Einführung

Die Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit steht am Beginn einer Demenz. Diese chronische Erkrankung nimmt seit Jahren weltweit zu, aktuell sind davon etwa 55 Millionen Menschen betroffen. Am häufigsten ist die Alzheimer-Demenz, gefolgt von der vaskulären Demenz und Mischformen aus Alzheimer-Demenz und der vaskulären Form. Hochrechnungen zufolge werden im Jahr 2030 etwa 80 Millionen Menschen von der Demenz betroffen sein, im Jahr 2050 wahrscheinlich schon ungefähr 140 Millionen. Die jährlichen Kosten für die Demenz – direkte Gesundheitskosten und auch sonstige volkswirtschaftliche Kosten – werden aktuell bereits auf 1,3 Billionen US-Dollar geschätzt, für Deutschland mindestens 15 Milliarden Euro. Wenn es gelänge, den Beginn einer Demenz um etwa fünf Jahre zu verzögern, würde die Gesamtprävalenz der Demenz um etwa 35 % reduziert und die Gesamtkosten würden halbiert. Deswegen sind, solange Demenzen nicht verhindert oder geheilt werden können, Vorbeugung und Verzögerung von Demenzen ein wichtiges Gesundheitsziel.

Funktion der B-Vitamine im C1-Stoffwechsel

Ein Mangel an B-Vitaminen führt zu einer Vielzahl von Entwicklungs- und Funktionsstörungen in verschiedenen Zell- und Gewebetypen. Ursache sind Störungen im Homocystein-Methionin-Stoffwechsel, dessen Funktion u. a. von den Vitaminen B6, B12 und Folat abhängig ist: Aus der Aminosäure Methionin entsteht ATP-abhängig S-Adenosylmethionin (SAM), das als wichtiger Methylgruppendonor mit etwa 150 bekannten biochemischen Reaktionen verknüpft ist und dadurch eine zentrale Rolle im Stoffwechsel einnimmt. Unter anderem betrifft das die Synthese von Neurotransmittern und Zellmembranproteinen, die Myelinisierung des Zentralnervensystems sowie die Methylierung der DNA. In den Methylierungsprozessen bleibt nach Abgabe einer C1-Gruppe von SAM das S-Adenosylhomocystein (SAH) übrig, das dann weiter zu Homocystein hydrolysiert wird. Eine dauerhaft erhöhte SAH- und Homocysteinkonzentration im Blut stört verschiedene wichtige Stoffwechselprozesse und ist als eigenständiger Risikofaktor mit Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und des Nervensystems assoziiert. Homocystein kann entweder zu Methionin recycelt oder zu der für das Redox-System wichtigen Aminosäure Cystein als Baustein von Glutathion weiterverarbeitet werden. Diese Prozesse sind unmittelbar abhängig von den B-Vitaminen: Für das Recycling von Homocystein zu Methionin sind Folat und Vitamin B12 notwendig, für die Metabolisierung zu Cystein Vitamin B6. Die Homöostase des zentralen Nervensystems ist also davon abhängig, dass SAM in ausreichender Menge zur Verfügung steht und gleichzeitig zu hohe Homocysteinspiegel vermieden werden. Die B-Vitamine sind hier entscheidende Faktoren.

Assoziation von erhöhten Homocysteinspiegeln und Demenz

Erhöhte Homocysteinspiegel sind assoziiert mit verschiedenen neuropsychologischen Einschränkungen, bildgebenden Surrogatparametern wie einer globalen Hirnatrophie und einem erhöhten Risiko sowohl für die Alzheimer-Demenz als auch für die vaskuläre Demenz. Der Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln und einer erhöhten Prävalenz von Demenzerkrankungen wurde in mehreren Studien untersucht. Drei Studien sind besonders erwähnenswert. Die Gothenburg-Studie begann im Jahr 1968. Insgesamt 1368 Frauen im Alter zwischen 38 und 60 Jahren (Mittelwert 46,8 Jahre) wurden in die Studie eingeschlossen und bis zum Jahr 2003, also über 35 Jahre, nachverfolgt. Zu Beginn der Studie wurden bei allen Teilnehmerinnen die Gesamthomocysteinspiegel (tHcy) im Plasma gemessen. Bei den insgesamt vier Follow-up-Terminen wurde mit standardisierten neuropsychologischen Tests untersucht, ob sich eine Demenz entwickelt hat. Das war bei insgesamt 151 Frauen der Fall. Frauen mit initial tHcy im höchsten Terzil hatten ein um 70 % erhöhtes Demenzrisiko (HR 1,7; 95%-KI 1,1– 2,6). In der Kaplan-Meier-Darstellung zeigte sich bezüglich der Demenzentwicklung eine Divergenz nach 22 Jahren Follow-up. Erhöhtes tHcy >12,6 µmol/l in den mittleren Lebensjahren ist nach den Ergebnissen dieser Studie ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz im Alter. Eine weitere wichtige Studie ist die Framingham-Offspring-Studie. Die Gesamtkohorte bestand aus 5124 Teilnehmern, die 1971 rekrutiert wurden. Aus dieser Kohorte wurden die Teilnehmer ausgewählt, bei denen zwischen den Jahren 1991 und 2001 mindestens einmal tHcy gemessen und zwischen 1999 und 2002 eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirnes durchgeführt wurde. Das war bei 1965 Teilnehmern der Fall, davon 1050 Frauen. Das mittlere Alter betrug 62 Jahre. Patienten mit einem Schlaganfall, schon bestehender Demenz oder anderen neurologischen Erkrankungen, die den MRT-Befund des Gehirnes beeinflussen können, waren ausgeschlossen. Am Ende des Auswertungszeitraumes wurde bei allen Teilnehmern nochmals ein MRT des Gehirnes durchgeführt. Für die Auswertung wurde die Beziehung zwischen den initial (1991 bis 1995) und nachfolgend (1998 bis 2001) gemessenem tHcy und dem Gesamthirnvolumen, den Volumina des Frontal- und Temporalhirns, der Anzahl von stillen Hirninfarkten und der Anzahl von Regionen mit einer Hyperintensität der weißen Hirnsubstanz analysiert, also MRT-Parameter als Indikatoren für einen Verlust von Neuronen, Demyelinisierung und zerebrale Mikroangiopathie. Das gemessene tHcy zu Beginn des Beobachtungszeitraumes wurde in alters- und geschlechtsspezifische Quartile eingeteilt. Die Teilnehmer mit initialem tHcy im höchsten Quartil hatten im Verlauf in der höchsten Altersgruppe ein geringeres Gesamthirnvolumen (–0,37 %, p=0-01), ein geringeres Volumen des Frontal- (–0,14 %, p=0.01) und Temporalhirns (–0,10 %, p=0.04) und eine höhere Prävalenz an stillen Hirninfarkten (RR: 1,5; 95%-KI 1,1–2,1, p=0.02). Ergebnis dieser Studie war, dass ein höheres tHcy bei gesunden Erwachsenen mittleren Alters mit zukünftig geringeren Hirnvolumina und einer höheren Rate an stillen Hirninfarkten assoziiert ist. An der Hordaland-Homocystein-Studie nahmen insgesamt 2189 Menschen im Alter von 66 und 67 Jahren teil. Zum Studienbeginn und nach sechs Jahren wurden tHcy und Folat im Plasma bestimmt. Bei allen Teilnehmern wurde am Ende des Beobachtungszeitraumes die episodische Gedächtnisleistung mit dem Kendrick-Object Learning-Test ermittelt. Studienteilnehmer mit einem Gedächtnisdefizit (Testscore <25) hatten im Vergleich zu Teilnehmern ohne Defizit signifikant höhere tHcy- und niedrigere Folatspiegel. Außerdem zeigte sich, dass ein Abfall von tHcy und ein Anstieg des Folatspiegels während des sechsjährigen Beobachtungszeitraumes mit einer besseren Gedächtnisleistung assoziiert waren und umgekehrt.

Metaanalyse zur Assoziation von Hyperhomocysteinämie, Folatspiegeln und Demenz

In eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 wurden 16 Studien einbezogen. Die Studien waren teils prospektiv, teils handelte es sich um einfache Querschnittsanalysen. In einer Gesamtkohorte von 12.665 Teilnehmern aus 16 Studien lag eine Assoziation zwischen hohem tHcy und einer Demenz vor (Odds Ratio (OR) 2,09; 95%-KI 1,60–2,74). In einer Metaanalyse von neun Studien mit einer Gesamtkohorte von 6654 Teilnehmern wurde die Assoziation zwischen niedrigen Folatspiegeln und einer Demenz bestätigt (OR 1,76; 95%-KI 1,24–2,5). Vitamin B12 und Demenz waren in einer Metaanalyse von sechs Studien mit insgesamt 3732 Teilnehmern hin gegen nicht assoziiert, obwohl in dieser Studie tHcy und Folat mit Demenz assoziiert waren (OR 1,11; 95%-KI 0,79–1,56).

Potenzielle Pathomechanismen der Neurodegeneration durch Hyperhomocysteinämie und Folatmangel

Für die Schädigung von Nervenzellen durch erhöhtes tHcy und erniedrigtes Folat werden verschiedene Pathomechanismen diskutiert. Homocystein ist eine reaktive, nicht proteinogene Aminosäure, die bei erhöhten Konzentrationen die Funktion von verschiedenen Proteinen stören kann, indem sie an Proteine bindet, diese also „homocysteinyliert”. Homocystein scheint direkt das Endothel zu schädigen und so über eine Mikroangiopathie zu Neurodegeneration und vaskulärer Demenz beizutragen. In experimentellen Untersuchungen wurde gezeigt, dass durch Homocystein oxidativer Stress ausgelöst werden kann, der im Gehirn zu DNA-Schäden führen kann. Oxidativer Stress ist ein Pathomechanismus der Neurodegeneration und ist mit einer erhöhten Inzidenz von Demenzerkrankungen assoziiert. Ein wichtiger Faktor hierzu könnte die sogenannte exzitatorische Toxizität von Homocystein sein. Homocystein in der oxidierten Form als Homocysteinsäure wirkt als Agonist am N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptor, der den Calciumeinstrom in Neuronen reguliert. Homocystein führt so zu einem erhöhten Calciumeinstrom in die Neuronen und so zur Hyperexzitation als Mechanismus der Neurodegeneration. Weitere mögliche Pathomechanismen hängen mit dem bereits beschriebenen C1-Stoffwechsel zusammen. Vitamin B12 und Folat sind essenzielle Faktoren für das Recycling von Methionin aus Homocystein. Methionin ist als S-Adenosylmethionin (SAM) eine wichtige Quelle für Methylierungsprozesse, zum Beispiel bei der Synthese von Neurotransmittern und beim Abbau von Presenilin. Presenilin stimuliert unter anderem den Aufbau von Amyloiden im Tau-Stoffwechsel, wodurch sich eine Verknüpfung zur Alzheimer-Demenz ergibt. Eine Hypomethylierung als Indikator einer reduzierten Methylierungskapazität könnte auch neurodegenerative Prozesse auslösen. Folat ist wichtig für die Thymidin- und Purinsynthese und damit auch für die Produktion von DNA- und RNA. Ein Folatmangel führt zu Störungen der DNA- und RNA-Synthese, was wiederum zahlreiche Stoffwechsel- und Zellteilungsprozesse negativ beeinflusst.

Experimentelle Untersuchungen zur Toxizität von Homocystein

Zahlreiche der oben beschriebenen potenziellen Pathomechanismen der Neurodegeneration durch die Hyperhomocysteinämie sind experimentell untersucht worden. In einer Patch-Clamp-Untersuchung von kultivierten hippocampalen Neuronen der Maus wurde untersucht, wie sich Homocystein auf die Elektrophysiologie der Zellen auswirkt. Die Zellen wurden mit pathophysiologisch realistischen In-vivo-Konzentrationen von 100 µmol intra- und extrazellulär appliziertem Homocystein für 24 Stunden inkubiert. Durch vergleichende Messung einzelner Aktionspotenziale und Aktionspotenzialserien konnte in diesem Modell gezeigt werden, dass Homocystein zu einer Übererregbarkeit (Hyperexzitation) der Neurone führt. Um die unterschiedlichen Konzentrationen verschiedener Metabolite des Homocysteinstoffwechsels bei Menschen mit Alzheimer-Demenz im Vergleich zu Gesunden darzustellen, wurden zahlreiche Blut- und Liquorproben analysiert. Die Folat- und Homocysteinspiegel im Blut korrelieren mit den Homocysteinspiegeln im Liquor. Das für das Methioninrecycling aus Homocystein zuständige 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) korreliert im Liquor mit dem Neurodegenerationsmarker Phospho-Tau (p-Tau); Homocystein in Blut und Liquor korreliert mit Amyloid-Beta (Aβ) im Liquor und S-Adenosylmethionin (SAM), der wichtige Methylgruppenlieferant für die Produktion von Neurotransmittern, ist im Liquor von Menschen mit Alzheimer-Demenz reduziert. Diese einzelnen Ergebnisse und Zusammenhänge fügen sich in die Hypothese ein, dass niedrige Folatspiegel die Methylierungskapazität reduzieren und die dadurch erhöhten Homocysteinspiegel unmittelbar mit neurodegenerativen Stoffwechselprozessen verknüpft sind, die bei Menschen mit Alzheimer-Demenz beschrieben wurden. Welche direkten Auswirkungen Homocystein auf die Vitalität von kultivierten Nervenzellen hat, wurde in einer Reihe von Experimenten untersucht, in denen der Effekt von Homocystein auf die Freisetzung von Reactive oxygen species (ROS) bzw. freien Sauerstoffradikalen als Parameter für oxidativen Stress und auf die Aktivität einzelner Elemente der Atmungskette als Parameter des zellulären Energiestoffwechsels analysiert wurde. Homocystein erwies sich in diesen Zellkulturen in steigenden Konzentrationen als toxisch. Der Komplex 1 der Atmungskette wird zwar durch Homocystein nicht beeinflusst, die Aktivität der Cytochrom-C-Oxidase (COX) wird allerdings dosisabhängig gehemmt. Im Laufe einer 24-stündigen Inkubation mit der LD50 (50 % der letalen Dosis) von Homocystein nimmt zunächst die Atmungskettenaktivität ab. Nach dem Zusammenbruch der Atmungskette kommt es zu einem Anstieg freier Sauerstoffradikale als Parameter für oxidativen Stress und schließlich zum Zelltod (Apoptose). Um zu verstehen, wie genau Homocystein die Aktivität der Cytochrom-C-Oxidase (COX) beeinflusst, wurden Spektrumanalysen mit PC12-Zellen durchgeführt. Homocystein machte COX in diesen Zellen instabil, was zu einer Aktivitätsabnahme der Atmungskette führt. COX gehört zur Superfamilie der sogenannten Häm-Kupfer-Oxidasen, die bei allen atmenden Organismen den terminalen Elektronenakzeptor der Atmungskette darstellen. Zwei Kupferzentren sind im COX-Molekül für ein ordnungsgemäßes Funktionieren essenziell notwendig. Photometrische Messungen zeigten, dass Homocystein Kupfer effektiv binden kann. Dadurch wurde die Hypothese generiert, dass Homocystein in den Neuronen zu einem Mangel an verfügbarem Kupfer führt und dadurch die von Kupfer abhängigen Enzyme, wie zum Beispiel COX, empfindlich stört. Diese Hypothese wurde durch weitere experimentelle Untersuchungen bestätigt, indem Nervenzellen mit Homocystein, Kupfer und mit beiden Komponenten inkubiert wurden. Es stellte sich schließlich heraus, dass eine durch Homocystein (24h, LD50) induzierte Apoptose kultivierter Nervenzellen durch eine Präinkubation mit Kupfer (2 bis 10 mmol/l) verhindert werden kann. Die Vorinkubation mit Kupfer schützt die Zellen also vor der Toxizität des Homocysteins.

Homocystein, Kupfer und Amyloid-Beta-Aggregation

In Experimenten mit transgenen Alzheimer-Mausmodellen wurden Antikörper gegen Homocystein und gegen Amyloid-Beta eingesetzt. Im Hirngewebe von Alzheimer-Mäusen wurde Homocystein vermehrt in Aggregation mit Amyloid-Beta beobachtet. Wie das Homocystein kann auch Amyloid-Beta Kupfer binden und dadurch möglicherweise den neuronalen Energiestoffwechsel negativ beeinflussen. Die Interaktion zwischen Homocystein, Kupfer und Amyloid-Beta wurde deshalb in einem weiteren In-vitro-Experiment untersucht. In einer Lösung aggregieren Amyloid-Beta-Moleküle kontinuierlich mit zunehmender Inkubationszeit. Diese Amyloid-Beta-Aggregation ist ein wesentlicher Pathomechanismus bei der Alzheimer-Demenz; dessen therapeutische Beeinflussung ist Gegenstand zahlreicher tierexperimenteller und klinischer Studien. Die Zugabe von Homocystein beeinflusste die Amyloid-Beta-Aggregation in vitro nicht, Kupfer verhinderte die Aggregation hingegen vollständig. Homocystein reduzierte diese Verhinderung der Amyloid-Beta-Aggregation durch Kupfer dosisabhängig. Je mehr Homocystein zur Lösung von Amyloid-Beta und Kupfer hinzugegeben wurde, desto mehr Amyloid-Beta-Aggregate entstanden. Kupfer könnte deshalb vielleicht ein Schlüssel sein, um zu verstehen, wieso zwischen Homocystein und der Alzheimer-Demenz eine direkte Verbindung besteht.

Vitamininterventionsstudien

Wenn Hyperhomocysteinämie und niedrige Folatspiegel das Risiko erhöhen, eine Demenz zu entwickeln, und die Zufuhr von B-Vitaminen den Homocysteinspiegel senkt, ist als nächster Schritt sinnvoll, in klinischen Studien zu untersuchen, ob die Entwicklung kognitiver Beeinträchtigungen oder sogar einer Demenz durch eine Zufuhr von B-Vitaminen verzögert oder sogar verhindert werden kann. Schon 1994 hatten Ubbink et al. den Effekt verschiedener B-Vitamine und deren Kombination auf Homocysteinspiegel untersucht. In einer offenen Studie wurden insgesamt 100 Männer mit einer milden Hyperhomocysteinämie (tHcy >10 µmol/l) in fünf Gruppen zu jeweils 20 Personen eingeteilt. Gruppe 1 erhielt Placebo, die Gruppen 2, 3 und 4 erhielten 0,65 mg Folsäure oder 0,4 mg Vitamin B12 oder 10 mg Vitamin B6, Gruppe 5 die Kombination jener drei Vitamine für jeweils sechs Wochen. Danach wurden erneut die Homocysteinplasmaspiegel gemessen. Placebo und Vitamin B6 allein hatten in dieser Studie keinen signifikanten Effekt, während die anderen Interventionen die Homocysteinspiegel senkten. In der randomisierten doppelblinden und placebokontrollierten FACIT-Studie wurde der Effekt einer dreijährigen Folsäuresupplementation (0,8 mg/Tag) auf die kognitive Funktion und auf tHcy von insgesamt 818 Menschen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren untersucht. In der mit Folsäure supplementierten Gruppe stiegen die Folatspiegel im Vergleich zur Placebogruppe um 576 % an (95%-KI 539–614, p<0.001), die Homocysteinspiegel wurden um 26 % (95%-KI 24–28, p<0.001) gesenkt. Bei den gewählten Parametern für die neuropsychologische Leistungsfähigkeit wurden nach drei Jahren signifikante Veränderungen dokumentiert. Sowohl bei der allgemeinen Gedächtnisleistung als auch bei der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung waren die Werte in der Folsäuregruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant besser. Auch bei der sensomotorischen Geschwindigkeit konnten in der Folsäuregruppe signifikant bessere Werte erreicht werden. Die Autoren fassten ihre Ergebnisse so zusammen, dass eine Substitution mit Folsäure verschiedene Domänen der kognitiven Funktion stützt, die sich regulär mit zunehmendem Alter verschlechtern. Die dreijährige Folsäuresubstitution verbesserte die allgemeine Gedächtnisleistung so, dass sie einer 4,7 Jahre jüngeren Population entsprach, bei dem verbalen Gedächtnis entsprach die Effektstärke 6,9 Jahren. Eine der bekanntesten Vitamininterventionsstudien ist VITACOG. In dieser doppelblinden, randomisierten Studie wurde die kombinierte orale Gabe von täglich 0,8 mg Folsäure, 0,5 mg Vitamin B12 und 20 mg Vitamin B6 über zwei Jahre mit der Gabe von Placebo verglichen. Zielkriterien waren die Veränderung des Hirnvolumens (volumetrisches MRT) und die kognitive Leistungsfähigkeit. Die Homocysteinspiegel wurden ebenfalls gemessen. Für diese Studie wurden 266 Teilnehmer (61 % Frauen) im Alter über 70 Jahre (mittleres Alter 76,6 Jahre) mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI = Mild Cognitive Impairment) rekrutiert und deren Ergebnisse ausgewertet. Im Vergleich zur FACIT-Studie wurde hier also eine Population untersucht, bei der bereits ein neurodegenerativer oder demenzieller Prozess eingesetzt hatte. In der B-Vitamin-Gruppe (n=85) betrug die mittlere Hirnatrophie 0,76 % (95%-KI 8,83–0,90), in der Placebogruppe (n=83) 1,08 % (95%-KI 0,94–1,22; p=0.001). Bei den Teilnehmern mit Homocysteinspiegeln >13 μmol/l (4. Quartil) war die Hirnatrophie bei den mit B-Vitaminen supplementierten Teilnehmern 53,3 % niedriger als in der Placebogruppe (p=0.001). Eine hohe Atrophierate war mit einem niedrigeren Score bei den kognitiven Tests assoziiert. Bei Teilnehmern mit initial niedrigen Homocysteinspiegeln (≤9,5 μmol/l, 1. Quartil) hatte die Zugabe von B-Vitaminen hingegen keinen Effekt auf die Entwicklung der Hirnatrophie und den weiteren Verlauf der kognitiven Störung. Bei der Rate an unerwünschten Ereignissen gab es zwischen beiden Untersuchungsgruppen keine Unterschiede. Die Autoren folgern aus den Ergebnissen, dass bei Menschen mit leichten kognitiven Einschränkungen das Senken (erhöhter) Homocysteinspiegel durch Supplementation von B-Vitaminen den neurodegenerativen Prozess und so das Voranschreiten der demenziellen Entwicklung verzögert.

Metaanalysen zu Vitamininterventionsstudien

Wie bei den Metaanalysen, die die Assoziation zwischen Homocystein- und Folatspiegeln mit Demenz untersucht haben, gibt es auch Metaanalysen zu den durchgeführten Interventionsstudien. Eine Auswertung von 14 placebokontrollierten Studien mit insgesamt 6155 Teilnehmern hat gezeigt, dass die Substitution von B-Vitaminen, insbesondere Folat, einen positiven Effekt auf den Mini-Mental State Examination Score hatte (mittlere Differenz 0,14 Punkte, 95%-KI 0,04–0,23). Dieser signifikante Unterschied war auch in den Studien nachweisbar, in denen es in der Placebogruppe zu einem Abfall der neuropsychologischen Leistungsfähigkeit kam (4211 Teilnehmer, mittlere Differenz 0,16 Punkte, 95%-KI 0,05–0,26). Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass B-Vitamine den kognitiven Leistungsabfall verlangsamen: Ein günstiger Effekt einer Substitution mit B-Vitaminen ist besonders wahrscheinlich bei Langzeitbehandlung >12 Monate, wenn noch nicht das Vollbild einer Demenz vorliegt, sondern erst milde kognitive Beeinträchtigungen und wenn tHcy hoch ist bzw. die Folatspiegel niedrig sind. Hieraus ergibt sich, dass bei der Bewertung klinischer Studien, insbesondere auch derjenigen Studien, die scheinbar gegen die Relevanz von Homocystein oder B-Vitaminen für klinische Parameter sprechen, zu hinterfragen ist, ob diese überhaupt geeignet waren, mögliche Zusammenhänge ausreichend sicher zu finden. Angelehnt an Smith und Refsum sollte geprüft (und ggf. entsprechend selektiert) werden, ob Teilnehmer an Interventionsstudien initial einen Mangel an B-Vitaminen bzw. erhöhte Homocysteinspiegel aufweisen. Es sollten außerdem zu Studienbeginn kognitive Defizite, aber noch keine Demenz vorhanden sein, und es müssen sensitive Parameter gewählt werden wie eine Volumetrie mit MRT oder ausführliche neuropsychologische Testbatterien. Die Studiendauer sollte mindestens zwölf Monate betragen, und die Dosierung der Vitamine muss effektiv und gleichzeitig sicher sein: Folsäure 0,4 bis 0,8 mg, Vitamin B6 10 bis 20 mg und Vitamin B12 0,5 bis 1 mg pro Tag. Eine Stratifizierung der Studienteilnehmer nach Alter, Geschlecht und den wichtigsten sonstigen Demenzrisikofaktoren ist empfehlenswert, um eventuell beobachtete Effekte stratifizieren zu können.

Fazit

• Die durch einen B-Vitaminmangel induzierte Hyperhomocysteinämie schädigt das Nervensystem über verschiedene Pathomechanismen.
• Erniedrigte B-Vitamin- und erhöhte Homocysteinspiegel sind mit Hirnatrophie und Demenz assoziiert.
• B-Vitamine (Kombination: B6, B12, Folat) reduzieren die Homocysteinspiegel und das Demenz-Risiko bei langfristiger Substitution in ausreichender Dosierung, insbesondere im Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung und bei bestehendem Mangel an diesen B-Vitaminen bzw. erhöhten Homocysteinspiegeln.

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