Einleitung

Die systemische Sklerose (oder Sklerodermie) ist eine komplexe Autoimmunerkrankung der kleinen Arterien, der Mikrogefäße und des Bindegewebes. Charakteristische Merkmale sind fibrotische Veränderungen der Haut und des darunter liegenden Gewebes. Diese führen zur Verhärtung und Vernarbung der Haut, den auffallendsten Symptomen der Erkrankung. Auch innere Organe sind von Veränderungen betroffen, die mit Anomalien und einer Fibrose von Blutgefäßen einhergehen. Das Auftreten der Fibrose bestimmt das Krankheitsbild und die Diversität der Beschwerden. Der Verlauf ist individuell sehr unterschiedlich und kann vergleichsweise rasch oder ganz langsam einsetzen sowie schubweise oder konstant über viele Jahre geschehen. Bei vielen Patienten kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Lungenbeteiligung in Form von Lungenfibrose oder pulmonal arterieller Hypertonie (PAH). Die PAH ist, ebenso wie die Grunderkrankung SSc, nicht heilbar und oft mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Diagnose und Therapie der PAH folgen komplexen Algorithmen.

Frühe Symptomatik bei systemischer Sklerose

Das Raynaud-Syndrom tritt bei etwa 90 % der an systemischer Sklerose (SSc) Erkrankten auf und ist in den meisten Fällen das erste Krankheitszeichen. Weitere Frühzeichen sind erhöhte Titer antinukleärer Antikörper (ANA) und „Puffy Fingers“. Bei Vorliegen dieser Trias sollte zeitnah die Überweisung zu einem Rheumatologen erfolgen, sodass eine kapillarmikroskopische Untersuchung des Nagelfalzes, die Bestimmung der SSc-spezifischen Autoantikörper und ggf. ein Screening auf SSc-typische Manifestationen an inneren Organen durchgeführt werden können. Etwa die Hälfte aller Organmanifestationen treten in den ersten beiden Jahren nach Einsetzen der Raynaud-Symptomatik auf; in den ersten fünf Jahren steigt die Rate auf ca. drei Viertel [1].

Pulmonal arterielle Hypertonie bei systemischer Sklerose

Eine pulmonale Hypertonie (PH) tritt im Verlauf bei über 20 % der Patienten mit systemischer Sklerose auf. Bei etwa 8 % der an der limitierten Form der SSc Erkrankten wird die für SSc spezifische pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) diagnostiziert. Von den Patienten mit diffuser SSc entwickeln etwa 12 % eine PAH [2, 3]. Sie ist gekennzeichnet durch vaskuläres Remodeling, das zu fibrotischer Verdickung und fortschreitender Verengung der Gefäße führt (Vaskulopathie). Es resultieren die Erhöhung des pulmonal vaskulären Widerstandes und gegebenenfalls der Verschluss kleiner Gefäße. Die Folgen sind pathologische Rechtsherzbelastung bis zum Rechtsherzversagen und Tod. Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) und Lungenfibrose sind seit langer Zeit die häufigsten Todesursachen bei SSc, vor den Folgen gastrointestinaler oder kardialer Beteiligungen, renalen Krisen oder vor Multiorganversagen [4]. Das EUSTAR-Register (European Scleroderma Trials and Research) enthält Daten von über 11.000 SSc-Patienten, die im Mittel über 27 Monate beobachtet wurden. Laut einer aktuellen Analyse sind die Haupttodesursachen Lungenfibrose mit 16,8 %, pulmonal arterielle Hypertonie mit 14,7 %, Tumoren mit 13,1 %, SSc mit Herzbeteiligung mit 12 % und Infektionen mit 9 % [5]. Bei betroffenen SSc-Patienten ist die PAH der prognosebestimmende Faktor. Im Vergleich mit Patienten ohne Herz-, Lungen- oder Nierenbeteiligung oder Patienten mit Lungenfibrose ist die Wahrscheinlichkeit des Überlebens mit einer PAH stark reduziert [6, 7]. Eine Untersuchung aus Hongkong an Teilnehmern mit verschiedenen rheumatischen Erkrankungen zeigt, dass die Lebenserwartung SSc-erkrankter Frauen um etwa 34 Jahre erniedrigt ist, während SSc-erkrankte Männer ca. 16 Jahre früher versterben [8]. Dabei weist die mit SSc assoziierte Form der PAH unbehandelt eine deutlich schlechtere Prognose auf als die idiopathische Form der PAH. Ohne Therapie führt die Erkrankung in der Regel zum frühzeitigen Tod. Die mediane 3-Jahres-Überlebensrate beträgt 56 % bei Patienten mit SSc-PAH. Die Rate liegt für SSc-Patienten ohne PAH bei 94 %. Insgesamt ist die PAH für über die Hälfte der Todesfälle bei SSc-Patienten verantwortlich [7, 9].

Zeit bis zur Diagnosestellung

Trotz der lebenszeitlimitierenden Auswirkungen der PAH werden die Patienten erst spät diagnostiziert und sind dadurch oft bereits in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Der Vergleich verschiedener Register aus den USA und aus Europa zeigt, dass zwischen Symptombeginn und Diagnose einer PAH im Mittel zwei Jahre oder mehr vergehen [10–15]. Als Folge der relativ langen Latenz wird nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten bei Diagnosestellung in eine niedrige Funktionsklasse (nach WHO oder NYHA) eingestuft. Etwa 80 bis 90 % der Patienten befinden sich zur Diagnose in den schlechteren Funktionsklassen III oder IV, in denen die Betroffenen bereits in ihrer Leistungsfähigkeit eingeschränkt sind oder schon in Ruhe Symptome zeigen. Mit höherer Funktionsklasse bei Diagnosestellung nimmt die mittelfristige Überlebensrate ab (Abb. 1) [16].

Klinische Zeichen der PAH

Typische Frühzeichen treten bei einer PAH nicht auf. Das führende Symptom jeder Form der pulmonalen Hypertonie ist eine progrediente Belastungsdyspnoe, die oft von unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit und Abgeschlagenheit begleitet wird. Bei Progress der PAH können weitere Symptome auftreten, wie Thoraxschmerzen, Angina pectoris, trockener Husten und Synkopen. Die Trias Halsvenenstauung, Ödeme und Aszites sind typische Spätsymptome einer manifesten Rechtsherzinsuffizienz [17]. Zu den körperlichen Befunden bei pulmonaler Hypertonie (PH) gehören häufig linksparasternale Pulsationen, eine akzentuierte Pulmonaliskomponente des zweiten Herztones und ein dritter Herzton. Zudem sind oft pansystolische Herzgeräusche bei Trikuspidalklappeninsuffizienz und diastolische Herzgeräusche bei Pulmonalklappeninsuffizienz vernehmbar. Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung lassen sich oft ein erhöhter Jugularvenendruck, Hepatomegalie, Aszites, periphere Ödeme sowie kühle Extremitäten feststellen [17].

Klassifikation

Der Begriff pulmonale Hypertonie (PH) fasst unterschiedliche Erkrankungen zusammen, die oft nur eine Druckerhöhung im Lungenkreislauf gemein haben. Die exakte Klassifikation einer vorliegenden PH ist aus therapeutischen und prognostischen Gründen notwendig, da die Behandlungsstrategien der verschiedenen Formen stark variieren. Die diversen Krankheitsbilder der pulmonalen Hypertonie werden in der klinischen Klassifikation in fünf Gruppen (nach WHO) kategorisiert (Tab. 1):

1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)
2. Pulmonale Hypertonie infolge von Linksherzerkrankungen
3. Pulmonale Hypertonie infolge von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie
4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und andere Pulmonalarterien-Obstruktionen
5. Pulmonale Hypertonie mit unklarem und/oder multifaktoriellem Mechanismus

Die Gruppe 1 enthält vier Formen der PAH. Dazu zählen die idiopathische und hereditäre PAH, die durch Medikamente oder Toxine ausgelöste Form, sowie die PAH, die mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert ist. Zu diesen gehören Bindegewebserkrankungen wie die SSc (1.4.1), HIV-Infektion (1.4.2), portale Hypertension (1.4.3), angeborene Herzfehler (1.4.4) oder Schistosomiasis (1.4.5). Des Weiteren werden die Sonderformen 1´ pulmonale veno-okklusive Erkrankung und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose sowie 1´´ persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen unterschieden [17].

Definition der PAH

Den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und European Respiratory Society (ERS) entsprechend wird die pulmonale Hypertonie (PH) als Anstieg des mittleren pulmonal arteriellen Druckes (mPAP) auf 25 mmHg oder mehr in Ruhe definiert, invasiv gemessen mittels Rechtsherzkatheter (Abb. 2). Zur hämodynamischen Definition der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) gehört die zusätzliche Zuordnung zu den präkapillären Hypertonien mithilfe des pulmonal arteriellen Verschlussdrucks (PAWP), der maximal 15 mmHg betragen darf. Über die Bedingung eines pulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) von über drei Wood-Einheiten wird das Herzzeitvolumen in der PAH-Definition berücksichtigt [18]. Zur Stellung der PAH-Diagnose müssen andere Ursachen einer präkapillären PH, einschließlich PH infolge von Lungenerkrankungen, CTEPH oder andere Erkrankungen ausgeschlossen werden [19, 17]. Bei gesunden Erwachsenen liegt der mPAP in Ruhe bei 14,0 ± 3,3 mmHg mit einem oberen Normlimit von etwa 20,6 mmHg. Ein mPAP zwischen 21 und 24 mmHg wird oft als grenzwertig erhöht bezeichnet und steht in Zusammenhang mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit sowie erhöhten Raten der Hospitalisierung und der Mortalität. Bei SSc kann ein grenzwertiger mPAP prognostische Qualität besitzen, da diese Patienten öfter eine pulmonale Hypertonie zu entwickeln scheinen. Sie sollten daher engmaschig überwacht werden. Allgemein gilt, dass Patienten mit grenzwertigem mPAP nicht mit PAH-Medikation behandelt werden sollten [18]. Bei der letzten Weltkonferenz zur pulmonalen Hypertonie in Nizza 2018 wurde diskutiert, ob aufgrund des PAP-Normalbereiches die Definition nach unten korrigiert werden sollte, um bereits Werte ab 21 mmHg als pulmonale Hypertonie anzuerkennen, zumindest, wenn gleichzeitig ein eindeutig erhöhter pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR) vorliegt. Aktuell gelten allerdings noch die alten Kriterien für die Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie [19, 20].

Diagnostik

Bei Patienten mit systemischer Sklerose, die typische PH-Beschwerden zeigen, insbesondere unerklärte Belastungsdyspnoe, Müdigkeit und Synkopen, sollte das mögliche Bestehen einer pulmonal arteriellen Hypertonie frühzeitig bedacht werden (Abb. 3). Neben dem klinischen Verdacht erfordert die Diagnose einer PAH die Durchführung verschiedener gezielter Untersuchungen:

• Elektrokardiogramm
• Röntgen-Thorax
• Echokardiografie
• Lungenfunktionstest und arterielle bzw. kapilläre Blutgasanalyse
• Ventilations-/Perfusionsszintigrafie
• Hochauflösende Computertomografie mit Kontrastverstärkung
• Kardiale Magnetresonanztomografie
• Blutuntersuchungen inklusive immunologisches Labor
• Abdomen-Ultraschall
• Rechtsherzkatheter (RHK) und gegebenenfalls Vasoreagibilitätstestung
• Pulmonalis-Angiografie

Zur Bestätigung der PAH-Diagnose und zur Ermittlung des hämodynamischen Schweregrades ist eine Untersuchung mit Rechtsherzkatheter erforderlich (Abb. 4). Die Untersuchungen sollen nicht nur nachweisen, dass die hämodynamischen Kriterien erfüllt sind, sondern auch die Ätiologie und den klinischen und hämodynamischen Schweregrad der Erkrankung charakterisieren. Die Interpretation dieser Untersuchungen erfordert unter anderem Erfahrung in den Bereichen Kardiologie, Bildgebung und Pneumologie und soll in einem Expertenzentrum erfolgen. Die Hauptursache der PH sollte gemäß der Klassifikation identifiziert werden [22]. Untersuchungen mit besonderer Relevanz für Diagnose und Follow-up

Echokardiografie

Die Echokardiografie ist von zentraler Bedeutung, da sie häufig eine erste Abschätzung des systolischen pulmonal arteriellen Druckes (PAPsys) sowie eine Beurteilung des rechten Herzens erlaubt. Bei einem abgeschätzten PAPsys ab 35 mmHg sollten bei Vorliegen des Risikofaktors systemische Sklerose eine weitere Abklärung in Kooperation mit einem PH-Expertenzentrum erfolgen. Zu einer umfassenden echokardiografischen Einschätzung gehören die Beschreibung der Vorhof- und Ventrikelgrößen – besonders der rechtsatrialen und rechtsventrikulären Fläche –, das Ausmaß der Trikuspidalklappeninsuffizienz und der linksventrikuläre Exzentrizitätsindex. Zudem kann die Kontraktilität des rechten Ventrikels durch verschiedene Variablen gemessen werden. Dazu gehören die rechtsventrikuläre longitudinale systolische „Strain/Strain Rate“ und die fraktionale RV-Flächenänderung (RV-FAC) sowie die systolische Auslenkung des Trikuspidalklappenanulus [23].

Rechtsherzkatheter

Die Diagnose der pulmonalen Hypertonie (PH) und PAH bedürfen der invasiven Feststellung des erhöhten pulmonalen arteriellen Mitteldruckes (mPAP) mittels Rechtsherzkatheter. Darüber hinaus hat der mPAP keinen prognostischen Wert. Die während der gleichen Untersuchung gemessenen hämodynamischen Parameter rechtsatrialer Druck, Herzindex (CI) und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (SvO2) sind jedoch sowohl zum Zeitpunkt der Diagnosestellung als auch im Verlauf robuste prognostische Prädiktoren. Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung soll neben der initialen Diagnostik auch im Verlauf unter Therapie immer dann durchgeführt werden, wenn daraus therapeutische Konsequenzen zu erwarten sind [23].

WHO-FC

Die Funktionsklasse nach WHO oder NYHA (New York Heart Association) bleibt weiterhin der bedeutendste Prädiktor für das Überleben, nicht nur zur Zeit der Diagnose, sondern auch im Verlauf der Erkrankung. Die Verschlechterung der Funktionsklasse ist dabei ein alarmierendes Zeichen des Progresses [23].

6MWT

Der 6-Minuten-Gehtest bleibt trotz seiner Limitationen weiterhin zentraler Test zur Einschätzung der Funktionalität von PAH-Patienten [23].

NT-proBNP

Ein spezifischer Biomarker für die PAH existiert nicht. In der klinischen Routine der PH-Zentren werden fast ausschließlich BNP und NT-proBNP bestimmt, da die Konzentrationen mit der myokardialen Dysfunktion korrelieren und einen prognostischen Wert zum Zeitpunkt der Diagnose und auch im Verlauf haben. Da die Werte nicht PH-spezifisch sind und bei anderen myokardialen Erkrankungen erhöht sein können, sollten sie immer im klinischen Kontext betrachtet werden [23].

Risikostratifizierung

Das Konzept der Risikostratifikation als Grundlage für das therapeutische Vorgehen und die prognostische Einschätzung ging 2015 erstmals in die Leitlinien der ESC/ERS ein (Abb. 5). Der individuelle Schweregrad der PAH wird anhand von hämodynamischen Befunden, Echokardiografie, funktioneller Klasse, Belastungstests, Laboruntersuchungen und Rechtsherzkatheteruntersuchung gemeinsam bewertet, da kein einzelner Parameter ausreichend Informationen liefert. Anhand eines Ampelschemas werden die Patienten entsprechend ihrer erwarteten 1-Jahres-Mortalität eingeteilt in: Niedrigrisikopatienten (grün) mit einer erwarteten 1-Jahres-Mortalität von weniger als 5 %, Intermediärrisikopatienten (gelb) mit einem 5- bis 10%igen Mortalitätsrisiko und Hochrisikopatienten (rot), bei denen das Mortalitätsrisiko innerhalb eines Jahres auf mehr als 10 % eingeschätzt wird [19]. Als Therapieziel gilt das Erreichen des Status „geringes Risiko“ und eine Funktionsklasse I oder II nach WHO oder NYHA. Die Abschätzung des Risikos wird regelmäßig wiederholt. Dazu werden Parameter in Intervallen von drei bis zwölf Monaten neu bestimmt, je nach Bedarf des Patienten, stattgehabtem Therapiewechsel oder Eintreten einer klinischen Verschlechterung. Bei nicht adäquatem Therapieansprechen erfolgt eine entsprechende Eskalation [24].

Verlaufsuntersuchung

Die Risikostratifizierung spielt auch für Patienten, die bereits gezielt gegen PAH behandelt werden, eine wichtige Rolle (Abb. 6). Die Einschätzung des Risikos während der Follow-up-Untersuchungen soll, wenn möglich, auf den nicht invasiven Funktionsparametern WHO-FC und 6MWT sowie den Markern der Rechtsherzbelastung BNP oder NT-proBNP basieren. Ein niedriges Risiko besteht bei WHO-FC I oder II, 6-Minuten-Gehstrecke von über 440 m und einem NT-proBNP von unter 300 ng/l. Bei diesen Patienten ist keine weitere Untersuchung routinemäßig notwendig, und die Therapie kann weitergeführt werden. Ist zumindest einer der Risikofaktoren erhöht, sollen weitere Untersuchungen (Rechtsherzkatheter, Echokardiografie, kardiopulmonaler Belastungstest) zur Entscheidungsfindung über eine Therapieeskalation beitragen. Ein intermediäres Risiko haben Patienten mit WHO-FC III, einer 6-Minuten-Gehstrecke zwischen 165 und 440 m sowie NT-proBNP zwischen 300 und 1400 ng/l. Zusätzliche Untersuchungen können zu einer Therapieoptimierung, ggf. durch Therapieeskalation, für diese Patienten beitragen. Erkrankte mit einer WHO-FC IV, 6-Minuten-Gehstrecke unter 165 m und NT-proBNP über 1400 ng/l haben ein sehr hohes Mortalitätsrisiko. Ohne weitere Untersuchungen auf Routinebasis sollen hier Prostacyclin-Analoga erwogen werden. Bei Nichtzutreffen zumindest eines Risikofaktors können weitere Untersuchungen die Entscheidungsfindung zur Weiterführung der Therapie stützen [23, 25, 26].

„Typische“ und „atypische“ PAH

Die Empfehlungen in den aktuellen Leitlinien der ESC/ERS zur gezielten Therapie der PAH basieren auf der individuellen Risikostratifizierung von PAH-Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen wurden. Im klinischen Alltag unterscheiden sich Patienten, bei den eine PAH neu diagnostiziert und behandelt wird, immer öfter von den „typischen“ Studienteilnehmern, die in der Regel jünger sind und keine relevanten Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren aufweisen. Grundsätzlich stellen Patienten, deren PAH mit systemischer Sklerose assoziiert ist, „typische“ Patienten dar. Es werden jedoch auch unter den SSc-Patienten zunehmend „atypische“ Patienten diagnostiziert, die die formalen hämodynamischen Bedingungen einer PAH erfüllen, zusätzlich aber mehr als zwei Risikofaktoren für das Vorliegen von Linksherz- oder Lungenerkrankungen zeigen. Zu diesen Faktoren zählen etwa Alter, arterieller Hypertonus, Adipositas (BMI >30 kg/m²), Diabetes, KHK, Vorhofflimmern oder das Vorliegen einer schweren Diffusionsstörung, definiert als Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) <45 % des Sollwertes. Die Patienten sprechen möglicherweise unterschiedlich auf die Therapie mit PAH-Medikamenten an [27, 28, 29]. Die Kölner Konsensus-Konferenz übernimmt das Konzept von „typischen“ und „atypischen“ PAH-Patienten, das mit Konsequenzen für die therapeutische Strategie einhergeht: für die PAH mit Komorbidität („atypisch“) ist in erster Linie eine Monotherapie angezeigt, während bei der „typischen“ PAH eine initiale oder frühe Kombinationstherapie erfolgen sollte [30].

Therapieprinzip Vasodilatation

PAH bleibt weiterhin eine nicht heilbare Erkrankung. Das Therapieziel ist daher die langfristige klinische Stabilisierung der Patienten bei geringstmöglicher Beeinträchtigung der Rechtsherzfunktion. Das Erreichen einer WHO-FC von I oder II, eine Gehstrecke von über 440 m im 6-Minuten-Gehtest und ein NT-proBNP-Spiegel von unter 300 ng/l sind mit dem Status „geringes Risiko“ und mit guten Überlebensraten assoziiert [17]. Für die medikamentöse Therapie der PAH bei Bindegewebserkrankungen sind spezifische pulmonale Vasodilatanzien verschiedener Wirkstoffklassen zugelassen. Sie werden eingesetzt, um den Widerstand in den Lungengefäßen zu senken und die Nachlast des rechten Ventrikels zu reduzieren, um dadurch eine Rechtsherzinsuffizienz zu vermeiden oder zu verbessern. Eingesetzt werden Substanzen aus den Klassen:

• Phosphodiesterase-5-Hemmer
• Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA)
• Prostacyclin-Analoga
• Prostacyclin-Rezeptor-Agonisten [28]

Phosphodiesterase-5-Hemmer

PDE-5-Hemmer (PDE-5i) sind selektive Inhibitoren eines Typs der Phosphodiesterase (Typ 5), die spezifisch das zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP) enzymatisch degradieren (Abb. 7). PDE-5 kommt neben dem Corpus cavernosum auch in den Muskelzellen der Lungengefäße vor. Hier verhindert die Hemmung von PDE-5 ein Absinken des cGMP-Spiegels und bewirkt dadurch eine Relaxierung der Gefäßmuskulatur, die zur Vasodilatation führen kann. Zu den PDE-5i zählen Sildenafil und Tadalafil. Sie sind für die Therapie der PAH bei Patienten in den WHO-Funktionsklassen (WHO-FC) II und III zugelassen.

Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase

Auch die lösliche Guanylatzyklase (sGC) bewirkt letztlich einen erhöhten Spiegel an zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP). Die sGC ist ein Schlüsselenzym in der Signalkaskade des Stickstoffmonoxyds (NO). Nach dem Binden des NO katalysiert es die Synthese des cGMP, das eine Vasodilatation begünstigt. Ein für die Therapie der PAH zugelassener Stimulator der sGC ist Riociguat; es wird oral verabreicht und ist für die WHO-FC II und III zugelassen.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Das Neurohormon Endothelin-1 kann eine Vasokonstriktion bewirken, indem es im Endothel und in der glatten Muskulatur der Lungengefäße an Endothelin-Rezeptoren der Typen A und B bindet. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) können diese Wirkung durch ein Besetzen der Rezeptoren verhindern. Für die Behandlung einer PAH sind die ERA Ambrisentan, Bosentan und Macitentan zugelassen. Ambrisentan bindet hochaffin an den Endothelin-Rezeptor Typ A. Bosentan und Macitentan sind duale ERA und besetzen Rezeptoren der Typen A und B. Alle drei Wirkstoffe werden oral eingenommen und sind für die Therapie der PAH bei Patienten in den WHO-FC II und III zugelassen.

Prostacyclin

Epoprostenol ist ein Prostacyclin mit großem vasodilatatorischen Effekt nach Bindung an den Prostacyclin-Rezeptor. Es ist, wie seine synthetischen Analoga Iloprost und Treprostinil, zur Behandlung der PAH zugelassen, hat jedoch eine sehr kurze Halbwertszeit. Epoprostenol wird deshalb intravenös infundiert; es ist für die Therapie der PAH in den WHO-FC III und IV zugelassen. Iloprost wird mithilfe spezieller Verneblersysteme inhaliert; es ist für die Therapie der PAH in der WHO-FC III zugelassen. Treprostinil wird intravenös oder subkutan infundiert; es ist für die Therapie der PAH in der WHO-FC III zugelassen. Der Wirkstoff Selexipag bewirkt als Agonist der Prostacyclin-Rezeptoren ebenfalls Vasodilatation. Er wird oral eingenommen und ist für die Therapie der PAH in den WHO-FC II und III zugelassen. Allgemeine Maßnahmen und supportive Therapie bei SSc-PAH Die Therapie der PAH stellt eine komplexe Gesamtstrategie dar und soll nicht allein durch Medikamente erfolgen, sondern auch allgemeine Maßnahmen und supportive Therapien umfassen. Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören die

• Vermeidung einer Schwangerschaft durch Patientinnen mit PAH
• Empfehlung einer Immunisierung gegen Influenza und Pneumokokken
• Empfehlung einer psychologischen Betreuung
• Erwägung von körperlichem Training bei PAH-Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten, betreut durch ein Expertenzentrum
• Erwägung der Sauerstoffgabe bei Flügen, wenn der Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut dauerhaft unter 8 kPa (60 mmHg) liegt
• Bevorzugung einer Regionalanästhesie gegenüber einer Allgemeinanästhesie bei elektiven Operationen
• Vermeidung übermäßiger körperliche Aktivität, die zu Überanstrengung und Verstärkung der Symptome führt [32].

Zu den unterstützenden Therapiemaßnahmen gehören die

• Empfehlung der Behandlung mit Diuretika bei PAH-Patienten mit Anzeichen eines rechtsventrikulären Versagens und Flüssigkeitsretention
• Empfehlung einer Langzeit-Sauerstoffbehandlung bei Patienten, bei denen der O2-Partialdruck im arteriellen Blut dauerhaft unter 8 kPa (60 mmHg) liegt
• Erwägung einer Korrektur einer Anämie und/oder eines Eisenmangels
• Vermeidung von ACE-Hemmern, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Betablockern und Ivabradin, sofern diese nicht durch eine bestehende Komorbidität (wie Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz) erforderlich sind [32].

Therapiealgorithmus

Therapie bei neu diagnostizierter „typischer“ PAH Patienten mit niedrigem bzw. intermediärem Risiko sollten sobald als möglich innerhalb von drei Monaten nach PAH-Diagnose mit einer oralen dualen Kombinationstherapie aus ERA plus PDE-5i oder einem sGC-Stimulator behandelt werden. Die Monotherapie wird für diese Patienten nicht weiter als adäquat angesehen (Abb. 8). Die Empfehlung zum Einsatz einer initialen Kombinationstherapie stützt sich auf die Ergebnisse der AMBITION-Studie, in der die initiale Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil mit Monotherapien mit einer dieser Substanzen untersucht wurde. Die Hauptergebnisse sind eine etwa 50%ige Risikoreduktion in der Zeit bis zum Therapieversagen bei initialer Kombinationstherapie sowie die signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und des Markers NT-proBNP nach sechs Monaten [33]. Kombinationen anderer ERA oder PDE-5i können zur Therapie ebenfalls erwogen werden, sind aber noch nicht durch Langzeitdaten abgesichert. Die initiale Kombinationstherapie mit einem ERA und dem sGC-Stimulator Riociguat wird aufgrund der Behandlungsrealität an einigen deutschen PH-Zentren in die Behandlungsempfehlungen aufgenommen, auch wenn noch keine Daten diese Kombination beschreiben [28]. Die europäischen Leitlinien empfehlen als Initialtherapie bei PAH-Patienten mit hohem Risiko eine initiale Dreifachkombinationstherapie aus ERA, PDE-5i und einem intravenösen Prostacyclin-Analogon (Epoprostenol oder Treprostinil). Diese Empfehlung stützt sich hauptsächlich auf Ergebnisse einer kleinen Fallserie, in der 19 Hochrisikopatienten mit Bosentan, Sildenafil und Epoprostenol behandelt wurden. Die beobachteten Verbesserungen von Hämodynamik, Symptomatik und Überlebensraten waren besser als unter Monotherapien bzw. Zweifachkombinationen. Die Kölner Konsensus Konferenz formuliert die Therapieempfehlungen für „typische“ PAH-Patienten mit hohem Risiko breiter und empfiehlt eine initiale oder sobald als möglich innerhalb von drei Monaten eingeleitete Dreifachkombinationstherapie aus ERA plus PDE-5i bzw. sGC-Stimulator plus einem Prostacyclin-Analogon. Dabei werden intravenöse bzw. subkutane Prostacyclin-Analoga den inhalativen (Iloprost) oder oralen Alternativen (Prostacyclin-Rezeptor-Agonisten; Selexipag) vorgezogen [28].

Therapie bei vorbehandelten „typischen“ Patienten

Bei „typischen“ Patienten mit niedrigem Risiko kann eine begonnene Therapie fortgesetzt werden. Bei Patienten, die mit PDE-5-Hermmern behandelt werden, sollte jedoch die Kombination mit einem ERA in Betracht gezogen werden. Diese Empfehlung beruht auf der Langzeitstudie SERAPHIN, in der die Wirkung und Sicherheit von Macitentan bei überwiegend mit PDE-5i vorbehandelten Patienten untersucht wurde. Es konnten signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens sowie der 6-Minuten-Gehstrecke, der Funktionsklasse und des pulmonalen Gefäßwiderstandes nach sechs Monaten festgestellt werden [28]. Für vorbehandelte PAH-Patienten mit intermediärem Risiko wird die Eskalation auf eine Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie empfohlen. Orale Therapeutika werden initial bevorzugt; Patienten unter Monotherapie mit PDE-5i oder sGC-Stimulatoren sollen zusätzlich einen ERA erhalten bzw. vice versa. Besonders für Patienten, die bereits mit einer Kombination aus ERA und PDE-5i bzw. sGC-Stimulator behandelt werden, soll die zusätzliche Gabe von Selexipag erwogen werden. Inhalative, subkutane bzw. intravenöse Prostacyclin-Analoga können alternativ erwogen werden. Eine zukünftige Option, die derzeit in Studien evaluiert wird, könnte der Wechsel von einem PDE-5i auf Riociguat darstellen [34, 28]. Die Therapie vorbehandelter PAH-Patienten mit hohem Risiko soll dann optimiert werden, wenn sich eine Möglichkeit ergibt. Im Vordergrund steht eine subkutane bzw. intravenöse Prostacyclin-Therapie. Ergänzend kann eine Umstellung von PDE-5i auf Riociguat erwogen werden. Bei Patienten, bei denen trotz dieser Maßnahmen ein hohes Risiko weiterbesteht, führen einige spezialisierte Zentren einen Therapieversuch mit einem nicht für die Behandlung der PAH zugelassenen Wirkstoff durch. Dieser konnte in einer Phase-III-Studie die 6-Minuten-Gehstrecke, die Hämodynamik und die Rechtsherzfunktion bei PAH-Patienten verbessern, die mit einer Zweifach- bzw. Dreifachkombinationstherapie vorbehandelt waren [28].

Therapie bei Patienten mit „atypischer“ PAH

Bei PAH-Patienten mit Komorbiditäten („atypische“ PAH) wird in erster Linie eine Monotherapie ggf. mit nachfolgender sequenzieller Kombinationstherapie empfohlen. Diese Patienten sind in früheren Studien unterrepräsentiert; die Empfehlung erfolgt aufgrund der Datenlage daher nicht evidenzbasiert. Aktuelle Analysen zeigen jedoch, dass auch Patienten mit Komorbiditäten von einer Kombinationstherapie profitieren können [27, 28, 35]. Bei inadäquatem klinischen Ansprechen einer optimierten Therapie sollte eine Listung zur Lungentransplantation frühzeitig erwogen werden. Momentan wird diese Option sehr selten genutzt [28].

Wirksamkeit bei systemischer Sklerose

Ältere Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Therapeutika zur Behandlung der Kollagenose-assoziierten PAH (PAH-CTD) stammen oft aus Studien mit kurzen Laufzeiten oder mit Patientenpopulationen, in denen die Kollagenosen nicht aussagekräftig repräsentiert waren [27]. Seit wenigen Jahren stehen jedoch Ergebnisse aus mehreren Langzeitstudien zur Verfügung, in denen Patienten mit PAH-CTD einen Anteil von etwa 30 % stellen. In der ereignisorientierten, doppelblinden und randomisierten AMBITION-Studie wurde die Effektivität und Sicherheit der initialen Kombinationstherapie aus dem ERA Ambrisentan mit dem PDE-5i Tadalafil im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien untersucht. Die 500 Teilnehmer waren naiv für PAH-Therapien und konnten den WHO-FC II oder III zugeordnet werden. Die Ergebnisse zeigen eine etwa 50%ige Risikoreduktion in der Zeit bis zum Therapieversagen bei initialer Kombinationstherapie sowie die signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und des Markers NT-proBNP nach sechs Monaten [33]. Eine Post-hoc-Analyse fokussierte die Subgruppe der 187 Patienten mit einer Fibrose-assoziierten PAH (CTD-PAH), zu denen auch 118 an systemischer Sklerose (SSc-PAH) Erkrankte zählen. Wie in der Gesamtstudienpopulation resultierte die initiale Kombinationstherapie auch bei Fibrose-assoziierter PAH in einer Erniedrigung des Risikos eines Therapieversagens. Unter allen CTD-PAH-Patienten lag die Reduktionsrate bei 57 % im Vergleich zu den gepoolten Monotherapien; bei SSc-PAH-Patienten lag die Rate bei 56 % [38]. In den Zulassungsstudien für Macitentan (SERAPHIN), Selexipag (GRIPHON) und Riociguat (PATENT) fiel auf, dass der primäre Studienendpunkt nicht nur bei behandlungsnaiven Patienten signifikant verbessert wurde, sondern auch bei solchen, die mit Substanzen anderer Klassen vorbehandelt waren. Der Primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Erreichen bzw. die Reduktion der Häufigkeit des Eintretens eines kombinierten Endpunktes aus Morbiditäts- und Mortalitätsereignissen (die Mortalität war in diesen Studien nicht signifikant reduziert, worauf diese auch nicht ausgelegt waren). In der randomisierten und placebokontrollierten SERAPHIN-Studie wurde die Wirksamkeit von Macitentan bei Patienten untersucht, die überwiegend mit PDE-5i (Sildenafil) vorbehandelt waren oder den Wirkstoff als initiale Monotherapie erhielten. Für die Wirkstoffgruppe konnte eine Risikoreduktion mit günstigem Effekt auf den Verlauf der PAH bei Monotherapie und bei vorbehandelten Patienten gezeigt werden. Unter Macitentan kam es zu einer signifikanten Reduktion des relativen Risikos für das Eintreten des kombinierten primären Endpunktes aus Morbiditäts- und Mortalitätsereignissen, wobei die Mortalität allein betrachtet nicht signifikant reduziert wurde. Des Weiteren ergaben sich eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke, der WHO-FC und des pulmonalen Gefäßwiderstandes nach sechs Monaten [36]. Die Stratifikation der Studienergebnisse nach PAH-Ätiologie zeigt, dass neben Patienten mit anderen Krankheitsbildern der PAH auch die mit Kollagenose-assoziierter PAH von der Risikoreduktion unter Macitentan profitieren. In der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Langzeitstudie GRIPHON wurde die Wirksamkeit des Prostacyclin-Rezeptor-Agonisten Selexipag untersucht. Teilnehmer waren unbehandelte Patienten und solche, die mit ERA und/oder einem PDE-5i vorbehandelt waren. Die Studienergebnisse zeigen für die Wirkstoffgruppe im Vergleich zu Placebo eine Reduktion des relativen Risikos für das Eintreten eines Ereignisses des kombinierten Endpunktes aus Morbiditäts- und Mortalitätsereignissen um 40%, praktisch unabhängig von gegebenenfalls vorbestehender Therapie. Die Mortalität allein betrachtet, wurde nicht signifikant reduziert, worauf die Studie auch nicht ausgelegt war [37]. Auch in dieser Studie ergibt die Aufschlüsselung nach der Ätiologie, dass die Wirksamkeit des Therapeutikums bei Patienten mit PAH-CTD, speziell auch bei PAH bei systemischer Sklerose, konsistent zu der übrigen Studienpopulation ist.

Fazit

• Pulmonal arterielle Hypertonie ist eine schwere Komplikation der systemischen Sklerose und geht unbehandelt mit einer schlechten Prognose einher.
• Das mögliche Bestehen einer PAH sollte frühzeitig bedacht werden, insbesondere bei unerklärter Belastungsdyspnoe, Müdigkeit und Synkopen.
• Diagnose und Klassifikation der PAH sind komplex und bedürfen Expertisen aus verschiedenen Fachrichtungen, um die Ergebnisse einer Vielzahl an Untersuchungen, einschließlich einer Rechtsherzkatheteruntersuchung, zu beurteilen.
• Grundlage der therapeutischen Strategie ist die Risikostratifizierung der Patienten.
• Zur Umsetzung des Therapieprinzips Vasodilatation steht eine Reihe von Wirkstoffen aus fünf Klassen zur Verfügung.
• Basierend auf Evidenzen und Erfahrungen gewinnt die initiale Kombinationstherapie für immer mehr Patienten an Bedeutung.