Einleitung

Die koronare Herzkrankheit (KHK) stellt nach wie vor die häufigste Todesursache weltweit dar, trotz verbesserter Diagnose, moderner interventioneller Verfahren und umfassender medikamentöser Therapie (Abbildung 1) [1, 2]. Der Begriff KHK beschreibt eine heterogene Gruppe, angefangen bei Patienten, die überhaupt keine Beschwerden haben. Andere Patienten haben bereits eine signifikante KHK, die zufällig entdeckt wird, z. B. im Rahmen einer Koronarangiographie. Daneben gibt es Patienten, die einen Ischämienachweis haben, aber beschwerdefrei sind. Es gibt die „klassischen Patienten“, die infolge ihrer Angina diagnostiziert werden, und wir haben es mit Patienten zu tun, die bereits eine Revaskularisation erfahren haben. Die Patienten mit dem höchsten Risiko sind jene, die schon einmal ein akutes Koronarsyndrom (ACS) hatten. Diese Gruppe hat die schlechteste Prognose im weiteren Verlauf. Die Möglichkeiten, ein koronares Ereignis vorhersagen, sind nach wie vor unzureichend. Dies zeigt eine Auswertung von Daten aus dem CLARIFY-Register. Von den dort erfassten 33.000 Teilnehmern mit stabiler KHK lag für zwei Drittel eine nicht invasive Ischämiediagnostik vor. In der Untersuchung zeigten wiederum zwei Drittel weder eine Angina noch einen Ischämienachweis. Einige hatten nur Angina, einige hatten nur eine Ischämie und einige hatten beides (Abbildung 2) [3]. 70 Prozent der Patienten, die im weiteren Verlauf einen Infarkt hatten, zeigten in der Eingangsuntersuchung weder eine Ischämie noch Angina (Abbildung 3) [3]. Ähnliche Prognosen liefern Koronarangiographien. Häufig sind Infarktlokalisationen im Vorfeld nicht zu identifizieren. Ischämieareale entstehen an Stellen, die in der Angiographie unauffällig waren.

Atherosklerose

Bei der Atherosklerose handelt es sich um eine generalisierte Erkrankung. Atherosklerotische Veränderungen finden sich bei den betroffenen Patienten oftmals in verschiedenen Gefäßregionen. So weisen mehr als 60 Prozent der Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) auch in anderen Bereichen der Strombahn eine Atherosklerose auf. Außerdem hat rund ein Viertel der Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) Begleiterkrankungen in anderen Gefäßregionen. Nicht selten gibt es ferner bei Patienten mit pAVK wie auch bei Patienten mit KHK entsprechende zerebrovaskuläre Läsionen (Abbildung 4) [4]. Zu differenzieren ist zwischen Patienten mit instabiler Erkrankung – und dadurch bedingt akut erhöhtem Infarktrisiko – und solchen mit stabiler Erkrankung. Das Vorliegen einer Atherosklerose hat Einfluss auf die Lebenserwartung, ein Effekt, der sich noch deutlicher verstärkt, wenn in mehreren Gefäßbereichen atherosklerotische Läsionen manifest sind [5]. So hat beispielweise ein gesunder Mann im Alter von 60 Jahren heutzutage noch eine mittlere Lebenserwartung von 20 Jahren. Liegt eine kardiovaskuläre Erkrankung vor, mindert sich die Lebenserwartung im Durchschnitt um 7,7 Jahre. Bei einem Myokardinfarkt in der Anamnese reduziert sich die Lebenserwartung im Mittel um 9,2 Jahre und bei einem Schlaganfall um durchschnittlich 12 Jahre (Abbildung 5). Ein zentrales Ziel der Betreuung der Patienten muss deshalb sein, die Auswirkungen der Atherosklerose zu minimieren und durch entsprechende präventive Maßnahmen die Prognose zu verbessern. In der Sekundärprävention von Patienten mit stabiler KHK und/oder pAVK ist die Behandlung mit dem Plättchenhemmer ASS seit rund 25 Jahren Goldstandard. In einer Metaanalyse von 16 Studien zur primären und sekundären Prävention bei vaskulärer Erkrankung [6] führte ASS zu einer signifikanten Risikoreduktion für das Auftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (MACE, Major Cardiovascular Event, wie nicht tödlicher Schlaganfall oder Herzinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse). Die Hazard Ratio (HR) für den primären Endpunkt MACE betrug dabei 0,81. Dies entspricht einer Senkung der Sterblichkeit um 19 Relativprozent. In der Folge wurden weitere Anstrengungen unternommen, um die Ereignisrate weiter zu senken. In der CAPRIE-Studie wurde ASS gegen Clopidogrel getestet [7]. Hier erwies sich der P2Y12-Hemmer vor allem bei Patienten mit einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit als überlegen gegenüber ASS. Koronarpatienten profitierten hingegen kaum. Trotz der guten Wirksamkeit der Plättchenhemmer lag die Ereignisrate Ende der 1990er-Jahre noch bei ca. 5 Prozent pro Jahr. Daher bestand weiterhin ein hoher Handlungsbedarf hinsichtlich der Prävention kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Komplikationen bei Patienten mit KHK und/oder pAVK. In der CHARISMA-Studie wurde die duale Plättchenhemmung im Vergleich zu einer ASS-Monotherapie untersucht. Insgesamt zeigte die Kombination aus Clopidogrel plus ASS keinen eindeutigen Vorteil gegenüber der Kontrolle aus ASS plus Placebo [8, 9]. Eine Subgruppenanalyse der pAVK-Patienten zeigte keinen Unterschied bezüglich des primären Endpunktes. Zwar ereigneten sich unter der dualen Plättchenhemmung weniger kardiovaskuläre Ereignisse, die Notwendigkeit erneuter pAVK-bedingter Intervention reduzierte sich hingegen nicht. Allerdings wies die Studie erstmals eine Gesamtereignisrate in einer Größenordnung von etwa 3 Prozent aus, was im Wesentlichen auf die Begleitmedikation zurückzuführen ist. So erhielten die Patienten mittlerweile routinemäßig ACE-Hemmer sowie eine lipidsenkende Behandlung zur weiteren Risikoreduktion [9–11]. In der PEGASUS-Studie wurde der neuere P2Y12-Hemmer Ticagrelor untersucht. Zwar war der kombinierte Endpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod positiv, es wurde jedoch keine Reduktion der Mortalität belegt [10]. Auch die zusätzliche Gabe von Ticagrelor zu ASS hat somit keinen Durchbruch bei der Therapie erwirken können – ebenso wenig wie der Versuch einer Behandlung mit Vorapaxar zusätzlich zu ASS und Clopidogrel (TRA2P-Studie), ein Regime, das eine nicht unerhebliche Rate intrakranieller Blutungen zur Folge hatte [11]. Trotz zahlreicher Bemühungen liegt die Ereignisrate bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit bis heute noch immer bei etwa 3 Prozent.

EUKLID-Studie

Ein hoher Handlungsbedarf besteht vor allem bei der pAVK, wie die EUKLID-Studie dokumentiert [12]. In dieser Studie wurde eine Antiplättchentherapie mittels Clopidogrel versus Ticagrelor bei pAVK-Patienten mit vorangegangenen Revaskularisierungsmaßnahmen geprüft. Es resultierte mit einer Ereignisrate von 10,6 versus 10,8 Prozent unter Ticagrelor gegenüber Clopidogrel keine signifikant stärkere Risikoreduktion vaskulärer Komplikationen (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod, Hospitalisation aufgrund einer akuten Ischämie im Bereich der unteren Extremitäten oder aufgrund von Revaskularisationsmaßnahmen) bei zudem vergleichbarer Rate schwerer Blutungen. Auch bei der isolierten Betrachtung der einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunktes wie etwa einem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod war in der Studie kein signifikanter Unterschied festzustellen. Eine Intensivierung der Antiplättchentherapie allein ist somit offenbar nicht zielführend zur weiteren Reduktion des vaskulären Risikos bei der pAVK.

Was sagen die Leitlinien?

Die hier vorgestellten Studienergebnisse haben Niederschlag in den internationalen Leitlinien gefunden.

• Die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) raten bei Patienten mit stabiler KHK zur täglichen Einnahme von ASS in niedriger Dosierung [13]. Üblich ist hierzulande eine Dosierung von 100 mg. In den USA wird üblicherweise mit 80 mg ASS behandelt, in anderen Ländern kommen auch 160 mg ASS zum Einsatz. Bei einer ASS-Intoleranz wird in der ESC-Leitlinie alternativ zu Clopidogrel geraten.
• Die AHA-/ACC-Leitlinien (American Heart Association/American College of Cardiology) empfehlen bei Patienten mit symptomatischer pAVK eine Thrombozytenaggregations-hemmung mit ASS als Monotherapie oder in Kombination mit Clopidogrel [14]. Die Empfehlung von Clopidogrel basiert auf Beobachtungen in Subgruppen der CAPRIE-Studie [4]. Für Ticagrelor wird in dieser Indikation in den Leitlinien derzeit keine Empfehlung ausgesprochen.

Plättchenhemmung plus Antikoagulation

Ein neues Konzept zur effektiveren Risikoreduktion bei atherosklerotischen Erkrankungen wurde in der Studie ATLAS ACS 2 TIMI 51 bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit erhöhten kardialen Biomarkern und ohne Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) in der Anamnese geprüft [15]. Die Patienten wurden leitliniengerecht mit ASS und Clopidogrel behandelt und erhielten placebokontrolliert zusätzlich den Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban in niedriger Dosierung (zweimal 2,5 mg täglich). Es resultierte eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunktes aus einem kardiovaskulär bedingten Tod, einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall mit einer HR von 0,8 [15]. Zudem wurde die kardiovaskuläre Mortalität gebessert mit einem HR von 0,55 und einer Number needed to treat (NNT) von 50. Darüber hinaus ergab die Studie eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität um 42 Prozent (HR 0,58, NNT = 49).

COMPASS-Studie

Die Langzeiteffekte der Gabe von niedrig dosiertem Faktor Xa wurden in der klinischen Phase-III-Studie COMPASS untersucht, in die mehr als 27.000 Patienten eingeschlossen wurden. 91 Prozent der Patienten wiesen eine stabile KHK auf, 27 Prozent eine pAVK. Es gab damit auch einen relevanten Anteil an Patienten mit beiden Krankheitsbildern. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert drei Behandlungsarmen zugeordnet. Sie wurden mit einmal täglich 100 mg ASS oder Rivaroxaban in einer Dosierung von 5 mg täglich behandelt oder mit zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban plus 100 mg/die ASS [16]. Die Studie wurde nach 23 Monaten vorzeitig beendet.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Abbildung 6 zeigt die kumulierten Ereignisraten der drei Untersuchungsarme im Zeitverlauf als Kaplan-Meier-Kurve. Die hellblaue, unterste Kurve stellt die Patienten dar, die mit Rivaroxaban zweimal 2,5 mg plus ASS 100 mg behandelt wurden. Die obere, graue Kurve bildet den ASS-100-mg-Arm ab. Die Patienten, die Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich erhielten, werden in der mittleren, dunkelblauen Kurve abgebildet. Konkret reduzierte das Behandlungsregime von zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban und 100 mg ASS den primären Endpunkt aus Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt von 5,4 auf 4,1 Prozent im Vergleich zur alleinigen ASS-Einnahme. Die HR betrug 0,76, das Ergebnis war hochsignifikant. Mit einer 22-prozentigen Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und einer ebenfalls hochsignifikanten Reduktion der Schlaganfallrate um 42 Prozent und einer Senkung der Infarktrate um 14 Prozent wurden auch alle einzelnen Parameter eindeutig gebessert. In einer Subanalyse wurde der klinische Nutzen auch bei pAVK-Patienten bestätigt [17]. Wird diese Patientengruppe isoliert betrachtet, so resultiert eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um 14 Prozent. Die Schlaganfallrate wurde um 46 Prozent gemindert, die Rate der Myokardinfarkte um 24 Prozent. Insgesamt ging die Rate der MACE unter der Kombination von ASS und Rivaroxaban um 28 Prozent zurück. Die Rate der Majoramputationen nahm um 70 Prozent ab und die Häufigkeit der MALE (Major Adverse Limb Events) um 46 Prozent. Konkret bedeutet dies eine Minderung der Häufigkeit von Ulzera und Amputationen um etwa die Hälfte. Größere Amputationen kamen bei konsequenter Kompressionstherapie unter dem Prüfregime kaum mehr vor.

Primärer Sicherheitsendpunkt

Unter der kombinierten Gabe von Rivaroxaban und ASS traten insgesamt häufiger als unter einer ASS-Monotherapie Blutungen auf und auch häufiger schwere Blutungen. Die Rate tödlicher Blutungen und auch die Häufigkeit intrakranieller Blutungen waren jedoch nicht erhöht. So betrug die Rate tödlicher Blutungen unter ASS 0,1 Prozent und unter der Rivaroxaban-ASS-Kombination 0,2 Prozent. Die Rate nicht tödlicher intrakranieller Blutungen war mit 0,2 Prozent in beiden Gruppen gleich. Von hoher Relevanz der Studie sind insbesondere die Ergebnisse zur Gesamtsterblichkeit: Diese wurde durch die zusätzliche Gabe der vaskulären Dosierung von Rivaroxaban zu ASS von 4,1 auf 3,4 Prozent gesenkt (HR 0,82, p = 0,01). Das entspricht einer relativen Minderung des Sterblichkeitsrisikos um 18 Prozent. Dies ist in etwa die gleiche Größenordnung, die seinerzeit auch im Vergleich der Wirksamkeit von ASS gegenüber Placebo ermittelt wurde. Der neue Therapieansatz hat somit das Potenzial, die Prävention vaskulärer Komplikationen bei Patienten mit stabiler KHK und/oder pAVK grundlegend zu verändern. Zusammenfassend belegt die COMPASS-Studie signifikante Vorteile einer Kombination aus Plättchenhemmung und niedrig dosierter Antikoagulation gegenüber dem bisherigen Goldstandard einer alleinigen ASS-Behandlung. Relevante Eckpunkte der Studie sind:

• Rivaroxaban bewirkte in Kombination mit ASS eine Verminderung des kombinierten Risikos für Schlaganfälle, Herzinfarkte und kardiovaskuläre Todesfälle um 24 Prozent.
• Die Kombination von Rivaroxaban und ASS führte außerdem zu einer signifikanten Reduktion des Schlaganfallrisikos um 42 Prozent und des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle um 22 Prozent, jeweils im Vergleich zu ASS allein.
• Der neue Behandlungsansatz ergab zudem einen klinischen Nettonutzen – ein Parameter, bei dem die niedrigere Zahl von Schlaganfällen, kardiovaskulären Todesfällen und Herzinfarkten gegen schwerwiegende Blutungen abgewogen wird – von etwa 20 Prozent.
• Die Blutungsraten waren insgesamt niedrig, und wenngleich schwere Blutungskomplikationen häufiger auftraten, waren tödliche Blutungen oder intrakranielle Blutungen nicht signifikant häufiger.
• Bei Patienten mit pAVK wurde der kombinierte Wert von schweren Durchblutungsstörungen und dadurch bedingten Amputationen von Gliedmaßen erheblich reduziert.

Literatur:

1. World Health Organization. Fact Sheet No. 317 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ [Zugriff am 24.4.2018] 2. World Health Organization. Fact Sheet No. 297 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ [Zugriff am 24.4.2018] 3. Steg PG et al. JAMA Intern Med 2014;174:1651-59 4. Bhatt DL et al., JAMA 2006; 295: 180-189 5. Peeters A et al., Eur Heart J 2002; 23: 456-466 6. ATT Collaberation, Lancet 2009; 373: 1849-1860 7. Caprie Steering Committee, Lancet 1996; 348: 1329-1339 8. Cacoub PP et al. Eur Heart J 2009;30:192-201 9. Bhatt DL et al., J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1982-1988 10. Bonaca MP et al., N Engl J Med 2015; 372: 1791-1800 11. Morrow DA et al., N Engl J Med 2012; 366: 1404-1413 12. Hiatt WR et al., N Engl J Med 2017; 376: 32-40 13. Montalescot et al., Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003 14. Gerhard-Herman MD et al., J Am Coll Cardiol 2017; 69e71-e126 15. Mega JL et al., Eur Heart J 2014; 35 (suppl) 992 16. Eikelboom JW, Connolly S.J. et al. New Engl J Med. 2017; 377(14):1319-1330 17. Anand SS et al., Lancet 2017; pii: S0140-6736 (17) 32409-1, doi: 10.1016/SO140-6736 (17) 32409-1