Juvenile Adipositas – pharmakologische Therapie im Rahmen eines holistischen Therapieansatzes

Adipositas bei Kindern und Jugendlichen stellt eines der größten Probleme überhaupt in der Kinder- und Jugendmedizin dar. Weltweit hat sich die Zahl der Erkrankten stark erhöht und stagniert auf weiterhin hohem Niveau. Erfahren Sie hier, welche Faktoren die Entstehung einer Adipositas im Kindes- und Jugendalter beeinflussen, welche Konsequenzen sich daraus für den Heranwachsenden ergeben, welche Resultate man von einer Lebensstilintervention erwarten kann und wie die medikamentöse Therapie die Erfolgsaussichten verbessern kann.

Die Lebensstilintervention, die Ernährung und körperliche Aktivität zu verbessern versucht, stellt die Basis der Therapie dar. Die Erfolge sind limitiert. Adipositas muss als gesamtgesellschaftliches Problem betrachtet werden. Neue Möglichkeiten bietet die medikamentöse Therapie auch für diese Altersgruppe


Kursinfo
VNR-Nummer 2760709121085420011
Zeitraum 20.10.2021 - 19.10.2022
Zertifiziert in D, A
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 4 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Autor Prof. Dr. med. Dr. Sportwiss. Christine Joisten
Prof. Dr. med.tThomastDanne
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (eTutorial)
Lernmaterial Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle; Bearbeitungsdauer: 90 Minuten
Fortbildungspartner Novo Nordisk Pharma GmbH
Bewertung 4.2 (474)

Prävalenz der pädiatrischen Adipositas

Adipositas bei Kindern und Jugendlichen, juvenile Adipositas, stellt eines der größten Probleme überhaupt in der Kinder- und Jugendmedizin dar. Sie ist die häufigste chronische Erkrankung bei dieser Altersgruppe. Deutsche Fachgesellschaften sprechen von einer „stillen” Pandemie. Die Weltgesundheitsorganisation WHO spricht bei Erwachsenen von einer Adipositas bei einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 kg/m2 und darüber. Bei Kindern und Jugendlichen ist die Definition schwieriger, da der BMI sich in Abhängigkeit von Geschlecht und Entwicklung bzw. während des Wachstums verändert. Deshalb empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kinder- und Jugendalter (AGA) die Nutzung eines Perzentilsystems. Dieses basiert auf der Analyse des BMI aus den Körpergrößen- und Körpergewichtsdaten von insgesamt 17.147 Jungen und 17.275 Mädchen im Alter von null bis 18 Jahren. Auf dieser Basis wurden von Kromeyer-Hauschild und Kollegen Perzentilkurven erstellt. Als übergewichtig gilt ein Kind, wenn der BMI die 90. Perzentile, und als adipös, wenn er die 97. Perzentile übersteigt. Aus Tabellen oder Perzentilkurven kann der BMI alters- und geschlechtsbezogen ermittelt werden. Der BMI-SDS-Wert wird zur Einordnung des BMI-Wertes in Bezug auf Alter und Geschlecht angewendet. Die Abkürzung steht für den Standard Deviation Score, das heißt die Relation bzw. Abweichung zum Mittelwert. Weltweit waren 2015 etwa 107,7 Millionen Kinder und Jugendliche betroffen. Im Jahr 1965 waren lediglich 1 % der Kinder und Jugendlichen adipös. Um die Jahrtausendwende nahm die Zahl der Adipösen deutlich zu. Bedingt durch veränderte Lebensstil- und Ernährungsbedingungen steigen die Zahlen im weltweiten Trend weiter deutlich an, während die Zahl Untergewichtiger kontinuierlich leicht sinkt. Die Prävalenz der Adipositas bei Kindern und Jugendlichen wird für 2050 auf 9 % und für 2100 auf 13 % geschätzt, wobei Jungen stärker betroffen sind als Mädchen. COVID-19 wird wahrscheinlich zu einem erneuten Anstieg der Prävalenz der Adipositas führen. Die Befürchtung wird durch eine regionale, eigene Untersuchung gestützt, bei der 200 Grundschulkinder untersucht wurden und ein Anstieg des Anteils von Kindern mit Adipositas um 3 % festgestellt wurde. Schon nach dem ersten Lockdown 2020 zeigten die Schuleingangsuntersuchungen bei 2300 Kindern in der Region Hannover einen Anstieg der Kinder mit Adipositas von 9,5 % auf 13,4 %. Etwa 55 % der Kinder mit Adipositas bleiben bis in das Jugendalter adipös, etwa 70 % der betroffenen Jugendlichen sind auch als Erwachsene adipös. Die KIGGS-Studie des Robert Koch-Institutes (RKI), eine Langzeitstudie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland im Alter zwischen drei und 17 Jahren ergab, dass etwa 15 % der Kinder und Jugendlichen, insgesamt 2 Mio., übergewichtig und 5,9 % adipös sind. Statistisch signifikante Geschlechtsunterschiede wurden nicht gefunden. Die Werte im Vorschulalter lagen mit ca. 10 % niedriger. Mit dem Eintritt in das Schulalter und der damit einhergehenden geringeren Mobilität steigt der Anteil der Übergewichtigen auf nahezu 20 %. Jungen und Mädchen repräsentierten jeweils etwa 50 % der Untersuchten.

Ursachen

Sicherlich ist das Ess- und Bewegungsverhalten eine wesentliche Ursache für das Entstehen einer Adipositas. Adipositas stellt aber kein reines Bilanzproblem im Sinne von zu viel Kalorienaufnahme versus Kalorienverbrauch dar.

Viele Einflussfaktoren sind für die Gewichtsentwicklung des Kindes wichtig:

Pränatal sind das demografische Faktoren, der BMI sowie Rauchgewohnheiten und mütterliche Ernährung sowie mentale Gesundheit der Mutter. Während der Schwangerschaft beeinflussen insbesondere das Essverhalten der Mutter, da so Nährstoffe an die Feten gelangen, sowie körperliche Aktivität der Schwangeren und eine zu hohe Gewichtszunahme in der Schwangerschaft die Entwicklung von Übergewicht und Adipositas des Kindes. Früh-postnatal sind emotionale Einflüsse und die kindliche Ernährung wichtig. Die Dauer des Stillens und die mütterliche Ernährung haben nach der ROLO Kids Study aus Irland Einfluss auf das kindliche Essverhalten und damit die mögliche Ausbildung von Übergewicht und Adipositas. Von Fachgesellschaften wird in Deutschland eine ausschließliche Ernährung durch Stillen innerhalb der ersten vier bis sechs Monaten empfohlen. Es ist leicht nachvollziehbar, dass im späteren Verlauf das Essverhalten, körperliche Aktivität und das Ausmaß der sitzenden Lebensweise Einfluss auf die Gewichtsentwicklung haben. Eine Metaanalyse, die 79 Studien einschloss, ergab, dass schon der mütterliche BMI vor der Konzeption für die spätere Entwicklung einer Adipositas des Kindes relevant ist. Ist die Mutter präkonzeptionell übergewichtig, wird das Kind mit 89 %iger Wahrscheinlichkeit eine Adipositas entwickeln. Ist die Mutter selbst adipös, steigt die Wahrscheinlichkeit auf 264 %. Hier muss die Prävention bereits ansetzen. Ganz wesentlich ist auch das mütterliche Essverhalten während der Schwangerschaft. Epidemiologische Studien legten einen engen Zusammenhang zwischen intrauteriner Ernährung und späteren Erkrankungen im Erwachsenenalter nahe. Es wurde die Theorie des „fetal origins of adult disease” (FOAD) entwickelt. Diese basiert auf der Annahme einer „developmental plasticity”, einer gewissen Formbarkeit während der Entwicklung. Das beschreibt das Phänomen, dass ein Genotyp unter verschiedenen Umwelteinflüssen verschiedene Phänotypen ausbilden kann. Es gibt unterschiedliche Perioden, in denen Organe und Systeme formbar sind. Während des intrauterinen Lebens spielt insbesondere die Ernährung eine Rolle bei der „metabolischen Programmierung”. Die KIGGS-Studie wie auch internationale Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen sozioökonomischem Status und Adipositas. Bei Kindern aus sozial schlechter gestellten Gruppen zeigt sich eine höhere Prävalenz und ein weiterer Anstieg, während die Prävalenz bei Kindern aus besser gestellten sozioökonomischen Schichten stagniert und insgesamt niedriger liegt. Kinder und Jugendliche mit einem Migrationshintergrund sind ebenfalls stärker von Übergewicht und Adipositas betroffen. Hier spielen nicht nur sozioökonomische, sondern teilweise auch kulturelle Faktoren wie andere Essgewohnheiten eine Rolle. Bildung hat ebenfalls einen wesentlichen Einfluss auf die Häufigkeit der Adipositas, wie Daten der KIGGS-Studie, aber auch zum Beispiel eine Untersuchung der Sporthochschule Köln im Jahr 2009 zeigten. Bei den Schülern, die ein Gymnasium besuchten, betrug die Prävalenz 10 %, bei Hauptschülern waren 40 % übergewichtig und adipös.

Folgen der Adipositas im Kindes- und Jugendalter

Bei Erwachsenen führt die Adipositas zu den bekannten metabolischen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, pulmonalen und psychischen Erkrankungen, die nahezu alle Organe betreffen können. Auch bei Kindern und Jugendlichen sind Begleit- und Folgeerkrankungen der Adipositas beschrieben. Bei Jugendlichen mit Adipositas trat bei ca. 1 bis 2 % ein manifester Typ-2-Diabetes auf. Die Anzahl der Typ-2-Diabetes-Neuerkrankungen, die in der DPV-Datenbank (Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation) erfasst werden, hat sich in den letzten zehn Jahren verfünffacht. Sogar die Endothelfunktion kann schon bei Kindern gestört sein. Damit steigen die Risiken aller Konsequenzen für das kardiovaskuläre System mit allen möglichen Folgeerkrankungen. Als metabolisches Syndrom bezeichnet man den Symptomenkomplex aus viszeraler Adipositas, Dyslipidämie, Insulinresistenz/Typ-2-Diabetes und arterieller Hypertonie. Es prädestiniert für die Entwicklung einer Arteriosklerose und des Typ-2-Diabetes. Eine Veröffentlichung von 2019 hat 52 Studien mit mehr als 1,5 Mio. Patienten berücksichtigt und beweist beeindruckend den Anstieg des metabolischen Syndroms, aber auch der nicht alkoholbedingten Fettleber (NAFLD) bei Übergewichtigen und mehr noch bei Adipösen. Wenn auch weniger stark, aber doch signifikant steigt auch die Prävalenz bei Dyslipidämien und Hypertonus. Ebenso treten Asthmaerkrankungen und Senkfuß häufiger auf. Bereits bei manchen Kindern mit Übergewicht kann eine entsprechende Konstellation von Risikofaktoren gefunden werden. Eine einheitliche Definition des metabolischen Syndroms für das Kindes- und Jugendalter gibt es bisher nicht. Zentraler Parameter für die Beschreibung einer Adipositas ist der BMI, da dieser durch Messung der Körpergröße und des Gewichtes leicht zu bestimmen ist. Steigt der BMI, so nimmt in aller Regel der Anteil der Fettmasse am Gesamtkörpergewicht zu. Der eigentliche pathogene Faktor ist die Zunahme der (viszeralen) Fettmasse. Untersuchungen an 628 Jungen und 591 Mädchen im Alter zwischen acht und 18 Jahren haben ergeben, dass sich der prozentuale Fettanteil in den Dekaden von 1960 bis 1999 kontinuierlich erhöht hat. Während bei Jungen die Körperfettmasse mit steigendem Alter in jeder Dekade zunächst ansteigt, dann aber wieder sinkt, zeigen die Ergebnisse bei Mädchen einen linearen Anstieg. Insgesamt ist aber von Dekade zu Dekade eine Zunahme zu verzeichnen. Im Vergleich zweier Untersuchungen in den Jahren 1975/1976 und 2006 bei Kindern im Alter von drei bis sechs Jahren beiderlei Geschlechtes konnte eine Zunahme des subkutanen Fettgewebes unterhalb der Scapula statistisch signifikant von 43 % bei Jungen und 60 % bei Mädchen und über dem Trizeps von 63 % bei Jungen und 67 % bei Mädchen nachgewiesen werden, wenn ihr BMI oberhalb der 90. Perzentile lag. Die Ergebnisse wurden durch die Messung der Hautfaltendicke ermittelt. Wesentlich für die weiteren pathophysiologischen Mechanismen im Rahmen der Adipositas ist aber nicht so sehr das subkutane, sondern das viszerale Fettgewebe mit seinen inflammatorischen Prozessen. Dieses viszerale Fettgewebe ist ein eigenes endokrines Organ, dessen Adipozyten inflammatorische Zytokine, verschiedene Hormone und prothrombotische Proteine bilden. Es kann einfach näherungsweise durch die Messung des Bauchumfanges bestimmt werden. Verschiedene Studien, die Geburtsjahrgänge bis in die 30er-Jahre des letzten Jahrhunderts berücksichtigen, belegen, dass die Lebenserwartung von Kindern mit Adipositas um 40 bis 60 % verkürzt ist. Somit geht es nicht nur darum, kostspielige Folgekrankheiten zu vermeiden, sondern selbst die Lebenserwartung dieser Patienten zu verbessern. Über die reine Lebensspanne hinaus ist ein weiterer wesentlicher Faktor, der Berücksichtigung finden muss, die Lebensqualität. Wir müssen uns die psychosozialen Auswirkungen für die jungen Patienten vor Augen führen. Kinder und Jugendliche mit Adipositas leiden unter Minderung ihres Selbstwertgefühles, erleiden Mobbing und entwickeln eine Reihe verschiedener psychischer Erkrankungen. Die Lebensqualität von Kindern mit Übergewicht und besonders von Kindern mit Adipositas ist vergleichbar mit der von Kindern mit einer Tumorerkrankung. Wir haben es bei Übergewicht und Adipositas bei Kindern mit einem gesamtgesellschaftlichen Problem zu tun. Das heißt, ein holistischer Ansatz ist erforderlich. Interventionsmaßnahmen müssen die Beeinflussung der Ernährungsgewohnheiten schon der Eltern und der Kinder, die Motivation zu vermehrter sportlicher Aktivität und die Schaffung von Möglichkeiten dazu, die schulischen Rahmenbedingungen und die Schaffung eines gesunden Umfeldes einschließen. Dazu sind verschiedenste Interventionsprogramme entwickelt worden. Diese reichen von individuellen Beratungen, strukturierten Programmen, die ambulant angeboten werden, bis hin zu stationären Therapieformen. Lebensstilinterventionen sind wichtig und möglich, aber leider nur begrenzt erfolgreich. Zudem werden in Deutschland die Therapieangebote in Beratungsstellen zurückgeschraubt. Es gab einmal 200 solcher Angebote. Heute gibt es nur noch etwa 30 zertifizierte Programme.

Therapiekonzept

Für die Lifestyleintervention gibt es verschiedenste Möglichkeiten, die von Informationsbeschaffung in Eigeninitiative über strukturierte Beratungen und Schulungen bis hin zum sogenannten „Vollprogramm” reichen. Damit ist die Integration von medizinischen Maßnahmen, Ernährung, Bewegung, psychosozialen Aspekten und der Eltern gemeint. Das entspricht auch den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Adipositas. Demzufolge bildet die Lebensstilintervention die Basis einer sogenannten „eskalierenden Therapie”. Hier ist das gesamte soziale Umfeld, das Eltern, die Schule und auch Kinderärzte einschließt, gefragt. Bei Kindern und Jugendlichen mit schweren Formen der Adipositas stellt heute die pharmakologische Therapie die nächste „Eskalationsstufe” dar, die sich immer in Kombination mit der Lifestyleintervention für bestimmte Patientengruppen anbietet. Die höchste Eskalationsstufe bildet dann die bariatrische Chirurgie. Diese bleibt wegen der Risiken, aber auch der begrenzten Ressourcen, den Patienten mit dem höchsten Schweregrad der Adipositas vorbehalten.

Erfolgsbeurteilung

Wie erfolgreich sind die heute angebotenen Therapieformen, und wie lässt sich dieser Erfolg messen? Den Abstand des BMI einer Person oder Gruppe von der Mittellinie, der 50. Perzentile, bezeichnet man als BMI-SDS (standard deviation score). Als Erfolg wird eine Reduktion des BMI-SDS um 0,2 bis 0,5 angesehen. Es geht also darum, das Gewicht des Kindes der Mittellinie anzunähern und nicht zwingend ein Normalgewicht zu erreichen. Eine umfangreiche Metaanalyse des BMI-SDS ergab, dass die meisten Lifestyleinterventionen nicht sehr erfolgreich waren. Es fanden sich Unterschiede hinsichtlich der Inhalte der Intervention, die aber nicht signifikant waren. Der Erfolg einer Lifestyleintervention ist also begrenzt. Eine Cochrane-Datenanalyse von 2017 zeigte nach einem Jahr Intervention eine unterschiedliche Reduktion des BMI-SDS-Scores in Abhängigkeit vom Alter. Bei Probanden im Alter unter sechs Jahren konnte ein Ergebnis von –0,3 bis –0,4 erreicht werden. Dieser Wert lag bei den Zwölf- bis 17-Jährigen bei –0,13 und den Sechs- bis Elfjährigen nur bei –0,06. Von einer nur einjährigen Intervention kann und sollte somit nicht erwartet werden, dass ein Kind mit Adipositas nur noch übergewichtig oder sogar normalgewichtig wird. Eine BMI-SDS-Reduktion von nur –0,05 bis –0,39 kann erwartet werden. Eine Gewichtsnormalisierung ist in der Regel nicht innerhalb von zwei Jahren zu erwarten. Über diese begrenzten Effekte muss die Familie aufgeklärt werden, um die Akzeptanz von Therapiemaßnahmen zu fördern. Es muss kommuniziert werden, dass die Lifestyleintervention nicht zu dauerhafter Verminderung des Körpergewichtes führt, sondern eine lebenslange Aufgabe bleibt. Als „Erfolg” kann eher gewertet werden, dass das Kind oder der Jugendliche mobiler wird, seine kardiovaskuläre Fitness steigert, sich in der Schule verbessert, die Zahl der Krankheitstage mit Abwesenheit von der Schule vermindert wird, weniger Mobbing erfährt, die Lebensqualität sich verbessert und die Zahl der Begleit- und Folgeerkrankungen reduziert wird. Bei Mädchen kann auch die Regulierung unregelmäßiger Menstruationen als Erfolg gewertet werden. So schätzten Eltern die gesundheitsbezogene Lebensqualität ihrer Kinder nach Abschluss eines einjährigen interdisziplinären Schulungsprogrammes unabhängig von der Gewichtsabnahme signifikant besser ein. Durch die Intervention glich sie sich in mehreren Teilbereichen derjenigen einer repräsentativen Vergleichsgruppe an.

Pharmakologische Therapiemöglichkeiten

Vor dem Hintergrund dieser eher begrenzten Erfolge der Lifestyleintervention kann zusätzlich die schon auf der zweiten Stufe der „eskalierenden Therapie” erwähnte medikamentöse Unterstützung eingesetzt werden. Von der FDA sind Liraglutid 3,0 mg für Kinder ab zwölf Jahren, Orlistat für Kinder ab zwölf Jahren und Phentermin zur kurzeitigen Anwendung ab 16 Jahren zugelassen. In Europa ist nur Liraglutid 3,0 mg für die Therapie der Adipositas bei Kindern ab zwölf Jahren zugelassen. Setmelanotid und Amfepramon sind zwei weitere Substanzen, die von der European Medicines Agency (EMA) für die Therapieunterstützung der Adipositas bei Kindern und Jugendlichen in Europa zugelassen wurden, jedoch sind die Indikationen sehr eingeschränkt. Setmelanotid ist zugelassen für die Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren zur Behandlung von Adipositas mit genetisch bestätigtem biallelischen Proopiomelanocortin-(POMC-) Mangel (einschließlich PCSK1) oder genetisch bestätigtem biallelischen Leptinrezeptor-(LEPR-)Mangel. Es ist ein Melanocortin-4-Rezeptor-(MC4R-)Agonist. Da es nur sehr wenige Patienten gibt, für die das Medikament indiziert ist, sind auch die Zahlen der Probanden in den Zulassungsstudien extrem gering. Bei 74 pädiatrischen Patienten im Alter von sechs bis 17 Jahren, von denen 14 eine Adipositas hatten, die durch den genetisch verursachten POMC- oder LEPR-Mangel bedingt war, kam es zu einer signifikanten Senkung des BMI im Verlauf der Studie. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren in den erwachsenen und pädiatrischen Populationen ähnlich. Es kam bei 51 % der Probanden zu Hautverfärbungen, die rückbildungsfähig waren. 31 % klagten über Reaktionen an der Injektionsstelle, 33 % über Übelkeit und 12,4 % über Erbrechen. In einer Studie mit zehn Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) konnte eine Gewichtsreduktion von 5,5 % nach drei Monaten, von 11,3 % nach sechs Monaten und von 16,3 % nach zwölf Monaten beobachtet werden. Amfepramon ist zugelassen für die maximal zwölfwöchige Behandlung von Erwachsenen und Kindern >12 Jahren mit Adipositas. Dieses zentral wirkenden Sympathomimetikum beeinflusst die Steuerung von Appetit und Sättigung. Als Nebenwirkung kommt es häufig zu Mundtrockenheit und gelegentlich zu Verwirrtheit und Reizbarkeit sowie zu Obstipation und Übelkeit. Allerdings ist bekannt, dass es bei Einnahme von Appetitzügler, wie es Amfepramon darstellt, auch zu kardialen Problemen und tödlichem pulmonalen Hochdruck kommen kann. Im Februar 2021 hat die EMA eine Überprüfung Amfepramonhaltiger Arzneimittel eingeleitet. Liraglutid stellt ein modifiziertes GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1) dar. GLP-1 ist ein aus 31 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das als Inkretinhormon in den L-Zellen des Darms, aber auch im Gehirn gebildet und sekretiert wird. GLP-1 reagiert mit GLP-1-Rezeptoren im Gehirn, Endothelium, Myokard, im Magen-Darm-Trakt, im Pankreas und in den Nieren. Nach einer Mahlzeit ist das Sättigungsgefühl hoch und das Hungergefühl niedrig. Danach sinkt das Sättigungsgefühl kontinuierlich und das Hungergefühl steigt. Man hat Probanden mit Normalgewicht nach der Mahlzeit GLP-1 infundiert. Danach kommt es bei einer weiteren Mahlzeit zu einer signifikanten Steigerung des Sättigungsgefühls und einer Verringerung des Hungergefühls. GLP-1 hat weitere verschiedene metabolische Wirkungen: Die Insulinsekretion wird gesteigert und die Glukagonproduktion vermindert. Außerdem wird die Magensäureproduktion gemindert und die Magenentleerung verzögert. Damit reduziert sich die Energieaufnahme. Die tägliche Injektion von Liraglutid über eine Woche bei Menschen mit Typ-2- Diabetes verbesserte signifikant Glukosewerte, die Alpha- und Betazellfunktion und verminderte die endogene Glukoseausschüttung. Das endogene GLP-1 hat eine sehr kurze Halbwertzeit von zwei Minuten und eignet sich daher natürlich nicht für die Therapie. Das GLP-1-Molekül wurde an zwei Stellen modifiziert. Eine Aminosäure wurde ersetzt, und durch Anfügen einer Fettsäure kommt es zu einer höheren Albuminbindung und Stabilität gegenüber dem Abbau durch Dipeptidylpeptidase-4 (PDD-4). Das so veränderte Molekül wird langsam durch die Subkutis absorbiert, kann somit subkutan verabreicht werden, und die Halbwertzeit im Plasma wird auf 13 Stunden gesteigert. Das Gleichgewicht zwischen Hunger- und Sättigungsgefühl wird im Nucleus arcuatus im Hypothalamus über Neuropeptid Y (NPY) und Agouti-ähnlichem Pepsin (AgRP), die den Hunger beeinflussen, und Proopionmelanocortin (POMC) und CART, die die Sättigung steigern, reguliert. Um zu sehen, wo Liraglutid tatsächlich am stärksten wirkt, hat man im Tierversuch bei einer Gruppe die GLP-1-Rezeptoren im peripheren Nervensystem und bei einer anderen Gruppe die im Gehirn blockiert und dann die Tiere gefüttert. Appliziert man dann Liraglutid, so ist die Gewichtsabnahme bei der Gruppe, bei der die GLP-1-Rezeptoren im peripheren Nervensystem geblockt wurden, mit der bei der Kontrollgruppe vergleichbar, während die Gruppe mit den im Gehirn geblockten Rezeptoren keine Gewichtsabnahme aufwiesen. Liraglutid wirkt demnach zentral. Injiziert man fluoreszenzmarkiertes Liraglutid Mäusen, dann wird dieses an Neurone hauptsächlich im Nucleus arcuatus, aber auch diskret in anderen Arealen des Hypothalamus gebunden und kann bildlich nachgewiesen werden. Es wirkt also tatsächlich in diesen Hirnregionen und führt zu den Effekten, die man in klinischen Studien sieht.

Scale-Studien zur Wirksamkeit von Liraglutid

Um die Wirksamkeit von Liraglutid zu untersuchen, hat die SCALE Study Group verschiedene Phase-III-Studien bei Erwachsenen durchgeführt:
  • Die SCALE-Maintenance-Studie zeigte, dass nach einer Gewichtsreduktion um 5 % unter Liraglutid-Medikation 81,4 % in der Interventionsgruppe im Vergleich zu 48,9 % in der Placebogruppe ihre Gewichtsreduktion halten konnten.
  • Liraglutid führt bei 3731 adipösen Erwachsenen zu einer signifikant höheren Gewichtsreduktion.
  • Bei 2254 Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, zeigte sich im Studienverlauf eine deutliche Minderung des Auftretens eines Diabetes (2 % vs. 6 %) in der Liraglutid-Gruppe.
  • Eine Studie zur Gewichtsreduktion bei unterschiedlicher Dosierung von Liraglutid (3 mg und 1,8 mg vs. Placebo) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ergab eine signifikante Reduktion des Gewichtes, die dosisabhängig war.
  • Da Adipositas mit dem Auftreten einer obstruktiven Schlafapnoe (OSA) stark assoziiert ist, wurde auch der Einfluss einer Liraglutid-Therapie auf eine Schlafapnoe untersucht und eine signifikante Verminderung der Schwere der Erkrankung festgestellt.

Liraglutid-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Eine Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik bei Jugendlichen mit einem BMI >95. Perzentile zeigte, dass das Dosierungsregime in diesem Alter vergleichbar sein kann. Eine randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid bei Jugendlichen mit Adipositas schloss in der Interventionsgruppe 125 und in der Placebogruppe 126 Probanden mit Adipositas im Alter zwischen zwölf und 18 Jahren ein. Bei Studienbeginn waren der BMI mit 35,3 ± 5,1 und 35,8 ± 5,7 und der BMI-SDS mit 3,14 ± 0,65 und 3,20 ± 0,77 in beiden Gruppen nahezu gleich. Auch bei den Parametern HbA1c, FPG, Dysglykämie, Gesamtcholesterin, HDL, LDL und Triglyceride waren beide Gruppen nahezu identisch. Nach dem Screening und einer vierwöchigen Phase der wöchentlichen Dosiserhöhung von jeweils 0,6 mg, um die Nebenwirkungen gering zu halten, wurde über 52 Wochen 3,0 mg Liraglutid täglich subkutan verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhielt eine Placeboinjektion. Parallel erfolgte für beide Gruppen eine Lifestyleberatung. Am Ende der Intervention nach 56 Wochen wurde die Veränderung des BMI und des BMI-SDS gegenüber dem Ausgangswert beim Screening erfasst. Während sich der BMI-SDS in der Placebogruppe kaum änderte, verringerte er sich bei der Liraglutid-Gruppe kontinuierlich und erreichte am Studienende nach 56 Wochen einen Wert von –0,25. Im Verlauf der Studie konnten in der Liraglutid-Gruppe 43,3 % ihren BMI um 5 % oder mehr und 26,1 % sogar um mehr als 10 % senken. In der Placebogruppe waren das immerhin 18,7 % und 8,1 %, da diese Gruppe ebenfalls eine Lifestyleintervention erhielt. Was geschieht nun aber nach Beendigung der Studie? Erweitert man den Beobachtungszeitraum bis zur 82. Woche, dann kommt es wieder zu einer Gewichtszunahme in beiden Gruppen, die aber in der Therapiegruppe signifikant geringer ausfällt als in der Placebogruppe. Der erneute Gewichtsanstieg verdeutlich den chronischen Charakter der Erkrankung Adipositas, wenn Therapiemaßnahmen abgesetzt werden.

Unerwünschte Ereignisse (AE) – Nebenwirkungen

Wie fast jede medikamentöse Therapie hat auch Liraglutid Nebenwirkungen. Insgesamt waren von Nebenwirkungen in der Therapiegruppe 111 Probanden (88,8 %) im Vergleich zu 107 Probanden (84,9 %) in der Placebogruppe betroffen. Diese sind hauptsächlich gastrointestinaler Art und traten bei 81 Probanden (64,8 %) in der Liraglutid- und bei 46 (36,5 %) in der Vergleichsgruppe auf. In drei Fällen (2,4 %) in der Therapiegruppe bzw. fünf (4,0 %) in der Placebogruppe waren die Nebenwirkungen schwerwiegend, und bei 13 (10,4 %) in der Interventionsgruppe im Vergleich zu null in der Placebogruppe führten Nebenwirkungen zum Abbruch. Am häufigsten treten Übelkeit und Erbrechen unter der Liraglutid-Medikation auf, die aber meistens erlaubten, die Therapie fortzuführen. Bei 8 % der Probanden führten diese beiden Nebenwirkungen jedoch zum Abbruch der Intervention. In der Placebogruppe waren keine Studienabbrüche zu verzeichnen. Alle anderen unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch führten, traten vereinzelt auf. Wenn Nebenwirkungen auftreten, dann treten diese früh im Verlauf der Therapie auf, im Wesentlichen bis zur sechsten oder achten Woche, und nahmen mit der Zeit ab. Die einschleichende Therapie dient dazu, diese Nebenwirkungen zu minimieren, und man kann bei auftretenden Nebenwirkungen auch die Dosissteigerung, die um 0,6 mg pro Woche empfohlen wird, dann etwas verlangsamen.

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Schließlich ist die neuropsychiatrische Sicherheit einer solchen Therapie zu berücksichtigen. Es ist bekannt, dass Jugendliche mit Adipositas eine erhöhte Suizidrate haben. Eine Analyse der Daten von Jugendlichen in den Jahren 2007/2009 in den USA aus dem Youth Risk Behavior Survey (YRBS) ergab, dass etwa 3,5 % der Jungen und 7 % der Mädchen mit Adipositas schon wenigstens einmal einen Selbstmordversuch unternommen hatten. Es konnte aber auch ein Zusammenhang der Suizidrate mit der Wahrnehmung des eigenen Übergewichtes und dem tatsächlich gemessenen Übergewicht (Übergewicht/Adipositas/extreme Adipositas) gefunden werden. In der vorliegenden Studie kam es zu einem Suizid während des 56-wöchigen Studienverlaufes bei einem Patienten, bei dem in der Vorgeschichte eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) diagnostiziert worden war, und zu zwei weiteren Suiziden in der Nachbeobachtungsphase. Diese beiden Patienten litten an einer Depression. Die Studienärzte schätzten alle drei Ereignisse als unwahrscheinlich mit der Studientherapie zusammenhängend ein. Insgesamt kam es während der Studie zu Nebenwirkungen, die mit psychiatrischen Erkrankungen zusammenhingen, bei 10,4 % der Probanden in der Placebogruppe und bei 14,3 % in der Liraglutid-Gruppe. Die Ergebnisse zur mentalen Gesundheit zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen beiden Gruppen.

Indikation

Liraglutid kann zusätzlich zu einer Lebensstilintervention, die eine gesunde Ernährung und verstärkte körperliche Aktivität einschließt, zur Gewichtsreduktion bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas ab dem zwölften Lebensjahr oder älter eingesetzt werden. Der BMI sollte dem BMI 30 kg/m2 eines Erwachsenen entsprechen. Für die Indikationsstellung hinsichtlich des BMI kann eine Tabelle genutzt werden, die den BMI in unterschiedlichem Alter, der dem eines Erwachsenen entspricht, angibt. Das Körpergewicht sollte wenigstens 60 kg betragen. Hat der Patient nach zwölfwöchiger Therapie nicht den BMI oder BMI-SDS um mindestens 4 % gesenkt, sollte die Therapie abgesetzt werden.

Dosierung

Die Dosierung sollte mit einer täglichen subkutanen Injektion in das Abdomen, den Oberschenkel oder Oberarm von 0,6 mg für eine Woche begonnen werden. Die Dosis kann dann pro Woche um 0,6 mg täglich bis zu einer Maximaldosis von 3,0 mg gesteigert werden. Wenn Nebenwirkungen auftreten, steigert man die Dosis zunächst nicht, wartet den klinischen Effekt ab und entscheidet dann, ob eine weitere Erhöhung der Dosis notwendig ist. Als Ergebnis der Studie kann festgehalten werden, dass Liraglutid 3 mg verbunden mit einer Lebensstiltherapie zu einer signifikant größeren Abnahme des BMI, des BMI-SDS und des Körpergewichtes als Placebo mit einer Lebensstiltherapie allein führt. Unter Liraglutid-Therapie wurden häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet, die in einigen Fällen dann auch zum Abbruch führten. Neue Sicherheitssignale wurden nicht festgestellt.

Fazit

  • Übergewicht und Adipositas stellen eines der Hauptprobleme der Kinder- und Jugendmedizin dar.
  • Der BMI bei Kindern und Jugendlichen wird alters- und geschlechtsspezifisch nach Perzentilen ermittelt.
  • Die Mehrzahl der Kinder mit Adipositas bleibt auch bis in das Erwachsenenalter hinein adipös.
  • Juvenile Adipositas ist kein reines Kalorienbilanzproblem, sondern wird durch viele Faktoren beeinflusst.
  • Adipositas bei Kindern wird auch vom sozioökonomischen und Bildungsstatus beeinflusst und hat in der Coronapandemie signifikant zugenommen.
  • Kinder und Jugendliche mit Adipositas entwickeln häufiger ein metabolisches Syndrom und eine nicht alkoholbedingte Fettleber.
  • Die Lebenserwartung von Kindern mit Adipositas ist massiv gemindert. Lifestyleintervention stellt die Basis der Therapie der juvenilen Adipositas dar, hat aber nur einen sehr beschränkten Erfolg.
  • Liraglutid wirkt im Nucleus arcuatus wie endogenes GLP-1 und steigert das Sättigungs- und vermindert das Hungergefühl.
  • Effektivität und Sicherheit von Liraglutid wurden in SCALE-Studien nachgewiesen.
  • Liraglutid senkt signifikant das Körpergewicht und damit den BMI bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas.

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