Die Bedeutung von Flüssigkeitskompartimenten bei Netzhauterkrankungen

Seit Einführung der Anti-VEGF-Therapie (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) hat sich die Zahl der Erblindungen bzw. Sehbehinderungen infolge einer neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD) erheblich reduziert. Bei der Therapiesteuerung spielen morphologische Parameter eine wichtige Rolle, da mit ihnen der Bedarf zur Wiederbehandlung frühzeitiger erkannt werden kann als anhand von Visusminderung. Bestehende Daten weisen nun darauf hin, dass Flüssigkeitsansammlungen in bestimmten Bereichen der Netzhaut möglicherweise in gewissem Umfang toleriert werden können, ohne dass das visuelle Ergebnis – für den Patienten der wesentliche Faktor zur Bewertung des Therapieerfolges – beeinträchtigt wird.

Lernen Sie hier den Zusammenhang zwischen morphologischen Veränderungen und Visusverbesserungen kennen und erfahren Sie, welche Auswirkungen bestehende Restflüssigkeiten bestimmter Netzhautkompartimente auf den Visus haben können und wie sich mit einem T&E-Konzept auch ohne komplette Flüssigkeitsresolution gute Visusergebnisse erzielen lassen.

Univ.- Prof. Dr. med. N. Eter
Für das Behandlungsmanagement von Patienten mit exsudativen Makulaerkrankungen kann die Berücksichtigung des Flüssigkeitskompartiments ein entscheidender Faktor sein.

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709121035130017
Zeitraum 08.05.2021 - 07.05.2022
Zertifiziert in D,A,CH
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 2 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Autor Univ.- Prof. Dr. med. N. Eter
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Animierter Vortrag (Webcast)
Lernmaterial Vortrag (25:40 Min.), Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Bayer Vital GmbH
Bewertung 4.2 (65)

EINLEITUNG

Vor etwa 15 Jahren wurde das erste Anti-VEGF-Medikament (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) zur Therapie der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD) in Deutschland in den Markt eingeführt [1]. Derzeit sind in Deutschland drei Anti-VEGF-Präparate zur intravitrealen operativen Medikamentengabe (IVOM) zur nAMD-Behandlung zugelassen, deren Sicherheit und Wirksamkeit in zahlreichen prospektiven Studien gut dokumentiert ist [2, 3]. In den vergangenen Jahren hat die Anti-VEGF-Therapie die Behandlung dieser chronischen Netzhauterkrankung revolutioniert und dazu beigetragen, die Zahl der Erblindungen bzw. Sehbehinderungen infolge einer AMD erheblich zu reduzieren [4]. Seither sind die Erfahrungen mit der Anti-VEGF-Therapie gewachsen und wir haben gelernt, dass ein frühzeitiger Behandlungsbeginn sowie eine frühzeitige und kontinuierliche Wiederbehandlung wesentlich für gute Therapieergebnisse sind [5]: So erzielen Patienten, bei denen nur eine kurze Spanne zwischen Diagnose und Therapiestart liegt, bessere Visusergebnisse. Ebenso wirkt sich auch eine schnelle Wiederbehandlung bei Krankheitsaktivität positiv auf die Therapieerfolge aus. Diesbezüglich wissen wir, dass Veränderungen in der Morphologie ein Indikator für das „biologische Ansprechen” auf die Therapie ist. Morphologische Parameter spielen daher bei der Therapiesteuerung eine wichtige Rolle, da sie es ermöglichen, den Bedarf für eine Wiederbehandlung frühzeitiger zu erkennen, als dies anhand von Visusminderung möglich ist. Bislang wurde dazu in fast allen Studien die zentrale Netzhautdicke oder das Vorliegen retinaler Flüssigkeiten insgesamt als morphologischer Parameter als ein Kriterium für Krankheitsaktivität und als Steuerungsparameter für eine Wiederbehandlung herangezogen. Allerdings haben wir in den letzten Jahren neue Erkenntnisse zur Bedeutung der Netzhautdicke oder der retinalen Flüssigkeiten gewonnen. Moderne SD-OCT ermöglichen eine Segmentierung der Retina, sodass heute auch Netzhautkompartimente und deren Mikrostrukturen zuverlässig dargestellt werden können und neue Einblicke in exsudative und degenerative Stadien der neovaskulären AMD bieten. Bestehende Daten weisen nun darauf hin, dass Flüssigkeitsansammlungen in bestimmten Bereichen der Netzhaut und in gewissem Umfang möglicherweise toleriert werden können, ohne dass das visuelle Ergebnis – für den Patienten der wesentliche Faktor zur Bewertung des Therapieerfolges – beeinträchtigt wird.

DISKREPANZ ZWISCHEN MORPHOLOGISCHEN UND VISUELLEN ERGEBNISSEN IN KLINISCHEN STUDIEN

Verschiedene Untersuchungen haben ergeben, dass morphologische Ergebnisse hinsichtlich der Netzhautdicke oder retinaler Flüssigkeiten insgesamt nicht immer mit den erzielten funktionellen Ergebnissen korrelieren. Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse der beiden prospektiven, randomisierten, doppelt kontrollierten Zulassungsstudien für Aflibercept (VIEW-Studien) mit 1465 Augen, hat untersucht, wie relevant der Flüssigkeitsstatus für die Entwicklung der Sehkraft innerhalb des ersten Therapiejahres ist [6]. Dazu wurde zunächst der Flüssigkeitsstatus in der Netzhaut zum Ende der Uploadphase (Woche 12) erfasst und anschließend ermittelt, wie sich dies auf die visuellen Ergebnisse in Woche 52 auswirkt. Es zeigte sich, dass Flüssigkeit, die in Woche 12 vorhanden ist, irrelevant ist für den Visus in Woche 52: So lag der durchschnittlich erzielte Visusgewinn am Ende des ersten Therapiejahres zwischen acht und zehn Buchstaben, unabhängig davon, ob in Woche 12 Flüssigkeit nachweisbar war oder nicht. Auch der Anteil derer, die besonders gut von der Anti-VEGF-Therapie profitieren, scheint nicht vom Flüssigkeitsstatus abhängig zu sein, wie die Betrachtung der Patientengruppe mit einem Visusgewinn von 15 oder mehr Buchstaben zeigt: Etwa ein Drittel der Patienten hatten 15 oder mehr Buchstaben in Woche 52 gewonnen – dies galt gleichermaßen für Augen, die nach der Uploadphase einen trockenen Makulabefund aufwiesen als auch für Augen, bei denen nach der Uploadphase noch retinale Flüssigkeit vorlag. Weiterhin wurde auch in einer Post-hoc-Analyse der 12-Monats-Daten der prospektiven, multizentrischen EXCITE-Studie untersucht, in welchem Zusammenhang morphologische und funktionelle Ergebnisse im Rahmen der Anti-VEGF-Therapie stehen [7]. Diesbezüglich zeigte sich, dass lediglich zu Studien beginn eine Korrelation zwischen dem morphologischen Parameter der zentralen Netzhautdicke (Central Retinal Thickness, CRT) und dem bestkorrigierten Visus nachweisbar war. Zu allen anderen Zeitpunkten im Verlauf des ersten Jahres der Anti-VEGF-Therapie bestand hingegen keine signifikante Korrelation zwischen Visus und der zentralen Netzhautdicke. Dennoch liefern im weiteren Verlauf der Behandlung morphologische Parameter wie die zentrale Netzhautdicke oder der Nachweis retinaler Flüssigkeiten wesentliche Informationen für die Therapieplanung [3]. Allerdings stellen sie isoliert betrachtet kein vollständiges Bild der Patientenergebnisse dar, sondern sind immer im Zusammenhang mit den funktionellen Ergebnissen zu sehen. Eine gemeinsame Berücksichtigung sowohl morphologischer als auch visueller Ergebnisse ist daher entscheidend für die Therapiesteuerung.

ZENTRALE NETZHAUTDICKE ALLEIN IST KEIN GEEIGNETES MASS FÜR THERAPIEERFOLG

Ohnehin ist der Visus für die Patienten das wesentliche Maß für den Erfolg einer Anti-VEGF-Therapie, denn für die Patienten ist in erster Linie von Bedeutung, wie sich ihre Sehkraft unter der Therapie entwickelt. So ergab eine aktuelle Umfrage unter 120 Patienten, dass eine Verbesserung ihres Sehvermögens das Behandlungsergebnis mit der höchsten Bedeutung für Patienten ist, direkt gefolgt von einer Reduktion der Injektionen und Arztbesuche [8]. Dementsprechend sollten Parameter, die zur Beurteilung des Therapieerfolges herangezogen werden, in einem Zusammenhang mit der Visusentwicklung unter der Therapie stehen. Basierend auf Studienergebnissen ist möglicherweise ein Umdenken hinsichtlich der Wiederbehandlungskriterien für die Anti-VEGF-Therapie bei nAMD erforderlich oder hat im Klinikalltag bereits stattgefunden: Historisch gesehen wurde in klinischen Studien die Krankheitsaktivität als Grundlage zur Wiederbehandlung definiert als ein Sehschärfenverlust von mehr als fünf Buchstaben, als Anzeichen neuer Blutungen oder Zunahme der zentralen Netzhautdicke, d. h. das Vorhandensein oder ein Auftreten von intra- und/oder subretinaler Flüssigkeit, gemessen im OCT. Eine aktuelle Umfrage der American Society for Retina Specialists 2019 ergab nun, dass dem Parameter „zentrale Netzhautdicke” im Klinikalltag eine geringere Bedeutung beigemessen wird als der subretinalen und der intraretinalen Flüssigkeit. Eine differenzierte Unterscheidung von Flüssigkeitskompartimenten innerhalb der Netzhaut bei der Therapieplanung ist somit nicht nur abstrakt, sondern hat bereits in den klinischen Praxisalltag Einzug gehalten und wird umgesetzt. Diesbezüglich ist eine gute Kenntnis der verschiedenen Flüssigkeitskompartimente sowie ihrer möglichen Relevanz für erzielbare Visusergebnisse wichtig für die Therapieplanung und zur Beurteilung des Behandlungserfolges.

WELCHE TYPEN RETINALER FLÜSSIGKEITEN KÖNNEN UNTERSCHIEDEN WERDEN?

Im Rahmen einer nAMD kann es als Folge choroidaler Neovaskularisationen (CNV), die aus der Aderhaut in die Netzhaut einwachsen und bei denen es sich meist um unausgereifte, brüchige Gefäße handelt, zu Flüssigkeitsansammlungen in der Netzhaut kommen, die verschiedene Kompartimente der Retina betreffen können [9]. Dabei können anhand hochaufgelöster SD-OCT-Aufnahmen je nach betroffenem Bereich der Netzhaut im Wesentlichen zwischen drei verschieden Typen retinaler Flüssigkeit unterschieden werden. Intraretinale Flüssigkeit (IRF) sammelt sich innerhalb der neurosensorischen Netzhaut an, verursacht durch eine Zerstörung im Bereich des ELM (externe limitierende Membran)-Photorezeptorkomplexes. Häufig zeigt sich intraretinale Flüssigkeit in Form zystoider Einlagerungen. Wie im Folgenden noch genauer dargelegt wird, liefern neuere klinische Untersuchungen Hinweise darauf, dass die intraretinale Flüssigkeit typischerweise mit einem schlechteren Visus verbunden ist als die subretinale Flüssigkeit [9, 10, 11]. Subretinale Flüssigkeit (SRF) sammelt sich unterhalb der neurosensorischen Netzhaut an, d. h. zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der neurosensorischen Netzhaut. Eine unter Therapie bestehende Restflüssigkeit im subretinalen Bereich scheint bisherigen Studien zufolge nicht im Zusammenhang mit Visusbeeinträchtigungen zu stehen und hat daher wenig klinische Relevanz für Therapieentscheidungen [9, 10, 11]. Sub-RPE-Flüssigkeit (sub-RPE) sammelt sich unterhalb des retinalen Pigmentepithels (RPE) an, d. h. zwischen Bruch-Membran und RPE. Die klinische Relevanz der Sub-RPE-Flüssigkeit ist in Studien bislang allerdings noch nicht ausreichend untersucht worden. Tritt die Sub-RPE-Flüssigkeit in Kombination mit IRF oder SRF auf, scheint auch sie möglicherweise beeinträchtigende Auswirkungen auf den Visus zu haben. Allerdings muss die Rolle von Sub-RPE-Flüssigkeiten bei degenerativen Netzhauterkrankungen in weiteren Studien noch genauer untersucht werden [9, 10, 11].

UNTERSCHIEDLICHE RELEVANZ VERSCHIEDENER FLÜSSIGKEITSKOMPATIMENTE FÜR VISUSERGEBNISSE

Mehrere Studien liefern übereinstimmende Hinweise darauf, dass bestehende retinale Flüssigkeiten in verschiedenen Netzhautkompartimenten unterschiedliche Auswirkungen auf den Visus haben können und daher bei Therapieentscheidungen differenziert betrachtet werden sollten [9–15]. So zeigt eine weitere Post-hoc-Subgruppenanalyse der VIEW-Studien mit 1851 Augen, dass bei undifferenzierter Betrachtung der gesamten retinalen Flüssigkeit eine bestehende Restflüssigkeit keine Relevanz für die Visusentwicklung bis Woche 24 hat [12]. Wie bereits beschrieben, gewinnen sowohl Augen mit dauerhaft trockenem Makulabefund als auch Augen mit bestehender Restflüssigkeit unter Anti-VEGF-Therapie bis zu Woche 24 im Durchschnitt etwa acht Buchstaben. Analysiert man allerdings die Auswirkungen einer bestehenden Restflüssigkeit für intraretinale und subretinale Kompartimente getrennt voneinander, so ergibt sich ein anderes Bild. Während ein Vorhandensein von SRF keine Auswirkungen auf die Visusentwicklung in Woche 24 hatte und ebenfalls in beiden Gruppen (mit/ohne SRF) ein Visusgewinn von durchschnittlich etwa acht Buchstaben beobachtet wurde, hatte das Vorliegen intraretinaler Flüssigkeit signifikante negative Effekte auf die Visusentwicklung: Augen mit einer dauerhaft trockenen Netzhaut gewannen im Durchschnitt 9,1 Buchstaben und erzielten somit einen signifikant höheren Visusgewinn als Patienten, die schon frühzeitig eine persistierende IRF aufwiesen und nach 24 Wochen nur 7,4 Buchstaben gewannen (Unterschied (95 %-KI): 1,7 (0,61; 2,82); p=0,0024). Auch eine Post-hoc-Analyse der „Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials”-(CATT-)Studie untersuchte die Auswirkungen von sub- und intraretinaler Flüssigkeit auf die Entwicklung der Sehschärfe unter Anti-VEGF-Therapie getrennt voneinander und stellte deutliche Unterschiede fest [13]: So wiesen Augen mit verbleibender IRF zu jedem Zeitpunkt innerhalb des ersten Therapiejahres eine schlechtere Sehschärfe auf als „trockene” Netzhäute ohne IRF. Dabei machte es keinen Unterschied für die Visusentwicklung, ob die IRF foveal oder nicht foveal lag. Diese Assoziation zwischen einem schlechteren Sehschärfeergebnis und dem Vorliegen einer IRF – unabhängig davon, ob sie fovela oder nicht foveal liegt – wurde auch in Jahr 2 (p < 0,0001) und bis zu Jahr 5 (p < 0,005) festgestellt [10, 14]. Für das Vorhandensein von subretinaler Flüssigkeit ergaben sich hingegen andere Effekte: Im Gegensatz zur IRF war das Vorliegen einer SRF nicht mit reduzierten Visusgewinnen assoziiert. Im Gegenteil zeigte sich in Woche 52 eine Tendenz, dass geringe Mengen verbleibender SRF mit einer besseren Sehschärfe verbunden sind als beim vollständigen Fehlen von SRF. Diese Tendenz war in Jahr 2 bereits stärker ausgeprägt, wobei Patienten, bei denen die SRF foveal lag, einen signifikant besseren Visus aufwiesen (p=0,006). In Jahr 5 wiesen Augen mit fovealer SRF (8,7 %) eine bessere Sehschärfe auf als ohne foveale SRF (p=0,02) [9, 13, 14]. Insgesamt liefern die 5-Jahres-Ergebnisse der CATT-Studie in dieser Post-hoc- Analyse somit unterstützende Evidenz, dass ein Vorhandensein von intraretinaler Flüssigkeit unabhängig von ihrer Lage bezüglich der Fovea mit einem schlechteren Visus verbunden ist, während geringe Mengen subretinaler Flüssigkeit bei fovealer Lage sogar mit einem besseren Visus assoziiert sein könnten. Vergleichbare Ergebnisse liefert eine weitere, in Anlehnung an die CATT-Studie durchgeführte Post-hoc-Subgruppenanalyse der VIEW-Studien: Wird die retinale Gesamtflüssigkeit berücksichtigt, so ist keine Korrelation zum Visus feststellbar. Das Auftreten von intraretinaler Flüssigkeit – sowohl bei fovealer als auch nicht fovealer Lage – ist mit einem schlechteren Visus verbunden, während foveale subretinale Flüssigkeit hingegen mit einem besseren Visus zum Studienende zu korrelieren scheint [11]. Die beiden Zulassungsstudien des seit Februar 2020 auch in Europa zugelassenen Anti-VEGF-Medikamentes Brolucizumab, HAWK und HARRIER, weisen ebenfalls darauf hin, dass eine Reduktion der SRF nicht mit besseren Visusergebnissen einhergeht. In diesen beiden zweijährigen, randomisierten, doppelmaskierten und multizentrischen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Brolucizumab im direkten Vergleich mit Aflibercept untersucht [15]. Trotz unterschiedlicher Reduktion der CST erzielten beide Präparate vergleichbare Sehschärfegewinne (primärer Endpunkt zu Woche 48). Bei einer genaueren Analyse der CST zu Woche 16, 48 und 96 zeigte sich, dass hinsichtlich eines Rückgangs von IRF keine Unterschiede zwischen den beiden Präparaten beobachtet wurden. Die stärkere CST-Reduktion unter Brolucizumab wurde in erster Linie durch eine Abnahme der SRF beeinflusst und war nicht mit besseren visuellen Ergebnissen assoziiert [16].

IRF IST NUR ZU STUDIENBEGINN PRÄDIKTIVER FAKTOR FÜR THERAPIEERFOLG

Dabei scheinen allerdings morphologische Parameter wie z. B. intraretinale oder subretinale Flüssigkeiten nur bei Therapiebeginn eine wesentliche prädiktive Aussagekraft hinsichtlich des Visus zu haben. Dies legen die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der HARBOR-Studie nahe, in der untersucht wurde, ob zur Vorhersage der erzielbaren Sehschärfe am Ende des ersten Therapiejahres möglicherweise ein auf Künstlicher Intelligenz (KI) basierendes Machine Learning eingesetzt werden kann, um prädiktive Faktoren für den Therapieerfolg ermitteln zu können. So könnten Patienten schon bei Therapiebeginn besser darüber informiert werden, welche Erwartungen sie an die Therapie stellen können [17]. In diese Analyse flossen morphologische SD-OCT-Daten sowie funktionelle Daten von 614 nAMD-Patienten ein, die im Rahmen der HARBOR-Studie eine Anti-VEGF-Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab als monatliche Injektion oder nach dem PRN Schema erhalten hatten. Die Daten der monatlichen SD-OCT-Volumenscans wurden mithilfe einer validierten, vollautomatischen computergestützten Bildanalyse ausgewertet, wobei das System automatisiert eine dreidimensionale Segmentierung der Netzhautschichten durchführte und zwischen IRF, SRF und Sub-RPE-Flüssigkeit unterschied. Diese computergestützte Bildanalyse ermöglichte somit eine voll automatische quantitative Charakterisierung neovaskulärer Läsionen in einem groß angelegten klinischen SD-OCT-Datensatz. Anhand eines KI-basierten Random-Forest-Regressionsmodells wurden anschließend die so ermittelten OCT-Biomarker gemeinsam mit funktionellen Daten eingesetzt, um ihre Relevanz zur Vorhersage des BCVA nach zwölf Monaten zu ermitteln. Das erstellte Ranking der verschiedenen, möglichen prädiktiven Faktoren dieser Analyse zeigt insgesamt, dass vor Therapiebeginn das Vorhandensein von intraretinaler Flüssigkeit der höchste prädiktive Faktor ist. Schon ein Monat nach Beginn der Therapie gilt dies allerdings nicht mehr. Dann hat die Visusentwicklung innerhalb der ersten drei Monate den höchsten Vorhersagewert für den zu erwartenden Visus nach dem ersten Therapiejahr. Insgesamt betrachtet war der in dieser Analyse ermittelte, stärkste prädiktive Faktor für die Visusentwicklung innerhalb des ersten Jahres durchgängig der individuelle bestkorrigierte Visus während der Uploadphase, das heißt, schon nach Beginn der Behandlung stellt das visuelle Ansprechen in der Uploadphase den wichtigsten prädiktiven Faktor für den Behandlungserfolg bei nAMD dar [17].

KLINISCHE STUDIEN ZEIGEN: RESTFLÜSSIGKEIT KANN TOLERIERT WERDEN

Zusätzlich zu den beschriebenen Post-hoc-Analysen zeigen auch prospektive klinische Studien, dass in bestimmten Kompartimenten eine Restflüssigkeit in einem gewissen Umfang toleriert werden kann, ohne visuelle Ergebnisse zu beeinträchtigen [18, 19]. Als eine wesentliche Studie ist diesbezüglich die FLUID-Studie zu erwähnen. Ziel dieser prospektiven, Phase-IV-Studie mit 349 behandlungsnaiven nAMD-Patienten in 16 Zentren Australiens war es, zu untersuchen, ob ein „entspanntes Flüssigkeitsmanagement” einem „intensiven Flüssigkeitsmanagement” hinsichtlich Visusgewinnen nicht unterlegen ist. Dazu wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt. Die eine Gruppe erhielt nach der Uploadphase eine intensive Anti-VEGF-Therapie mit 0,5 mg Ranibizumab nach einem Treat-and-Extend-(T&E-)-Behandlungsschema, das auf eine Beseitigung jeglicher IRF und SRF abzielte. In der anderen Gruppe wurde nach der Uploadphase nach einem moderaten T&E-Schema behandelt, bei dem bei Therapieentscheidung über Verkürzung bzw. Verlängerung der Therapieintervalle ein Vorliegen von SRF in einem geringen Umfang (≤200 µm in der Fovea) toleriert werden konnte. Ein Vorliegen von IRF wurde auch in dieser Gruppe nicht toleriert. Sowohl nach zwölf Monaten als auch nach 24 Monaten zeigten sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der visuellen Ergebnisse. In beiden Gruppen gewannen die Patienten zwischen drei und vier Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert. Auch der Anteil an Patienten, die 15 oder mehr Buchstaben gewonnen hatten, lag sowohl bei intensiver als auch moderater Anti-VEGF-Behandlung gleichermaßen bei etwa 16 %. Auch diese Ergebnisse legen nahe, dass es bei der Behandlung der nAMD nicht visusrelevant und erforderlich ist, eine komplette Resolution der subretinalen Flüssigkeit anzustreben. Eine gewisse Menge subretinaler Flüssigkeit scheint toleriert werden zu können, ohne die Visusergebnisse zu beeinträchtigen. Gleichzeitig zeigten sich allerdings signifikante Unterschiede hinsichtlich der durchgeführten Therapieintervalle und der verabreichten Injektionen: In der Gruppe mit intensivem Behandlungsmanagement benötigten sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren signifikant mehr Patienten monatliche Therapieintervalle als in der Gruppe mit moderatem Behandlungsmanagement. So wurde etwa bei 13,4 % der Patienten mit intensiver Behandlung ein monatliches Therapieintervall durchgeführt, während dies bei moderater Behandlung nur bei 2,8 % der Patienten erforderlich war. Umgekehrt konnte bei 30 % der Patienten mit moderater Behandlung ein zwölfwöchiges Therapieintervall durchgeführt werden, während dies nur bei 15 % der Patienten mit intensivem, auf völlige Flüssigkeitsresolution abzielendem Behandlungsschema der Fall war. Dementsprechend zeigten sich auch signifikante Unterschiede hinsichtlich der verabreichten Injektionen: In beiden Behandlungsjahren benötigten Patienten der moderaten Behandlungsgruppe, die nicht auf vollständige Flüssigkeitsresolution abzielte, signifikant weniger Injektionen als Patienten der intensiven Behandlungsgruppe (im Mittel 15,8 vs. 17,0 Injektionen in beiden Behandlungsjahren; p < 0,001) – und erreichten dennoch vergleichbare Visusergebnisse am Ende der zweijährigen Studie. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der FLUID-Studie somit, dass Patienten, die mit einem moderaten, einen gewissen Anteil der SRF tolerierenden T&E-Protokoll behandelt wurden, mit weniger Injektionen einen Visus erreichten, der demjenigen vergleichbar war, der mit einer Behandlung erreicht wurde, die auf eine vollständige Resolution jeglicher Flüssigkeit abzielte.

ROBUSTE VISUSGEWINNE BEI REDUZIERTER THERAPIELAST

Eine weitere prospektive Studie, in der bei der Planung von T&E-Therapieintervallen ebenfalls retinale Flüssigkeiten in gewissem Umfang toleriert werden konnten, ist die ALTAIR-Studie [19]. In dieser multizentrischen, randomisierten, offenen Studie erhielten 247 therapienaive nAMD-Patienten eine Aflibercept-Behandlung. Nach der Uploadphase mit drei monatlichen Injektionen gefolgt von einer weiteren Injektion nach zwei Monaten wurden die Patienten in zwei Behandlungsgruppen randomisiert, in denen die Behandlungsintervalle um jeweils zwei oder vier Wochen angepasst werden konnten. Dabei betrug das minimale Behandlungsintervall acht Wochen, das maximale Intervall 16 Wochen. Die Entscheidung über Beibehaltung, Verkürzung oder Verlängerung des Therapieintervalls wurde anhand festgelegter Kriterien getroffen, die auch auf morphologischen Parametern basierten: So konnte bei einem „trockenen” Befund das Intervall verlängert werden, während es bei neu aufgetretener oder persistierender Flüssigkeit verkürzt wurde. Eine Beibehaltung des Therapieintervalls war auch dann möglich, wenn noch Restflüssigkeit bei gleichzeitig reduziertem Flüssigkeitsvolumen vorlag. Eine Unterscheidung zwischen IRF und SRF wurde in dieser Studie nicht vorgenommen. Nach einem Jahr hatten die Patienten beider Gruppen im Mittel signifikante und mit den Ergebnissen der Zulassungsstudien vergleichbare Visusgewinne erzielt (8,4 Buchstaben bei vierwöchiger und 9,0 Buchstaben bei zweiwöchiger Intervallanpassung). Im zweiten Jahr der Studie konnten Visus und Morphologie im Allgemeinen bis einschließlich der letzten Bewertung weitestgehend aufrechterhalten werden. Eine vierwöchige Intervallanpassung war der zweiwöchigen nicht unterlegen: So gewannen Patienten mit zweiwöchiger Anpassung nach zwei Jahren im Mittel 7,6 Buchstaben, bei vierwöchiger Anpassung waren es 6,1 Buchstaben. Bereits diesen Visusgewinn nehmen Patienten subjektiv als eine deutliche Verbesserung ihres Sehvermögens wahr [20]. Etwa ein Drittel der Patienten erzielt sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren Visusgewinne von 15 Buchstaben und mehr. Gleichzeitig konnten bereits zum Ende des ersten Studienjahres mit Aflibercept nach einem individualisierten T&E-Konzept bei fast 60 % der Patienten die Intervalle zwischen zwei intravitrealen Injektionen auf drei Monate und mehr ausgedehnt werden. Dies setzt sich im zweiten Behandlungsjahr fort: Auch zu Woche 96 betrug das letzte Behandlungsintervall bei bis zu 60 % der Patienten drei Monate und länger. Für die meisten dieser Patienten war die nächste Injektion sogar erst nach vier Monaten geplant. Diese verlängerten Therapieintervalle resultieren – insbesondere im zweiten Behandlungsjahr – in deutlich reduzierten Injektionszahlen: So lag die durchschnittliche Injektionszahl im zweijährigen Verlauf der Studie in beiden Gruppen bei insgesamt 10,4 Injektionen, womit im zweiten Jahr in der Gruppe mit zweiwöchiger bzw. vierwöchiger Anpassung im Schnitt gerade einmal 3,6 bzw. 3,7 Injektionen verabreicht werden mussten. Für den einzelnen Patienten kann dies eine erhebliche Verringerung der Therapielast bedeuten. Insgesamt konnten mit dieser Vorgehensweise eine stabile Netzhaut und robuste Sehschärfegewinne bei Patienten mit nAMD erreicht werden, auch ohne eine komplette Resolution der Flüssigkeit anzustreben. Dabei konnte für eine angemessene Anzahl von Injektionen gesorgt und gleichzeitig die Zahl der Praxisbesuche deutlich reduziert werden, was dazu beitragen kann, die Krankheit für Patient und Arzt besser beherrschbar zu machen [21].

ZUSAMMENFASSUNG

Klinische und Real-World-Studien haben gezeigt, dass keine Korrelation zwischen Visusentwicklung und Netzhautdicke besteht.
Für das Behandlungsmanagement der Patienten kann eine differenzierte Berücksichtigung von Flüssigkeitskompartimenten ein wesentlicher Faktor sein.
Intraretinale Flüssigkeit scheint bei nAMD-Patienten einen ungünstigen Faktor für die Visusentwicklung darzustellen.
Subretinale Flüssigkeit hingegen scheint eher toleriert werden zu können, ohne visuelle Ergebnisse der Therapie zu beeinträchtigen.
Nach Therapiebeginn scheint bereits in der Uploadphase der Visus der stärkste prädiktive Faktor zu sein.
Ein T&E Schema kann eine stabile Netzhautsituation und robuste Sehschärfengewinne erzeugen – auch ohne komplette Resolution der Flüssigkeit.