Einleitung

Die Inzidenz von nosokomial erworbener Diarrhö liegt bei 6 bis 30 %, wobei die höchsten Raten auf Intensiv- und geriatrischen Stationen auftreten. Die Clostridioides difficile-Infektion (CDI) stellt hierbei die häufigste Form der nosokomial erworbenen infektiösen Diarrhö dar. Clostridioides difficile (C. difficile) ist ein weitverbreiteter grampositiver, obligat anaerober, sporenbildender Erreger, dessen vegetative Form bei einigen Stämmen Toxine (Enterotoxine) bildet. Menschen nehmen den Erreger vermutlich relativ häufig auf. Die Übertragung erfolgt in der Regel fäkal-oral durch die Sporenform des Bakteriums. CDI tritt häufig in folge einer durch Antibiotika verursachten Störung der Darmflora auf. Die Häufigkeit nosokomialer CDI ist auf die Persistenz von C. difficile-Sporen in der Umgebung, den häufigen Einsatz von Antibiotika in Kliniken sowie die erhöhte Anfälligkeit immun-geschwächter Patienten zurückzuführen. C. difficile-Sporen sind in der Umwelt weitverbreitet und weisen eine lange Überlebensdauer auf. Daher treten neben nosokomialen Infektionen zunehmend ambulant erworbene CDI auf, die beispielsweise auch durch kontaminierte Lebensmittel oder domestizierte Tiere übertragen werden können. C. difficile kommt bei zahlreichen Nutz- und Haustieren vor, darunter Hunde, Katzen, Schweine, Kälber, Pferde und Schafe. Zudem ist der Erreger in verschiedenen Umweltreservoiren wie Oberflächenwasser, Trinkwasser, Schwimmbädern und Böden nachweisbar. Eine geringe Kontamination mit C. difficile-Sporen wurde zudem in Lebensmitteln wie z. B. Rind-, Schweine- und Putenfleisch, Schalentieren sowie verzehrfertigem Gemüse festgestellt. Die intestinale Mikrobiota spielt eine zentrale Rolle im Schutz vor CDI. Primäre Gallensäuren werden im Darm durch bakterielle Enzyme der gesunden Mikrobiota (z. B. der Spezies Clostridium scindens) in sekundäre Gallensäuren umgewandelt. Diese hemmen die Keimung und Vermehrung von C. difficile-Sporen. Bei einer gestörten Darmflora, beispielsweise infolge einer Antibiotikatherapie, wird die Bildung sekundärer Gallensäuren reduziert, wodurch C. difficile die Möglichkeit erhält, sich zu vermehren und eine symptomatische Erkrankung (d. h. eine CDI) auszulösen. Der Einsatz von Antibiotika gilt als bedeutendster Risikofaktor für die Entstehung von CDI. Neben der Antibiotikatherapie wird auch die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) als Risikofaktor für die Entstehung einer Clostridioides difficile-Infektion (CDI) diskutiert. CDI galt lange als typische Komplikation bei älteren, vorerkrankten Patienten. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass auch jüngere sowie zuvor gesunde Personen betroffen sein können. Eine Antibiotikatherapie ist nur eine von mehreren medizinischen Expositionen, die eine CDI begünstigen können. Zudem tritt ein relevanter Anteil der Infektionen ohne vorherigen Kontakt zu Gesundheitseinrichtungen auf. Dies weist auf die Bedeutung der ambulanten Übertragung hin und hebt zudem bisher unterschätzte Infektionsquellen hervor. Healthcare-assoziierte CDI (HA-CDI), ambulant erworbene CDI (CA-CDI) und rekurrierende CDI (rCDI) unterscheiden sich in der Altersverteilung, den Risikofaktoren und der Mortalität. Eine ambulant erworbene CDI wird gemäß den Kriterien des Robert Koch-Institutes (RKI) definiert durch:

• Symptombeginn vor oder am Tag der stationären Aufnahme
• kein Aufenthalt in einer medizinischen Einrichtung innerhalb der letzten zwölf Wochen vor Symptombeginn.

Diagnostisches Vorgehen in der Praxis

Typische Symptome der CDI sind wässrige Durchfälle, krampfartige Bauchschmerzen und Fieber. In schweren Fällen können eine pseudomembranöse Kolitis, toxisches Megakolon oder eine Sepsis auftreten. Eine empirische Therapie der CDI ohne vorherige Diagnostik sollte vermieden werden, da die klinische Symptomatik unspezifisch ist. Ebenso wird eine Labortestung bei asymptomatischen Patienten nicht empfohlen. Die Diagnose einer CDI erfolgt durch den Nachweis von C. difficile und seiner Enterotoxine im Stuhl. Keines der aktuell verfügbaren Testverfahren vereint eine gleich hohe Sensitivität und Spezifität. Aus diesem Grund empfiehlt die S2k-Leitlinie Gastrointestinale Infektionen die Anwendung einer kombinierten Teststrategie. Zu den wichtigsten derzeit verfügbaren Tests gehören:

• Glutamatdehydrogenase-Test (GDH-Test): Schnelltest zum Nachweis von C. difficile-Antigen. Ein positives Ergebnis zeigt das Vorhandensein von C. difficile an, kann jedoch nicht zwischen Enterotoxin-bildenden und nicht toxigenen Stämmen unterscheiden.
• Enterotoxinnachweis (EIA, Enzyme-linked Immunoassay): Nachweis der von C. difficile produzierten Enterotoxinen A und B. Der Toxinnachweis gilt als entscheidend zur Bestätigung einer klinisch relevanten Infektion in Abgrenzung zu einer bloßen Kolonisation.
• Polymerase-Kettenreaktion (PCR): Molekularbiologischer Nachweis der C-difficile Toxin-Gene. Diese Methode ist hochsensitiv, kann jedoch auch Kolonisationsfälle ohne eine manifeste Infektion detektieren. Ein positiver PCR-Befund sollte daher stets im klinischen Kontext bewertet werden.
• Toxigene Kultur: Zuverlässiger, allerdings zeitintensiver Nachweis von C. difficile und der Fähigkeit des Bakteriums, Toxine zu produzieren.xxxxxx

Ein einheitlicher, allgemein anerkannter labordiagnostischer Algorithmus zur Diagnostik der CDI existiert derzeit nicht. Grundsätzlich wird zwischen einem ein- und einem mehrstufigen Vorgehen unterschieden. In Deutschland hat sich weitgehend ein zweistufiger Ansatz durchgesetzt, der bei symptomatischen Patienten zum Einsatz kommt. Als sensitiver Screeningtest wird häufig der immunologische Nachweis der GDH im Stuhl angewandt. Alternativ ist, aber mit höheren Kosten verbunden, der ebenfalls hochsensitive Toxingennachweis mittels Nukleinsäureamplifikationstest (NAT) möglich. Beide Verfahren zeichnen sich durch eine hohe Sensitivität aus und sind daher gut zur Ausschlussdiagnostik geeignet. Ein positiver Befund dieser Screeningtests allein ist jedoch nicht beweisend für eine CDI:

• GDH ist ein „commonantigen” und wird sowohl von toxigenen als auch von nicht toxigenen C. difficile-Stämmen gebildet.
• NAT weist lediglich die Toxingene nach, nicht jedoch die tatsächlich produzierten Enterotoxine.

Zur sicheren Diagnosestellung ist daher ein direkter immunologischer Nachweis der Enterotoxine A oder B im Stuhl oder der Nachweis der Toxinbildung in der Kultur (toxigene Kultur) erforderlich. Kommerzielle, EIA-basierte Testsysteme ermöglichen die simultane Detektion des GDH-Antigens sowie der Enterotoxine A und B:

• Bei positivem Nachweis sowohl von GDH als auch von Enterotoxinen gilt die Diagnose einer CDI als gesichert.
• Bei diskrepantem Ergebnis (positiver GDH-Nachweis, negativer Toxinnachweis) kann eine toxigene Kultur zur Klärung beitragen.

Eine CDI wird nach Leitlinienkriterien als schwer klassifiziert, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegt:

• Fieber, definiert als >38,5 °C
• Leukozytose, definiert als >15-mal 109/l
• Anstieg des Serumkreatinins auf >50 % des Ausgangswertes/li>

Die komplizierte (oder fulminante) CDI ist gekennzeichnet durch das Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien:

• Hypotension (systolischer Blutdruck <100 mmHg)
• Septischer Schock
• Erhöhtes Serumlaktat (≥20 mg/dl bzw. ≥2,2 mmol/l)
• Ileus
• Toxisches Megakolon
• Perforation
• Fulminante Krankheitsdynamik

Therapie

Eine Clostridioides difficile-Infektion (CDI) weist nach wie vor eine hohe Mortalität von etwa 20 % auf. Daher sollte nur bei Patienten ohne Risikofaktoren und mit einem milden Krankheitsbild in einer Einzelfallentscheidung und unter engmaschiger klinischer Überwachung auf eine CDI-spezifische Therapie verzichtet werden. Bei klinischer Verschlechterung oder Ausbleiben einer Verbesserung ist die Therapie umgehend zu beginnen. Die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) empfiehlt eine gezielte Antibiotikatherapie, die sich am Rezidivrisiko aufgrund individueller Risikofaktoren und an dem Schweregrad der Infektion orientiert. Bei der Betreuung von Patienten mit CDI ist eine sorgfältige Einschätzung des Rezidivrisikos erforderlich, da dies die therapeutische Entscheidung beeinflusst. Relevante Risikofaktoren für eine rezidivierende CDI sind:

• Alter >65 Jahre (Qualität der Evidenz: moderat)
• Vorhergehendes Rezidiv innerhalb der letzten drei Monate (moderat)
• Nosokomial erworbene CDI (niedrig)
• Vorherige Hospitalisierung (niedrig)
• PPI-Verschreibung während oder im Anschluss an eine CDI-Episode (niedrig)

Für die spezifische Primärtherapie der CDI wird empfohlen, die Behandlung mit Fidaxomicin (zweimal 200 mg täglich oral) oder Vancomycin (viermal 125 mg täglich oral) über einen Zeitraum von zehn Tagen durchzuführen. Bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko sollte bevorzugt Fidaxomicin eingesetzt werden. Die Empfehlung für den Einsatz von Metronidazol hat die DGVS-Leitlinie deutlich eingeschränkt: Eine Behandlung mit Metronidazol (dreimal 400 mg täglich oral) über zehn Tage kann bei einem nicht schweren Krankheitsbild, bei fehlenden Risikofaktoren für einen schweren Verlauf und bei guter Adhärenz des Patienten in Erwägung gezogen werden. Bei erhöhtem Rezidivrisiko kann gemäß Leitlinie zusätzlich zu Fidaxomicin eine Behandlung mit Bezlotoxumab (einmalig 10 mg/kg Körpergewicht intravenös) zur Sekundärprophylaxe erfolgen. Allerdings ist Bezlotoxumab in Deutschland gegenwärtig nicht mehr auf dem Markt erhältlich. Falls eine enterale Therapie nicht möglich ist, kann eine parenterale Therapie mit Metronidazol (dreimal 500 mg täglich intravenös) oder Tigecyclin (zweimal 50 mg täglich intravenös, Startdosis 100 mg intravenös) durchgeführt werden. Zudem ist zu berücksichtigen, dass auch Metronidazol und Vancomycin, die seit Langem zur Behandlung der CDI eingesetzt werden, selbst eine Dysbiose verursachen und dadurch ebenfalls Rezidive begünstigen können. Hingegen stellt Fidaxomicin eine gezielte Therapieoption dar: Es besitzt ein äußerst enges Wirkspektrum mit bakterizider Aktivität gegen C. difficile. Der Wirkmechanismus beruht auf der gezielten Hemmung der bakteriellen RNA-Polymerase (RNAP). Die Zielstruktur innerhalb der RNAP ist hochspezifisch für C. difficile, wodurch die restliche Darmmikrobiota weitgehend geschont bleibt. Dies trägt zur Senkung der Rezidivrate im Vergleich zu Metronidazol und Vancomycin bei. Daten aus randomisierten kontrollierten Studien zeigen eine signifikant reduzierte Rezidivrate im Vergleich zu Vancomycin, bei gleichzeitig ähnlichen Ansprechraten nach zehntägiger Therapie. In der EXTEND-Studie wurde ein verlängertes gepulstes Fidaxomicin-Schema mit einer Vancomycin-Standardtherapie über zehn Tage verglichen. Die Patienten wurden randomisiert entweder in den Fidaxomicin-Arm (Tag 1 bis 5: 200 mg zweimal täglich, Tag 7 bis 25: 200 mg einmal alle zwei Tage) oder in den Vancomycin-Arm (125 mg viermal täglich über zehn Tage) zugeteilt. Die Rezidivrate lag im Fidaxomicin-Arm mit <5 % außergewöhnlich niedrig und war signifikant geringer als im Vancomycin-Arm.

Schäden der Antibiotikatherapie

Eine Antibiotikatherapie kann sowohl kurzfristige als auch langfristige Schäden verursachen. Zu den kurzfristigen Nebenwirkungen zählen vor allem gastrointestinale Beschwerden, allergische Reaktionen sowie Organtoxizitäten. Ein bedeutendes Risiko stellt die Störung der intestinalen Mikrobiota dar. Antibiotika können eine Dysbiose verursachen und somit das Risiko für opportunistische Infektionen, insbesondere CDI, erhöhen. Langfristig trägt der unsachgemäße oder übermäßige Einsatz von Antibiotika maßgeblich zur Entstehung resistenter Erreger bei. Das Vorhandensein multiresistenter Bakterien im Darm erhöht das Risiko für künftige schwer behandelbare Infektionen. Dies führt nicht nur zu einer verlängerten Morbidität und erhöhten Mortalität, sondern auch zu erheblichen gesellschaftlichen Kosten durch aufwendigere Behandlungen und längere Krankenhausaufenthalte. Antibiotika unterscheiden sich erheblich in ihrem Risiko für CDI. Besonders hoch ist das Risiko nach einer Vorbehandlung mit Drittgenerations-Cephalosporinen, Fluorchinolonen und Clindamycin. Diese Antibiotikagruppen verursachen eine ausgeprägte Störung der Darmflora, wodurch das Wachstum potenziell pathogener Bakterien wie C. difficile erleichtert wird. Darüber hinaus fördert ihr breites Wirkungsspektrum die Selektion weiterer resistenter Erreger. Insbesondere die Zunahme von Extended-Spectrum-Betalaketamase-produzierenden gramnegativen Bakterien, Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und wahrscheinlich auch Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) ist mit ihrem Einsatz verbunden. Antibiotic-Stewardship-(ABS-)Maßnahmen spielen eine zentrale Rolle im Management von Patienten mit multiresistenten Erregern und CDI. Durch die Optimierung des Antibiotikaeinsatzes tragen ABS-Maßnahmen wesentlich zur Reduktion der antibiotikaassoziierten Selektion resistenter Erreger sowie zur Prävention von CDI bei. Vor allem für die Reduktion von CDI liefern klinische Studien und mehrere systematische Reviews umfassende Hinweise für die Wirksamkeit von ABS-Programmen. Eine rationale Antibiotikatherapie, der gezielte Verzicht auf hochrisikobehaftete Antibiotikagruppen sowie die Förderung rationaler und leitliniengerechter Therapiekonzepte sind wesentliche Bestandteile von wirksamen ABS-Programmen. Das ABS-Team übernimmt hierbei eine Schlüsselrolle, indem es durch Schulungen, Fallbesprechungen und interdisziplinäre Beratung die Umsetzung evidenzbasierter Therapiestrategien sicherstellt. Das deutschlandweite Monitoring der ambulanten Verordnung systemischer Antibiotika ist ein wesentlicher Bestandteil der Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie und dient der Qualitätssicherung. Die in den vergangenen Jahren beobachtete Abnahme der ambulanten Antibiotikaverordnungen über alle Altersgruppen hinweg könnte das Ergebnis verschiedener Initiativen zur Förderung eines kritischen Antibiotikaeinsatzes in Deutschland sein.

Gründe für unnötige Antibiotikaverschreibung

Eine der größten Herausforderungen bei der Verschreibung von Antibiotika liegt im wahrgenommenen Druck durch die Patienten sowie deren Erwartungen, selbst wenn die Ärzte wissen, dass Antibiotika in bestimmten Fällen nicht hilfreich sind. Ärzte befürchten, dass ihre Bewertungen in Bezug auf die Patientenzufriedenheit negativ beeinflusst werden könnten, sollten sie diesen Erwartungen nicht entsprechen, was häufig zu einer unnötigen Verschreibung von Antibiotika führt. Studien belegen in der Tat, dass Ärzte, die häufiger Antibiotika verschreiben, tendenziell bessere Bewertungen hinsichtlich der Patientenzufriedenheit erhalten. Eine ärztliche Unsicherheit über die Diagnose kann ebenfalls eine erhöhte Verschreibung von Antibiotika begünstigen. In Stresssituationen oder bei Zeitdruck neigen Ärzte dazu, schnelle Lösungen zu bevorzugen, statt eine gründliche Diagnose zu stellen oder den Patienten zu überzeugen, dass Antibiotika nicht notwendig sind. Der geringe kognitive Aufwand für die Verschreibung von Antibiotika, insbesondere mit elektronischen Gesundheitsakten, trägt ebenfalls zu dieser Praxis bei. Hingegen basiert die rationale Antibiotikaverordnung auf der kritischen Indikationsstellung, der korrekten Auswahl eines Engspektrumantibiotikums, der Anpassung von Dosierung und Therapiedauer an die jeweilige Infektion sowie auf der Aufklärung der Patienten über die richtige Einnahme und über mögliche Nebenwirkungen.

Hygienemanagement

Eine retrospektive Kohortenstudie untersuchte, ob das Verweilen in einem Krankenhausbett, das zuvor von einem Patienten mit CDI belegt war, das Risiko für eine HA-CDI erhöht. Hierzu wurde ein Echtzeitortungssystem eingesetzt, um die Bewegung der Krankenhausbetten in zwei akademischen Krankenhäusern zu verfolgen. Die Ergebnisse zeigten, dass das Verweilen in einem Bett oder Zimmer, das zuvor von einem C. difficile-Patienten genutzt wurde, das Risiko für eine HA-CDI um etwa 50 % erhöhte. Dies weist klar auf die Bedeutung von Hygienemaßnahmen zur Prävention von CDI hin. Die wirksamste Präventionsmaßnahme ist die regelmäßige und gründliche Händehygiene, die durch Waschen mit Seife und Wasser erfolgt. Allerdings ist eine Desinfektion der Hände allein bei C. difficile aufgrund der resistenten Sporen nur eingeschränkt wirksam. In Klinik- und Pflegeeinrichtungen ist die regelmäßige Reinigung von Oberflächen von großer Bedeutung, um eine Übertragung des Erregers zu verhindern. Ebenso sollten Patienten mit bestätigter CDI in Krankenhausumgebungen isoliert werden, um eine Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist die kontinuierliche Schulung des Personals. Dieses sollte regelmäßig in der richtigen Handhabung von Hygieneprotokollen und im Umgang mit CDI unterwiesen werden, um die Einhaltung der erforderlichen Maßnahmen sicherzustellen.

Fazit

• Clostridioides difficile-Infektionen (CDI) stellen ein weitverbreitetes Problem dar und sind mit erheblichen gesundheitlichen und wirtschaftlichen Belastungen verbunden.
• Die Störung der natürlichen Darmmikrobiota (Dysbiose), vor allem durch Antibiotika, ist ein entscheidender Faktor in der Pathogenese der CDI.
• Es wird ein zweistufiges diagnostisches Vorgehen empfohlen.
• Die aktuelle Leitlinie priorisiert den Einsatz des Engspektrumantibiotikums Fidaxomicin zur Therapie von CDI.
• Für die Therapieentscheidung ist die Abschätzung des Rezidivrisikos bedeutsam.
• Für CDI-Betroffene ohne Risikofaktoren für ein Rezidiv stellt Vancomycin eine therapeutische Alternative dar.
• Empirische Antibiotikatherapien ohne vorherige Diagnostik sind zu vermeiden.
• Antibiotic-Stewardship-(ABS-)Programme sind ein wichtiges Werkzeug zur Prävention von CDI, da sie eine rationale und sparsame Antibiotikaverordnung fördern.

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