Einleitung

Das Handekzem ist eine multifaktorielle entzündliche Hauterkrankung, die die Hände und Handgelenke betrifft. Hauptsymptome sind Juckreiz und Schmerz. Handekzeme können zu einer erheblichen psychischen, funktionellen sowie beruflichen Belastung führen und erfordern spezifische therapeutische Maßnahmen, die individuell abgestimmt sein müssen. Zu den etablierten Risikofaktoren eines Handekzems gehören Berufe, die mit regelmäßiger Nassarbeit oder häufiger Exposition gegenüber Reizstoffen und Allergenen verbunden sind, sowie eine vorausgegangene oder bestehende atopische Dermatitis (AD). Ein Chronisches Handekzem liegt definitionsgemäß vor, wenn die Erkrankung über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten besteht oder mindestens zweimal jährlich rezidiviert. Handekzeme stellen die am häufigsten gemeldete Berufsdermatose in Deutschland dar, klassifiziert unter der Berufskrankheit BK 5101. Das Chronische Handekzem weist eine große Heterogenität auf, die sich u. a. in unterschiedlichen Ätiologien, Morphologien und anatomischen Lokalisationen äußert. Gemäß der deutschen S2k-Leitlinie und der Europäischen Leitlinie zur Diagnostik, Prävention und Therapie des Handekzems lässt sich eine standardisierte Unterteilung in distinkte klinische und ätiologische Subtypen vornehmen. Ätiologisch kann es sich beispielsweise um irritative oder allergische Formen handeln, während morphologisch hyperkeratotische oder dyshidrosiforme Varianten auftreten können. Anatomisch zeigt sich das Ekzem unter anderem als Pulpitis oder interdigital lokalisiert. Mischformen sind allerdings häufig. Das Krankheitsbild kann sich zudem im zeitlichen Verlauf verändern. Die pathophysiologische Endstrecke weist unabhängig vom Subtyp vergleichbare Mechanismen auf. Die Handinnenflächen stellen mit 56,6 % der Patienten den am häufigsten betroffenen Bereich dar, gefolgt von Fingerspitzen (41,6 %), Handrücken (40,8 %), Fingerzwischenräumen (37,3 %) und Handgelenken (28,2 %). Bei 30 % der Patienten sind drei oder mehr Bereiche betroffen. Patienten mit Chronischem Handekzem leiden an einer erhöhten psychischen Belastung. Zu den in klinischen Interviews häufig berichteten Erfahrungen gehören Gefühle wie Frustration, Verlegenheit, Unsicherheit sowie ein vermindertes Selbstwertgefühl.

Pathogenese des Chronischen Handekzems

Das Chronische Handekzem kann sowohl durch endogene als auch exogene Faktoren verursacht sein. Zu den wichtigsten endogenen Ursachen zählen eine gestörte Immunantwort und Defekte der Hautbarriere. Bedeutende exogene Einflüsse umfassen Reizstoffe, Allergene und Pathogen. Chronische Handekzeme können durch unterschiedliche Immunsignaturen gekennzeichnet sein. So wird das irritative Kontaktekzem vorwiegend durch das angeborene Immunsystem sowie ein Th1/Th17-Immunprofil bestimmt, während beim atopischen Handekzem vorwiegend ein Th2/Th22-Profil vorliegt. Beim allergischen Kontaktekzem variiert das Immunprofil abhängig vom jeweiligen Allergen. Es ist jedoch nicht möglich, anhand der Morphologie eines Handekzems zuverlässig Rückschlüsse auf die zugrunde liegende Ätiologie oder Immunsignatur zu ziehen. Alle Subtypen des Chronischen Handekzems gehen mit einer Funktionsstörung der Hautbarriere sowie mit entzündlichen Hautläsionen einher. Hierbei spielt der JAK(Januskinasen)-STAT(signal transducer and activator of transcription)-Signalweg eine zentrale Rolle. Enzyme der JAK-Familie sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen, die an Zytokinrezeptoren wirken. Im Gegensatz zu Rezeptor-Tyrosinkinasen besitzen sie jedoch keine eigene enzymatische Aktivität. Die JAK-Familie umfasst vier Mitglieder: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK (Tyrosinkinase)2. Diese Enzyme sind entscheidend an der Übermittlung proinflammatorischer Signalwege beteiligt.

Therapieoptionen beim Chronischen Handekzem

Für die Therapie des Chronischen Handekzems stehen topische, physikalische und systemische Optionen zur Verfügung, die je nach Schweregrad der Hautläsionen individuell eingesetzt werden. Laut der deutschen S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Prävention und Therapie des Handekzems sind auf allen Stufen Hautschutzmaßnahmen sowie eine Basispflege angezeigt. Bekannte Triggerfaktoren müssen konsequent gemieden werden. Auf der ersten Stufe (leichtes Handekzem) werden antipruriginöse und antiseptische Wirkstoffe, Gerbstoffe, topische Kortikosteroide (bevorzugt Klasse II, kurzfristig oder intermittierend) sowie topische Calcineurininhibitoren (z. B. Ciclosporin) eingesetzt. Auch eine Leitungswasseriontophorese kann hilfreich sein. Für die zweite Stufe (mittelschweres bis schweres Handekzem) kommen zusätzlich zu den Maßnahmen der ersten Stufe potentere topische Kortikosteroide (Klasse II bis III, kurzfristig auch Klasse IV), UV-Therapie sowie Alitretinoin zur Anwendung. Auf der dritten Stufe (persistierendes mittelschweres oder schweres Handekzem) sowie bei chronischen oder rezidivierenden Verläufen wird zusätzlich zu den Behandlungen der ersten und zweiten Stufe eine systemische immunmodulierende Therapie empfohlen. Hierbei kommen Alitretinoin, Ciclosporin, Anti-IL-4/Anti-IL-13-Antikörper (z. B. Dupilumab), JAK-Inhibitoren sowie kurzfristig systemische Kortikosteroide (z. B. Prednisolon 0,5 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag) zum Einsatz. Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden erfordert einen klaren Behandlungsplan und sollte auf einen Zeitraum von maximal drei Wochen begrenzt sein, da eine längerfristige Anwendung mit deutlichen Nebenwirkungen einhergeht. Alitretinoin, ein systemisches Retinoid, wurde 2008 in Deutschland speziell für die Behandlung des schweren Chronischen Handekzems, das kein Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide zeigt, zugelassen. Es bleibt bislang die einzige systemische On-Label-Therapie für diese Indikation. Delgocitinib-Creme ist ein topischer pan-JAK-Inhibitor, der dosisabhängig die Phosphorylierungsaktivität aller vier Mitglieder der JAK-Enzymfamilie (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) verhindert. Es handelt sich um den ersten Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse. Delgocitinib 20 mg/g Creme ist seit September 2024 in Deutschland zugelassen zur Behandlung des mittelschweren bis schweren Chronischen Handekzems bei Erwachsenen, bei denen topische Kortikosteroide nicht ausreichend oder nicht geeignet sind. Es wird zweimal täglich dünn auf die betroffene Haut der Hände und Handgelenke aufgetragen, bis eine Abheilung erreicht ist. Bei erneutem Auftreten von Symptomen (beginnender Schub) kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn nach zwölfwöchiger kontinuierlicher Anwendung keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Ein Labormonitoring ist nicht erforderlich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Die häufigsten Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien waren Reaktionen an der Applikationsstelle, die bei 1,0 % der mit Delgocitinib-Creme behandelten Patienten auftraten. Dazu zählten Schmerzen, Parästhesien, Pruritus und Erythem. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der aktuellen S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Prävention und Therapie des Handekzems im Februar 2023 war Delgocitinib-Creme noch nicht zugelassen und konnte daher nicht in die Leitlinie aufgenommen werden. Im therapeutischen Stufenschema könnte sich Delgocitinib-Creme in naher Zukunft nach Versagen einer topischen Kortikosteroidtherapie und vor der Anwendung von PUVA (Psoralenen mit Ultraviolettstrahlung A) und Alitretinoin einordnen.

Aktuelle Studienlage zu modernen Immuntherapien

Delgocitinib-Creme

Die Zulassung für die topische Therapie mit Delgocitinib-Creme basiert auf den Studien DELTA 1/2 und DELTA 3. Die Anwendung von Delgocitinib-Creme 20 mg/g über 16 Wochen führte in den DELTA-1/2-Studien im Vergleich zur Vehikel-Creme zu einer signifikanten Verbesserung bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem Handekzem. Nach 16 Wochen betrug das Therapieansprechen gemäß („Investigator’s Global Assessment for Chronic Hand Eczema”-(IGA-CHE-) Score (definiert als IGA-CHE 0 oder 1) unter der Delgocitinib-Creme 24,3 %, während unter der Vehikel-Creme eine Ansprechrate von 8,4 % erreicht wurde. Die „Hand Eczema Severity Index 75”-(HECSI-75-)Ansprechrate (d. h. mindestens 75%ige klinische Verbesserung der Hautläsionen) lag mit Delgocitinib-Creme bei 49,4 % vs. 20,9 % mit Vehikel-Creme. In der anschließenden 52-wöchigen DELTA-3-Studie konnte mit der Delgocitinib-Creme eine effektive Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle erzielt werden, was den nachhaltigen Therapieerfolg unterstreicht. Delgocitinib-Creme zeigte eine signifikante Linderung des Juckreizes bereits ab dem ersten Tag und eine Abnahme der Schmerzen ab dem dritten Tag der Behandlung. Die Therapie mit der Delgocitinib-Creme führte zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur Vehikel-Creme. Subgruppenanalysen zeigen, dass die Delgocitinib-Creme zu einer Verbesserung aller Subtypen des Chronischen Handekzems gemäß der Leitlinie von 2015 führte. Die Delgocitinib-Creme zeigte auch in der längerfristigen Anwendung eine gute Verträglichkeit mit einem Sicherheitsprofil, das mit dem der kurzfristigen Anwendung vergleichbar ist. Die systemische Absorption von Delgocitinib-Creme ist angesichts der mit systemischen JAK-Inhibitoren assoziierten relevanten Nebenwirkungen von besonderem Interesse. Delgocitinib 20 mg/g Creme zeigte eine minimale systemische Exposition. Im Vergleich zur oralen Anwendung von JAK-Inhibitoren weist die topische Formulierung eine deutlich geringere systemische Bioverfügbarkeit auf (0,6 %). Die Behandlung mit Delgocitinib-Creme führte somit zu keiner klinisch relevanten systemischen Exposition.

Alitretinoin

Alitretinoin ist für das schwere Chronische Handekzem nach Versagen potenter topischer Kortikosteroide zugelassen. Aufgrund der Teratogenität des Wirkstoffes ist bei Frauen im gebärfähigen Alter eine strikte Anwendung von Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung zwingend erforderlich. Eine wichtige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alitretinoin war die BACH-Studie. In dieser randomisierten, placebokontrollierten Studie wurden 1032 Patienten mit schwerem Chronischem Handekzem eingeschlossen, die auf potente topische Glukokortikoide nicht ausreichend angesprochen hatten. Die Patienten wurden in drei Behandlungsgruppen aufgeteilt: Alitretinoin 30 mg, Alitretinoin 10 mg oder Placebo. Die Einnahme erfolgte jeweils einmal täglich über 24 Wochen. Der primäre Endpunkt war das „Physician’s Global Assessment” (PGA), wobei eine (nahezu) vollständige Abheilung angestrebt wurde (PGA 0/1). Sekundäre Endpunkte umfassten den „Total Lesion Symptom Score” (TLSS), die Beurteilung durch das „Patient’s Global Assessment” (PaGA), die Zeit bis zum Therapieansprechen sowie Sicherheit. Unter Alitretinoin 30 mg konnte ein PGA 0/1 bei 48 % der Patienten erreicht werden. Unter Placebo lag die Ansprechrate bei 17 %. In einer 24-wöchigen Phase-III-Studie (DELTA FORCE) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Delgocitinib-Creme im Vergleich zur oralen Therapie mit Alitretinoin bei Erwachsenen mit schwerem Chronischem Handekzem untersucht. Alitretinoin war zum Zeitpunkt der Studie die einzige Therapie mit einer Zulassung für das Chronische Handekzem. Es wurden entsprechend der Zulassung von Alitretinoin nur Patienten mit schwerem Chronischem Handekzem eingeschlossen. Insgesamt wurden 513 Patienten mit einem IGA-CHE-Schweregrad von 4 randomisiert und in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt zweimal täglich Delgocitinib 20 mg/g Creme, während die andere einmal täglich Alitretinoin 30 mg bekam. Die Delgocitinib-Creme war in ihrer Wirksamkeit Alitretinoin im primären Endpunkt und allen wichtigen sekundären Endpunkten überlegen. In der Studie erzielten 27,2 % der Patientinnen und Patienten unter Delgocitinib-Creme eine erscheinungsfreie oder fast erscheinungsfreie Haut (IGA 0/1) nach 12 Wochen (primärer Endpunkt), verglichen mit 16,6 % unter Alitretinoin. Eine Symptomverbesserung von mindestens 90% (HECSI-90) erreichten 38,6 % unter Delgocitinib gegenüber 26,0 % unter Alitretinoin. Patienten mit Delgocitinib-Creme hatten zudem weniger unerwünschte Ereignisse als Patienten mit Alitretinoin.

Dupilumab

Das Biologikum Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen die Interleukine IL-4 und IL-13 gerichtet ist. Diese Zytokine spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der atopische Dermatitis (AD). Es wird zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD bei Erwachsenen, bei Jugendlichen ab zwölf Jahren sowie bei Kindern ab sechs Monaten eingesetzt. Dupilumab kann bei atopischem Handekzem erwogen werden, ist jedoch nicht für andere Formen des Handekzems zugelassen. Eine Phase-III-Studie (LIBERTY-AD-HAFT) untersuchte den Einsatz von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem atopischem Hand- und Fußekzem. Etwa 40 % der Patienten erreichten nach Woche 16 einen IGA 0/1 vs. 16,7 % bei Placebo. Die HECSI-75-Ansprechrate lag nach 16 Wochen unter Dupilumab bei 46,7 %, während sie in der Placebogruppe 21,5 % betrug. Da es keine Head-to-Head-Studien gibt, wurde eine Analyse durchgeführt, in der die Wirksamkeit von Delgocitinib-Creme und Dupilumab bei Patienten mit atopischem Handekzem in einem Matching-adjustierten indirekten Vergleich (MAIC) auf der Grundlage der Studien DELTA 1/2 und LIBERTY-AD-HAFT untersucht wurde. Die individuellen Daten von Patienten mit atopischem Handekzem als primärem Subtyp aus den DELTA-Studien wurden statistisch an das Kollektiv der LIBERTY- AD-HAFT-Studie angeglichen. Die Wirksamkeit von Delgocitinib-Creme war an Woche 16 vergleichbar mit Dupilumab.

Upadacitinib

Upadacitinib ist ein systemischer JAK-Inhibitor, der primär JAK1 hemmt. Upadacitinib wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab zwölf Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen. In den Phase-III-Studien Measure Up 1 und Measure Up 2 wurde Upadacitinib (15 mg und 30 mg) einmal täglich bei Patienten mit atopischem Handekzem im Vergleich zu Placebo untersucht. Upadacitinib zeigte eine überlegene Wirksamkeit. An Woche 16 wurde ein HECSI-75 bei jeweils 62 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten sowie bei 69 % bzw. 71 % der mit 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten beobachtet. In den Placebogruppen betrug der Anteil der Patienten mit einem HECSI-75 jeweils 13 % bzw. 15 %.

Abrocitinib

Abrocitinib ist ein systemischer Inhibitor von JAK1 und wird zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD bei Erwachsenen eingesetzt. Es stellt eine Behandlungsoption für das atopische Handekzem dar. Die JADE-DARE-Studie untersuchte im Head-to-Head-Vergleich Abrocitinib versus Dupilumab bei Patienten mit AD. Beide Therapien wurden jeweils mit topischen Kortikosteroiden kombiniert. Der primäre Endpunkt war ein IGA 0/1. Eine Subgruppenanalyse befasste sich speziell mit dem Therapieansprechen bei atopischem Handekzem (n = 461). Signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen wurden bereits nach zwei Wochen beobachtet. Der Anteil der Patienten, die am Ende der Studie (Woche 26) einen IGA 0/1 erreichten, war in der Abrocitinib-Gruppe signifikant höher (74 % versus 62 %).

Fazit

• Das Handekzem ist eine multifaktoriell bedingte und heterogene entzündliche Hauterkrankung und stellt die häufigste Berufsdermatose in Deutschland dar.
• Die aktuelle Leitlinie zum Handekzem empfiehlt eine schweregradabhängige Stufentherapie.
• Derzeit sind nur zwei Therapien für alle Formen des Chronischen Handekzems zugelassen: Delgocitinib-Creme für das mittelschwere bis schwere Chronische Handekzem und Alitretinoin für das schwere Chronische Handekzem.
• Delgocitinib-Creme zeigte eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Alitretinoin bei Patienten mit schwerem Chronischem Handekzem.
• Für das atopische Chronische Handekzem können Systemtherapien wie Dupilumab, Abrocitinib und Upadacitinib eingesetzt werden, wenn eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt.
• Abrocitinib zeigte eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu Dupilumab (plus topische Glukokortikoide) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem atopischem Chronischem Handekzem.
• Ein indirekter matching-adjustierter Vergleich ergab eine vergleichbare Wirksamkeit von Delgocitinib-Creme und Dupilumab bei atopischem Chronischem Handekzem.

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