Einleitung

Lebermetastasen sind die häufigsten malignen Leberläsionen. Sie treten etwa 18- bis 40-mal häufiger auf als primäre Lebermalignome. Die Leber wird vaskulär sowohl von der Leberarterie als auch von der Pfortader erreicht. In der Pfortader sammelt sich der venöse Abfluss aus der Bauchspeicheldrüse, der Milz und nahezu dem gesamten Gastrointestinaltrakt. Dies ermöglicht der Leber, aufgenommene Nährstoffe im First-Pass-Stoffwechsel zu metabolisieren. Aufgrund ihrer Gefäßversorgung ist die Leber allerdings auch Prädilektionsstelle für Fernmetastasen. Zu den wichtigsten in die Leber metastasierenden Malignomen gehören entsprechend des portalvenösen Blutabflusses v. a. Karzinomerkrankungen von Darm, Pankreas, Ösophagus, Magen, Mamma, Lunge, Ovarien, Endometrium, Niere und Blase. Des Weiteren finden sich in der Leber regelmäßig metastatische Absiedlungen von Melanomen, Sarkomen und neuroendokrinen Tumoren. Am häufigsten ist eine Lebermetastasierung infolge eines kolorektalen Karzinoms; ca. 40 % aller Lebermetastasen sind auf ein kolorektales Karzinom zurückzuführen. Etwa 50 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom entwickeln im Krankheitsverlauf Lebermetastasen. Diese finden sich in bis zu 20 % der Fälle bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Bei unbehandelter hepatisch metastasierter Tumorerkrankung beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate <5 %. Gleichwohl ist die Prognose unter Therapie heute wesentlich günstiger. Nach Behandlung beträgt die 5- und 10-Jahres-Überlebensrate bei hepatisch metastasiertem kolorektalen Karzinom bis zu 50 % bzw. 35 %. Bei Mammakarzinom kann das 5-Jahres-Überleben unter adäquater Therapie >60 % erreichen. Eine frühe bildgebende Detektion von Lebermetastasen ist v. a. beim kolorektalen Karzinom prognostisch entscheidend, da häufig trotz eines metastasierten Krankheitsbildes ein kurativer Therapieansatz noch möglich ist. Der Radiologie kommt für die Behandlungsplanung, die interventionelle Therapie und die langfristige Betreuung der Patienten mit Lebermetastasen eine wichtige Rolle zu. In diesem Kurs wird das Management bei Lebermetastasen unter besonderer Berücksichtigung der diagnostischen und interventionellen Radiologie vorgestellt. Hierbei liegt der Schwerpunkt, aufgrund der besonderen epidemiologischen und therapeutischen Relevanz, auf Metastasen des kolorektalen Karzinoms.

Diagnostik

Diagnostisches Vorgehen

Bei Verdacht auf hepatische Metastasierung kommt es auf ein interdisziplinäres Vorgehen an. Spezialisten aus den Bereichen Gastroenterologie/Hepatologie, Onkologie, Chirurgie sowie der diagnostischen und interventionellen Radiologie sollten involviert sein. Anamnese und körperliche Untersuchung können wegweisend für die Diagnosestellung sein. Es gibt kein spezifisches klinisches Symptom für eine hepatische Metastasierung. Mögliche Beschwerden sind u. a. Völlegefühl, ein frühes Sättigungsgefühl, abdominelle Schmerzen, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, Hämatochezie, Gewichtsverlust, Enzephalopathie, Ikterus und Aszites. Im nächsten Schritt bietet sich die Abdomensonografie an. Sie ist, aufgrund der flächendeckenden Verfügbarkeit und der vergleichsweise geringen Kosten, die am häufigsten eingesetzte Screeningmethode. Die Sonografie weist hierbei jedoch nur eine Sensitivität von 43 bis 65 % auf. Aufgrund dessen sollte zeitnah eine weiterführende Schnittbildgebung angeschlossen werden. Bei Verdacht auf Lebermetastasen muss die Abklärung immer die Suche nach dem Primärtumor miteinschließen. Aufgrund seiner Häufigkeit sollte hierbei stets an ein metastasierendes kolorektales Karzinoms gedacht werden. Zur weiteren Abklärung sind rektale Untersuchung und Koloskopie angezeigt. Eine Koloskopie sollte insbesondere bei Risikoanamnese für Darmkrebs oder überfälliger Vorsorgekoloskopie erfolgen.

Bildgebende Modalitäten

Die Genauigkeit der radiologischen Bildgebung ist in den letzten Jahrzehnten durch technische Entwicklungen kontinuierlich verbessert worden. Für die Leberdiagnostik sind v. a. die Einführung von zeitlich und räumlich hoch aufgelösten Sequenzen in der Computertomografie (CT) sowie die Etablierung der Diffusionsbildgebung (DWI) und der Einsatz leberspezifischer Kontrastmittel in der Magnetresonanztomografie (MRT) bedeutsam. Diese Techniken erhöhen einerseits die diagnostische Aussagekraft, stellen jedoch gleichzeitig auch eine größere Anforderung an die Radiologen dar. Die radiologische Bildgebung hat hinsichtlich maligner Leberläsionen insbesondere die folgenden Aufgaben:

• Detektion (synchroner) hepatischer Metastasierung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose für die Einordnung des Ausbreitungsgrades (Staging)
• Bestimmung der chirurgischen Resektabilität (entscheidend für die Prognose)
• Verlaufsbeurteilung unter laufender Therapie
• Kontrolle auf (metachrone) hepatische Metastasierung im Rahmen der Tumornachsorge

CT-Diagnostik

Die CT gilt aufgrund der guten Sensitivität und Spezifität bei gleichzeitig breiter Verfügbarkeit und der relativ geringen Kosten als Standardverfahren der onkologischen Bildgebung. Sie findet häufig Einsatz für die Diagnostik, das Staging und die Verlaufsbeurteilung bei Tumorerkrankungen. Hinsichtlich der Anzahl der Kontrastmittelphasen für die Untersuchung auf hepatische Metastasierung gibt es bislang keinen allgemein akzeptierten Standard. Die Bildakquisition in der portalvenösen Phase, etwa 60 bis 70 Sec nach Injektion eines jodhaltigen Kontrastmittels (KM), gilt in den meisten Fällen als ausreichend. Dafür werden z. B. 80 ml Iomeprol 400 gefolgt von 40 ml NaCl über eine Vene am Unterarm mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 4 ml/Sec appliziert. Zusätzliche Nativaufnahmen erleichtern die Detektion verkalkter Läsionen. Einige Autoren befürworten zusätzlich routinemäßige Aufnahmen in den arteriellen und spätvenösen Phasen. Es ist jedoch noch unklar, ob diese Praktik einen Zusatznutzen bringt. Die Techniken der multiplanaren Reformationen (MPR), der axialen und koronaren Maximumintensitätsprojektionen (MIP) sowie die 3-D-Volumen-Rendering-Darstellungen (VR) erleichtern die anatomische Zuordnung, wovon v. a. die präoperative Planung profitiert.

MRT-Diagnostik

Die MRT gilt als Goldstandard für den Nachweis und die Charakterisierung fokaler Leberläsionen. Vorteile der MRT sind hauptsächlich der inhärent hohe Weichteilkontrast und die fehlende Strahlenbelastung sowie die immer breitere Verfügbarkeit hoch entwickelter Sequenzen. Insbesondere bei kleinen Leberläsionen <1 cm Durchmesser und bei Vorliegen einer Fettleber ist die MRT der CT diagnostisch überlegen. Nachteile der MRT sind die weiterhin unzureichende Verfügbarkeit und die relativ hohen Kosten. MRT-Untersuchungen sollten mit einem 1,5- oder 3-Tesla-MRT-Gerät durchgeführt werden. Das Protokoll zur Abklärung von Lebermetastasen beinhaltet native T1- und T2-gewichtete Aufnahmen, T1-gewichtete Gradientenecho-(GRE-)Sequenzen („in-phase“ und „opposed-phase“) mit oder ohne Dixon-basierten Fett- und Wasserbildrekonstruktionen zur Beurteilung des intrahepatischen bzw. intraläsionalen Fettsignals sowie eine Reihe dynamischer T1-gewichteter Sequenzen mit Fettsuppression nach Injektion eines extrazellulären (unspezifischen) oder leberspezifischen KM. Bei Verwendung des leberspezifischen KM Gd-EOB-DTPA (Primovist®) werden zusätzlich Aufnahmen in der hepatobiliären Phase, etwa 15 bis 20 Minuten nach Injektion, generiert. Die DWI mit mindestens zwei b-Werten (z. B. 50 und 500 Sec/mm2) kann die Detektion, die Prognoseabschätzung und das Therapiemonitoring wesentlich verbessern. Bei Verdacht auf Gallenwegbeteiligung sollte zusätzlich eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie-(MRCP-)Sequenz angefertigt werden.

Bildgebende Befunde

Hepatische Metastasen können sich morphologisch sehr variabel darstellen. Sie sind häufig multifokal in der Leber präsent. Metastasen des kolorektalen, Bronchial-, Mamma- und Analkarzinoms sowie des Lymphoms sind im Vergleich zum Leberparenchym meist hypovaskularisiert. Die seltener vorkommenden hypervaskularisierten Absiedlungen stammen meist von neuroendokrinen Tumoren (NET), Schilddrüsenkarzinomen, Nierenzellkarzinomen, malignen Melanomen und Inselzelltumoren. Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms können einen variablen Anteil an Muzinen aufweisen. Insbesondere bei sehr aggressiv wachsenden Tumoren können sich ausgedehnte Nekroseherde zeigen. Primär zystische Lebermetastasen kommen relativ selten vor (<2 % der Metastasen); die Abgrenzung von benignen Leberzysten oder Abszessen kann schwierig sein. Metastasen des kolorektalen Karzinoms weisen in bis zu 11 % der Fälle Verkalkungen auf. In der CT kommen Metastasen des kolorektalen Karzinoms in der portalvenösen Phase typischerweise hypodens im Vergleich zum umliegenden Leberparenchym zur Darstellung. Vor Therapie stellen sie sich zumeist unscharf berandet dar. Sie weisen eine höhere Dichte auf als seröse Flüssigkeiten, was bei der Abgrenzung von benignen zystischen Läsionen hilfreich sein kann. Bei Vorliegen einer Fettleber können sich Metastasen des kolorektalen Karzinoms allerdings auch isodens bis hyperdens darstellen. In der arteriellen Phase kann infolge vaskulärer Proliferation und inflammatorischer Infiltration eine zarte ringförmige KM-Anreicherung abgrenzbar sein. In der MRT erscheinen Metastasen kolorektaler Karzinome in der nativen T1-Wichtung meist hypointens und in der T2-Wichtung gering bis mäßig hyperintens. Zentrale Einschmelzungen können Ausdruck eines schnellen Wachstums sein. Aufgrund fehlender intakter Hepatozyten erscheinen Metastasen des kolorektalen Karzinoms in der hepatobiliären Phase mit Gd-EOB-DTPA normalerweise hypointens im Vergleich zum umliegenden intakten Leberparenchym. Wichtige maligne Differenzialdiagnosen von Lebermetastasen sind primäre Lebermalignome, v. a. das hepatozelluläre Karzinom und das cholangiozelluläre Karzinom. Die bildgebenden Charakteristika dieser beiden Entitäten werden im Kurs „Von der radiologischen Diagnostik zur Therapie des HCC” vorgestellt.

Bildgebung in der Therapieplanung bei kolorektalen Karzinom

Entsprechend der aktuell gültigen deutschen S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom soll die Abdomensonografie primär zur Abklärung von Lebermetastasen eingesetzt werden. Die Sensitivität der sonografischen Untersuchung beträgt hierbei 63 bis 86 % und die Spezifität 98 %. Bei verdächtigen Befunden, unzureichender Beurteilbarkeit der Leber oder klinischem Verdacht auf Lebermetastasen (trotz eines unauffälligen Sonografiebefundes) ist eine Mehrzeilen-CT des Abdomens indiziert. Die Sensitivität und Spezifität der CT liegen hierfür bei 75 bis 83 % bzw. 95 bis 98 %. Die Mehrzeilen-CT ist besonders geeignet für die Zuordnung der metastatischen Läsionen zu den Lebervenen, den Hilusstrukturen und der Vena cava. Diese Zuordnung ist für die Einschätzung der Resektabilität und für die präoperative Planung von großer Bedeutung. Das Ausmaß der Lebermetastasierung wird allerdings am besten durch die MRT erfasst. Sensitivität und Spezifität der MRT betragen hierbei 80 bis 88 % sowie 93 bis 97 %. Die MRT ist zudem für die Detektion von Läsionen ≤10 mm und hinsichtlich Metastasennachweis bei Fettleber vorteilhaft und der CT überlegen. Die diagnostische Genauigkeit der MRT kann durch den Einsatz der DWI und der Verwendung leberspezifischer KM erhöht werden. Obgleich die S3-Leitlinie die kontrastmittelverstärkte Sonografie prinzipiell als der CT und MRT annährend gleichwertig anerkennt, betont sie, dass ein optimales Untersuchungsergebnis einen hohen Qualitätsstandard hinsichtlich technischer Ausrüstung und Erfahrung des Untersuchers voraussetzt. Dazu kann die kontrastmittelverstärkte Sonografie aufgrund der körperlichen Konstitutionen schnell an ihre Grenze gelangen. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET)/PET-CT hat aktuell keinen Stellenwert in der Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms, da ein Zusatznutzen nicht nachgewiesen werden konnte. Ob die ergänzende PET-CT-Untersuchung überflüssige Laparotomien (klinisch relevanter Endpunkt) verhindern kann, ist bisher nicht vollständig geklärt.

Bildgebende Verlaufskontrolle von kolorektalen Metastasen

Eine Größenreduktion ist das klassische radiologische Beurteilungskriterium für ein Therapieansprechen. Für eine standardisierte Beurteilung können hierfür die „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“-(RECIST-)Kriterien angewandt werden. Bei Metastasen des kolorektalen Karzinoms kommt es nach systemischer Behandlung mit neueren Antikörpern wie Bevacizumab neben der Größenabnahme zu weiteren morphologischen Veränderungen. Im Fall eines Therapieansprechens können Metastasen des kolorektalen Karzinoms unter antiangiogenetischer Behandlung eine homogene Dichteminderung bis hin zu einem pseudozystischen Erscheinungsbild aufweisen. Gleichzeitig stellt sich die Begrenzung zum umgebenden Leberparenchym meist schärfer dar. Das Ansprechen der einzelnen Metastasen kann bei einem multifokalen Befall einheitlich oder heterogen sein. Im Falle eines Rezidivs nimmt die intraläsionale Heterogenität von Lebermetastasen häufig wieder zu, und die Randbegrenzung zum umliegenden Parenchym wird unschärfer. Läsionen, die sich unter Therapie vermeintlich neu manifestieren, können hinsichtlich der Beurteilung des Therapieansprechens einen Fallstrick darstellen. Zum Teil können Metastasen in der initialen Bildgebung aufgrund eines zum umliegenden Leberparenchym isodensen Signals maskiert sein und sich erst infolge der Therapie demarkieren. Im Rahmen einer neoadjuvanten systemischen Therapie des kolorektalen Karzinoms kann es zum sogenannten „Phänomen der verschwindenden Metastasen“ kommen, also einer vollständigen radiologischen Remission metastatischer Leberläsionen. Die Tatsache, dass die histologische Aufarbeitung dennoch in 11 bis 67 % solcher Fälle residuales metastatisches Gewebe nachweist, unterstreicht, wie anspruchsvoll die bildgebende Verlaufsbeurteilung sein kann. Für die Nachsorge bei Zustand nach kolorektalem Karzinom wird ein routinemäßiger Einsatz der CT nicht empfohlen, da ein Überlebensvorteil für dieses Vorgehen nicht nachgewiesen werden konnte. Empfohlen wird die CT im Rahmen der Nachsorge weiterhin nur bei konkretem Verdacht auf metastatisches Rezidiv. Alternativ kann in einem solchen Szenario auch die MRT eingesetzt werden.

Multimodale Therapie

Die Therapie einer hepatisch metastasierten Tumorerkrankung setzt eine multidisziplinäre Zusammenarbeit voraus. Neben den systemischen, chirurgischen und interventionellen Therapieverfahren sind Psychoonkologie, Ernährungsberatung, Palliativmedizin und Physiotherapie wichtige Säulen der Behandlung.

Chirurgische Therapie

Sowohl in der Therapie des Primärtumors als auch in der Behandlung von Lebermetastasen ist eine R0-Resektion prognosebestimmend. Die sicherste Methode zur In-sano-Entfernung von Lebermetastasen ist die Leberteilresektion. Bei Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms, die initial nicht resezierbar sind, kann durch neoadjuvante Chemotherapie und interventionelle Verfahren ein Downstaging und damit eine sekundäre Resezierbarkeit erreicht werden. Lokal ablative Verfahren stellen eine wichtige Ergänzung im multimodalen Behandlungsplan dar. Sie können entweder allein oder in Kombination mit der chirurgischen Therapie (intraoperativ oder sequenziell) eingesetzt werden. So besteht z. B. die Möglichkeit der interventionellen portalvenösen Embolisation. Dabei wird versucht, das funktionsfähige Restlebervolumen zu erhöhen, um eine unzureichende Leberfunktion auszugleichen und das Tumorvolumen präoperativ zu verkleinern. Hierfür erfolgt ultraschallgesteuert nach perkutaner transhepatischer Punktion eines Pfortaderastes eine Embolisation des zu resezierenden Lebergewebes mittels Mikrocoils oder Mikropartikeln. In Studien fanden sich ähnlich günstige Ergebnisse nach Embolisation und anschließender Resektion wie bei primärer Resektion von Lebermetastasen.

Lokal ablative Verfahren

Lokal ablative Therapieverfahren kommen insbesondere dann zum Einsatz, wenn die anatomische Ausbreitung von Lebermetastasen oder der Allgemeinzustand eine chirurgische Resektion nicht zulassen. In einer solchen Situation kommen v. a. die Radiofrequenzablation (RFA), die Mikrowellenablation (MWA) sowie die CT-Hochdosisbrachytherapie (CT-HDRBT – „high dose rate brachytherapy“), auch Afterloading genannt, zum Einsatz. Alle drei Methoden sind prinzipiell in der Lage, Lebermetastasen vollständig zu zerstören, und bieten somit ein potenziell kuratives Behandlungskonzept. Nach Intervention verbleibt in aller Regel eine Narbe. Der größtmögliche Tumordurchmesser, der auf diese Weise behandelt werden kann, variiert je nach Methode und auch je nach Studie. In der Praxis hat sich ein Metastasendurchmesser von 30 mm für die klassischen hyperthermischen Verfahren als Obergrenze durchgesetzt. Mithilfe der CT-HDRBT können auch teilweise größere Metastasen bis zu einer Größe von 10 cm behandelt werden. Lokal ablative Verfahren können auch bei nicht resektablen Lebermetastasen eingesetzt werden. Kandidaten für ein lokal ablatives Konzept sind zudem Patienten, deren Allgemeinzustand einen chirurgischen Eingriff nicht zulässt oder die bereits zuvor eine Resektion ohne anhaltenden Erfolg erhalten haben. Die erwähnten ablativen Verfahren können auch in Kombination mit der chirurgischen Resektion durchgeführt werden. Neuere Daten suggerieren, dass die primäre RFA bei solitären Lebermetastasen <3 cm ähnlich gute Ergebnisse erreicht wie die chirurgische Resektion; die Datenlage gilt allerdings bisher nicht als ausreichend für eine Empfehlung bei fehlender Kontraindikation für eine operative Therapie. Die Bestrahlung der Leber war lange Zeit umstritten, v. a. aufgrund der Gefahr eines strahleninduzierten akuten Leberversagens. Durch moderne Bestrahlungsprotokolle ist es heute allerdings möglich, die effektive Dosis wesentlich präziser zu applizieren und die Therapie somit effektiver und verträglicher zu gestalten. In einzelnen Studien konnte mithilfe der selektiven internen Radiotherapie (SIRT), die meist bei einem schon sehr fortgeschrittenen Metastasierungsstadium eingesetzt wird, ein verlängertes medianes Überleben sowie ein verlängertes Intervall bis zur Progression von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome erreicht werden. Die SIRT ist ein endovaskuläres Verfahren, bei dem relative unselektiv radioaktive Mikrosphären in den Tumor appliziert werden können. Eine abschließende Bewertung der SIRT für diese Indikation ist gegenwärtig allerdings noch nicht möglich.

Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

Ansatzpunkt für die vaskulären Verfahren ist die arterielle Gefäßversorgung maligner Leberläsionen, die hauptsächlich aus der Arteria hepatica erfolgt. Für die Therapie werden Embolisationsmittel und Chemotherapeutika supraselektiv in arterielle Tumorgefäße appliziert. Es wird einerseits eine lokale Tumorischämie induziert. Gleichzeitig werden höhere und länger anhaltende Konzentrationen des Chemotherapeutikums im Tumorgewebe erreicht. Zugleich wird durch Umgehung einer systemischen Gabe eine bessere Verträglichkeit erzielt. Eingesetzt wird die transarterielle Chemoembolisation (TACE) sowohl für das Downstaging als auch in der palliativen Therapie. Durch Palliativtherapie mittels TACE kann bei hepatisch metastasiertem kolorektalen Karzinom ein medianes Überleben von elf bis 14 Monaten erreicht werden. Die TACE kann mit weiteren neoadjuvanten oder palliativen Therapieoptionen kombiniert werden. So lässt sich durch die Kombination aus „Drug-eluting bead“-(DEB-)TACE und Bevacizumab/FOLFOX (Folinsäure – FOL, 5-Fluorouracil – F, Oxaliplatin – OX) eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und eine höhere sekundäre Resektionsrate erreichen.

Fazit

• Metastasen sind die häufigsten malignen Leberläsionen; sie liegen oftmals multifokal vor und weisen eine variable Morphologie auf.
• Die kontrastmittelverstärkte CT stellt die Standarduntersuchung zur Abklärung von Lebermetastasen dar.
• Die CT weist eine gute Sensitivität und Spezifität in der Leberbildgebung auf, ihre Aussagekraft ist jedoch v. a. bei Läsionen <1 cm und bei Vorliegen einer Fettleber begrenzt.
• Die MRT ist bei der Beurteilung von Leberläsionen anderen Verfahren überlegen.
• Mithilfe der MRT können auch Läsionen <1 cm zuverlässig erfasst und beurteilt werden, insbesondere unter Einsatz von hepatobiliärem KM und diffusionsgewichteten Sequenzen.
• Die chirurgische Resektion gilt weiterhin als das einzige kurative Verfahren zur Behandlung von Lebermetastasen.
• Die interventionelle Radiologie kann im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes für das Downstaging von Lebermetastasen eingesetzt werden, sodass diese in kurativer Intention sekundär reseziert werden können.
• Bei nicht resezierbaren Lebermetastasen können interventionelle radiologische Verfahren wie die TACE befriedigende palliative Ergebnisse erzielen.

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