen Studie SEARCH-AF boten zehn Apotheken allen über 65-jährigen Kunden ein Screening mittels manueller Pulsmessung und Finger-EKG-Ableitung an. Übereinstimmend zu bereits vorliegenden Inzidenzdaten zu VHF in dieser Altersgruppe wurde bei 1,5 % der Kunden ein VHF diagnostiziert. Sämtliche identifizierten VHF-Patienten wiesen zudem einen CHA2DS2VASc-Score* von mindestens 2 auf und sollten demnach gemäß Leitlinienempfehlungen mit NOAK behandelt werden.

Relevanz für die klinische Praxis

In dem europaweit über 40 Ländern durchgeführten wEHRAbles Survey der European Heart Rhythm Association (EHRA) wurden Elektrophysiologen zum Einsatz mobiler Technologien befragt. Ein Großteil der über 400 Befragten gab an, Wearables zu nutzen und auf Grundlage der so erhaltenen Daten weitere diagnostische Schritte einzuleiten. Die Mehrheit würde zudem eine antikoagulatorische, in einigen Fällen auch eine antiarrhythmische Medikation beginnen. Eine Ablation würden nur wenige Befragte auf Basis dieser Daten anraten. Vorteile sahen die Elektrophysiologen durch die Einbindung des Patienten in den Screeningprozess, eine zeiteffiziente Diagnostik sowie die Möglichkeit des kontinuierlichen Patienten-Monitorings. Als Nachteil wurde die hohe Arbeitsbelastung aufgrund umfangreich auszuwertender Datenmengen angesehen sowie auch eine fehlende Kontrolle des Arztes im Fall der durch den Patienten eigens durchgeführten diagnostischen Maßnahmen. Um darüber hinaus einen Schlaganfall verhindern zu können, sind aus statistischer Sicht Screenings an 10.000 Patienten in der klinischen Praxis notwendig. Demnach wären Screenings bei einer sehr hohen Patientenzahl erforderlich, um die Schlaganfallprävention mittels mobiler Technologien deutlich zu verbessern. Dies würde zudem in Abhängigkeit von der Testspezifität zu einer nicht unerheblichen Menge falsch positiver Ergebnisse führen. Nachteilig wurden ferner Risiken hinsichtlich des Datenschutzes mittels mobiler Technologien gesehen. Um letztendlich neue Technologien in klinische Routinen implementieren zu können, sind weitere Studien und Erfahrungswerte unerlässlich. Dies betrifft insbesondere den Umgang mit großen Datenmengen sowie die Dateninterpretation.

Antikoagulation im klinischen Alltag

Gemäß den aktuellen europäischen und amerikanischen Leitlinien wird der Einsatz von NOAK zur Schlaganfallprophylaxe bei nv VHF empfohlen. Die Empfehlungen basieren dabei auf den Phase-III-Studiendaten der aktuell vier zugelassenen NOAK. In allen vier Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber VKA untersucht. Dabei zeigte sich sowohl in der Studie ARISTOTLE zu Apixaban als auch in den Studien RELY und ENGAGE-AF-TIMI 48 mit den Prüfsubstanzen Dabigatran und Edoxaban sowie der Studie ROCKET-AF zu Rivaroxaban ein verbessertes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Zusätzlich bestätigen Ergebnisse aus einer Metaanalyse zu diesen Studien das positive Nutzen-Risiko-Profil der NOAK im Vergleich zu Warfarin insbesondere in Bezug auf die Gesamtmortalität und auf intrakranielle Hämorrhagien. Das relative Risiko (RR) lag jeweils bei 0,90 (95%-KI [0,85; 0,95]) beziehungsweise 0,48 (95%-KI [0,39; 0,59]). Dahingegen nahm das Risiko für gastrointestinale Blutungen bei NOAK-Gabe leicht zu.

Bedeutung von Real-World-Daten

Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) wie die genannten Zulassungsstudien stellen derzeit den Goldstandard im Bereich klinischer Prüfungen dar. Ihre Ergebnisse sind jedoch aufgrund der gemäß Studienprotokoll selektionierten Population selten auf den klinischen Alltag übertragbar. Prospektiv oder retrospektiv erhobene sogenannte Real-World-Daten bilden den Versorgungsalltag oftmals realistischer ab. Sie liefern relevante Evidenz hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Profils von Präparaten für verschiedene Patientengruppen. Quellen für Real-World-Daten sind nicht interventionelle Studien (NIS), Registerdatenbanken, Krankenkassendaten, Patientenakten sowie Patient Reported Outcomes (PRO).

Real-World-Evidenz – Antikoagulation mit NOAK im klinischen Alltag

Zur Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK liegen Real-World-Daten aus verschiedenen Untersuchungen vor. In der französischen SAFIR-A-Studie wurden geriatrische Patienten mit nv VHF untersucht. Die über 80-Jährigen wurden entweder mit VKA oder Rivaroxaban therapiert. „Schwere Blutungen” (primärer Endpunkt) traten in der Rivaroxaban-Gruppe dabei statistisch signifikant seltener als in der VKA-Gruppe auf (adjustierter p-Wert = 0,0002). Ferner wurden unter Rivaroxaban weniger fatale und gastrointestinale Blutungen verzeichnet, wobei die adjustierten Unterschiede nicht signifikant waren. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse das gute Sicherheitsprofil von Rivaroxaban auch bei geriatrischen Bevölkerungsschichten. Basierend auf Krankenkassenaufzeichnungen wurden zudem Daten von adipösen nv VHF-Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) von mindestens 30 kg/m2 ausgewertet. Rund 390.000 Personen entsprachen den Einschlusskriterien. Von diesen Patienten wurden jeweils 35.613 Patienten sowohl im Rivaroxaban- als auch im Warfarin-Arm mittels Propensity-Score Matching miteinander verglichen. Die Daten belegen, dass auch adipöse Patienten von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin profitierten. In der Phase-IV-Beobachtungsstudie XANTUS wurde festgestellt, dass bestimmte Risikofaktoren die Blutungsrate bei Patienten unter Therapie mit Rivaroxaban signifikant steigern. Dazu zählen eine Begleitmedikation mit Thrombozytenaggregationshemmern, nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder Paracetamol, starker Alkoholkonsum und eine unkontrollierte Hypertonie. Es kann davon ausgegangen werden, dass sich das Blutungsrisiko durch die Reduktion dieser Faktoren senken lässt.

Die periinterventionellen NOAK-Gabe

Die European Heart Rhythm Association (EHRA) empfiehlt die Fortführung einer Antikoagulation mit NOAK bei geplanten Interventionen. Gemäß der aktuellen Leitlinie zur periinterventionellen NOAK-Gabe richtet sich das Behandlungsregime nach dem Blutungsrisiko. Bei minimalem Blutungsrisiko erfolgt die NOAK-Gabe präinterventionell bis zum Tag vor der Intervention und postinterventionell frühestens nach sechs Stunden, spätestens jedoch am Tag nach der Intervention. Bei einem niedrigen Blutungsrisiko erfolgt die NOAK-Gabe präinterventionell bis zwei Tage vor der Intervention, eventuell auch noch bis zum Tag vor der Intervention morgens sowie postinterventionell frühestens nach sechs Stunden, spätestens jedoch am Tag nach der Intervention. Bei hohem Blutungsrisiko erfolgt die NOAK-Gabe präinterventionell bis drei Tage vor der Intervention und postinterventionell zwei Tage nach der Intervention.

Antikoagulation und Komorbidität

Im klinischen Alltag stellen multimorbide Patienten mit nv VHF und parallel vorliegenden Komorbiditäten den Regelfall dar. Oftmals liegen kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Adipositas, Bewegungsmangel, arterielle Hypertonie oder eine Herzinsuffizienz vor. Einer Erhebung zufolge weisen etwa 35 % der in allgemeinmedizinischen Praxen behandelten Patienten mit nv VHF zusätzlich einen Typ-2-Diabetes und 20 % eine manifeste Niereninsuffizienz auf. Die vorliegenden Begleiterkrankungen bedingen sich oftmals gegenseitig und steigern zusätzlich das Mortalitäts- und Schlaganfallrisiko. So stellt Diabetes mellitus nicht nur einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen dar, sondern ist auch mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz verbunden. Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass einer von fünf Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Verlauf der Zeit Vorhofflimmern entwickelt. Daraus resultiert ein deutlich erhöhtes Risiko für Schlaganfälle, Blutungen und eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion. Mit hoher Wahrscheinlichkeit manifestiert sich bei diesen Patienten eine dialysepflichtige Nierenerkrankung im Endstadium. Das gilt insbesondere für Patienten, die zusätzlich an Diabetes mellitus erkrankt sind. Aus diesem Grund sind nv VHF-Patienten mit vorliegenden Komorbiditäten generell als Hochrisikopatienten einzustufen.

Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und/oder Niereninsuffizienz

Aufgrund des erhöhten Risikos für Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität bei multimorbiden Patienten ist eine Antikoagulation indiziert. Dies gilt insbesondere bei vorliegendem Typ-2-Diabetes und/oder einer chronischen Niereninsuffizienz. Die im Rahmen anhand Subgruppenanalysen erhobenen Daten aus den Zulassungsstudien bestätigen, dass NOAK in diesen Fällen die geeignete Option darstellen. So erlitten beispielsweise Diabetiker unter Rivaroxaban deutlich weniger Schlaganfälle und vaskulär bedingten Tod als unter VKA. Zudem traten große Blutungen sowie intrakranielle Blutungen seltener auf. Ferner wurde in allen Zulassungsstudien die eindeutige Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK bei niereninsuffizienten Patienten belegt. Ergebnissen einer Datenbankanalyse zufolge verschlechtert sich die Nierenleistung unter VKA schneller als unter NOAK-Gabe. Demnach entwickelten mit Warfarin behandelte, niereninsuffiziente Patienten eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit für die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR), eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für die Verdopplung des Serumkreatinins sowie eine signifikant erhöhte Rate akuten Nierenversagens. Als Auslöser für die schnellere Abnahme der Nierenfunktion wird eine vermehrte Kalzifizierung der Gefäße durch VKA diskutiert.

Übertragbarkeit der Studiendaten auf den Versorgungsalltag in Deutschland

Die aus Vergleichen zwischen NOAK und dem international gebräuchlichen VKA Warfarin gewonnene klinische Evidenz wurde in der Real-World-Studie RELOAD mit über 40.000 Patienten bestätigt. In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurden niereninsuffiziente nv VHF-Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 60 ml/min untersucht. Die Behandlung erfolgte entweder mit Rivaroxaban oder dem in Deutschland vorrangig verordneten VKA Phenprocoumon. Im Vergleich zu Phenprocoumon zeigte sich für den kombinierten Endpunkt „Schlaganfall und intrakranielle Hämorrhagien” eine statistisch signifikante Reduktion unter Rivaroxaban (p = 0,04). Diese Ergebnisse bestätigen die Übertragbarkeit der aus den Phase-III-Studien gewonnenen klinischen Daten auf den deutschen Versorgungsalltag. Eine weitere retrospektive Erhebung wurde auf Basis deutscher Krankenkassendaten mit insgesamt 7,2 Millionen Versicherten durchgeführt. Die Studie RELOADED schloss knapp 65.000 Patienten mit nv VHF ein, die zwischen 2013 und 2017 eine Therapie mit einem NOAK oder Phenprocoumon begonnen hatten. Untersucht wurde sowohl die Gesamtpopulation als auch eine Subgruppe aus Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung. Unter Rivaroxaban entwickelten beide Populationen seltener eine terminale Niereninsuffizienz/Dialysepflicht oder akutes Nierenversagen. Das Hazard Ratio (HR) bezüglich des Endpunktes „terminale Niereninsuffizienz/Dialysepflicht” betrug in der Gesamtpopulation 0,34 (95%-KI [0,23; 0,51]) und für die Subgruppe HR 0,27 (95%-KI [0,16; 0,43]). Die Werte zum akuten Nierenversagen lagen bei HR 0,81 (95%-KI (0,66; 1,00]) beziehungsweise HR 0,77 (95%-KI [0,58; 1,01]). Unter Apixaban-Einnahme war der Anteil an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz/Dialysepflicht im Vergleich zu mit Phenprocoumon behandelten Patienten ebenfalls reduziert. Das HR betrug 0,67 (95%-KI [0,49; 0,92]) in der Gesamtpopulation und 0,43 (95%-KI [0,29; 0,63]) in der Subgruppe. Für den Endpunkt „akutes Nierenversagen” ergab sich kein Unterschied.

Antikoagulation nach perkutaner Koronarintervention bzw. Stentimplantation

Gemäß der Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) zur Therapie von Patienten mit erfolgter perkutaner Koronarintervention (PCI) bzw. Stentimplantation, die eine orale Antikoagulation benötigen, hängt das adäquate Behandlungsregime von den Risiken für eine Ischämie oder für Blutungen ab. Im Fall eines hohen ischämischen Risikos wird zunächst eine bis zu sechsmonatige Triple-Therapie mit einem Antikoagulans sowie den Thrombozytenaggregationshemmern Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel empfohlen. Darauf folgt eine duale Therapie aus einem Thrombozytenaggregationshemmer und einem oralen Antikoagulans für bis zu zwölf Monate. Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko erhalten entweder eine einmonatige Triple-Therapie gefolgt von einer dualen Therapie über einen Zeitraum von elf Monaten oder direkt eine zwölfmonatige duale Therapie. In beiden Fällen erfolgt zu einem späteren Zeitpunkt die Umstellung auf eine antikoagulatorische Monotherapie. Die bestmögliche individuelle Behandlungsstrategie ist im Einzelfall jedoch hinsichtlich vieler Faktoren trotz Leitlinienempfehlungen unklar und erfordert weitere Abwägungen.

Fragestellungen bei der Auswahl des adäquaten Behandlungsregimes

  • Duale oder Triple-Therapie? Ergebnisse einer Metaanalyse belegen, dass eine duale Therapie mit einem niedrigeren Blutungsrisiko verbunden ist. Betrachtet man jedoch Patienten mit hohem ischämischen Risiko, scheint für einen gewissen Zeitraum die Triple-Therapie vorteilhaft zu sein. Da keine allgemeingültigen Daten zugunsten einer der beiden Therapieformen vorliegen, ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung unabdingbar.
  • Dauer der gewählten Therapie? Studiendaten weisen darauf hin, dass eine Triple-Therapie über einen Monat hinaus keinen zusätzlichen Vorteil hinsichtlich der Reduktion ischämischer Ereignisse bietet. Das Blutungsrisiko steigt jedoch stetig weiter. Bei vorliegendem hohen Blutungsrisiko sollte der Zeitraum eventuell reduziert werden. Zwei japanische Untersuchungen liefern Evidenz dafür, dass die Fortführung einer dualen Behandlung über ein Jahr hinaus keinen Vorteil bringt, sodass dieses Therapieregime generell nicht über zwölf Monate hinaus beibehalten werden sollte.
  • Orale Antikoagulation mit VKA oder NOAK? In zahlreichen Untersuchungen wurde das im Vergleich zu VKA positive Nutzen-Risiko-Profil der NOAK dokumentiert, sodass in der Regel NOAK eingesetzt werden sollten.

Thrombozytenaggregationshemmung mit Ass, Clopidrogrel, Prasugrel oder Ticagrelor

Mit Prasugrel und Ticagrelor liegen im Setting einer dualen oder Triple-Therapie nur geringe Erfahrungswerte vor. Weiterhin sind nur wenige Studiendaten zu ASS verfügbar. Aus diesem Grund ist die Frage nach dem adäquaten Thrombozytenaggregationshemmer derzeit nicht eindeutig zu beantworten.

Fazit

Aufgrund hoher Mortalitätsraten bei Patienten mit atypischen oder asymptomatischen VHF-Verläufen wird ein umfangreiches Screening zur Detektion gefährdeter Personen empfohlen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Diagnostikmethoden ermöglichen moderne, mobile Technologien in Form von Apps oder Wearables eine schnelle und zuverlässige Diagnostik bei vielen Personen innerhalb kurzer Zeiträume. Offene Fragen bestehen jedoch hinsichtlich der Datenauswertung sowie des Datenschutzes. Hinzu kommt die schlechte Kontrollierbarkeit durch den Arzt im Fall einer durch den Patienten selbst durchgeführten Diagnostik. Aufgrund ihres in den Zulassungsstudien gezeigten positiven Nutzen-Risiko-Profils im Vergleich zu Warfarin gelten NOAK derzeit als Mittel der Wahl zur Schlaganfallprophylaxe bei nv VHF. Der Nutzen gegenüber Phenprocoumon aus Real-World-Daten unterstreicht die Relevanz dieser Medikation für den klinischen Versorgungsalltag in Deutschland. Auch multimorbide Hochrisikopatienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz profitieren nachweislich von einer NOAK-Therapie. Weiterhin wird der Einsatz von NOAK im Rahmen einer dualen oder Triple-Therapie für Patienten mit perkutaner Koronarintervention oder Stentimplantation empfohlen.

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