Aktuelle Diagnostik und Therapie des CUP-Syndroms

Das CUP-Syndrom (englisch: „cancer of unknown primary”), eine Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor, bezeichnet ein sehr heterogenes Krankheitsbild. Es wird als ein histologisch bestätigtes Malignom definiert, bei dem der Ursprungstumor nach Abschluss einer ausführlichen Standarddiagnostik nicht identifiziert werden kann. Die moderne Therapie des CUP-Syndroms richtet sich nach mehreren Faktoren. Dazu gehören vor allem Tumorlokalisation, Histologie, Immunhistochemie, das molekulare Tumorprofil, Geschlecht und Risikofaktoren der Patienten.

Patienten mit CUP-Syndrom können prinzipiell in eine Subgruppe mit prognostisch günstigem Profil und in eine mit prognostisch ungünstigem Profil eingeteilt werden. Vor allem die letztere Gruppe ist sehr heterogen und weist mit der bisherigen platin-basierten Standardchemotherapie unbefriedigende Therapieergebnisse auf. Neue zielgerichtete Therapieansätze, die das molekulare Tumorprofil berücksichtigen, und moderne Immuntherapien können das Überleben von Patienten mit prognostisch ungünstigem CUP-Syndrom wesentlich verbessern. Bei einigen der prognostisch günstigen CUP-Subtypen kann eine kurative Therapie angestrebt werden.

Kursinfo
VNR-Nummer 2760709124060680013
Zeitraum 29.05.2024 - 28.05.2025
Zertifiziert in D, A
Zertifiziert durch Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland Pfalz
CME-Punkte 2 Punkte (Kategorie D)
Zielgruppe Ärzte
Referent Prof. Dr. Chantal Pauli
Prof. Dr. Alwin Krämer
Dr. med. Gerdt Hübner
Redaktion CME-Verlag
Veranstaltungstyp Webinar
Lernmaterial Vorträge, Handout (pdf), Lernerfolgskontrolle
Fortbildungspartner Roche Pharma AG
Bewertung 4.2 (116)

Einleitung

Tumoren mit unbekanntem Primarius (englisch: „cancer of unknown primary”, CUP) repräsentieren keine einheitliche klinische Entität, sondern umfassen eine vielfältige Gruppe von Malignomen. CUP wird definiert als eine histologisch bestätigte, metastatische maligne Erkrankung, bei der der Primärtumor nach Abschluss einer ausführlichen Standarddiagnostik nicht identifiziert werden kann. Die Inzidenz ist seit dem Beginn des Jahrhunderts in den westlichen Industrienationen rückläufig und beträgt zwischen vier und 15 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr, was etwa 1 bis 3 % aller Tumorerkrankungen entspricht. Die aktuelle Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) hebt hervor, dass das CUP-Syndrom nicht einfach als das Fehlen einer eindeutigen Diagnose zu verstehen ist, sondern selbst eine eigenständige Diagnose darstellt. Die Überlebensraten von Patienten mit einem definitionsgemäß ungünstigen prognostischen Profil sind inakzeptabel niedrig. Nach einem Jahr beträgt die Überlebensrate nur etwa 20 %, nach fünf Jahren 10 % und nach zehn Jahren lediglich 8 %. In den vergangenen Jahrzehnten wurde keine wesentliche Verbesserung des Überlebens erzielt. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen, wobei das mediane Erkrankungsalter bei 65 Jahren liegt. Der klinische Verlauf des CUP-Syndroms ist heterogen und häufig durch unvorhersehbare Metastasierungsmuster und eine hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Die meisten CUP-Tumoren weisen genomische Veränderungen auf. Zum Beispiel wurden in einer Veröffentlichung von Ross und Kollegen Proben von 200 CUP-Fällen mittels molekularem Tumorprofiling analysiert, um festzustellen, ob genomische Veränderungen identifiziert werden können, die als Grundlage für eine zielgerichtete Therapie dienen können. Von den 200 CUP-Fällen wiesen 96 % mindestens eine genomische Veränderung auf, wobei in 85 % dieser Fälle (169 von 200) eine oder mehrere klinisch relevante genomische Veränderungen identifiziert werden konnten. Durch einen einzigen Test kann ein umfangreiches Panel von bis zu mehreren Hundert Genen analysiert werden, um die vier Hauptklassen genomischer Veränderungen zu identifizieren, die dem Tumorwachstum Vorschub leisten: Basensubstitutionen, Insertionen und Deletionen, Kopienzahlveränderungen (CNA) sowie Re-Arrangements wie beispielsweise Genfusionen. Hinzu kommen noch die klinisch relevanten Biomarker wie die Tumormutationslast (TMB) und der Mikrosatellitenstatus. Dieser Ansatz wird auch als „comprehensive genomic profiling” (CGP; deutsch: umfassende genomische Profilierung) bezeichnet. Angesichts der zumeist ungeklärt bleibenden Herkunft von CUP-Tumoren könnte das CGP ein großes Potenzial für die Diagnostik, aber auch für das Therapiemanagement im Rahmen eines entitätsunabhängigen Ansatzes aufweisen. In Deutschland stellt das CUP-Forum eine wichtige Anlaufstelle für Betroffene dar. Es existieren nationale und internationale Leitlinien für das CUP-Syndrom, die sowohl für das diagnostische als auch für das therapeutische Management eine wertvolle Orientierung darstellen. Wichtige Quellen sind die Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) von 2023 sowie die aktualisierte Onkopedia-Leitlinie aus demselben Jahr, die sich eng an die ESMO-Leitlinie anlehnt.

Biologie des CUP-Syndroms

Die Ätiologie und Pathogenese des CUP-Syndroms sind größtenteils hypothetisch. Es wird angenommen, dass Metastasen einen Wachstumsvorteil gegenüber dem Primärtumor haben. In manchen Fällen könnte der Primärtumor somit spontan regredient oder bereits medizinisch entfernt worden sein, beispielsweise als „Naevus”, „Adenom” oder „Carcinoma in situ”, während die zunächst unbemerkt gebliebenen Metastasen weiterwachsen. Die Stammzelltheorie bietet einen weiteren Erklärungsansatz: Tumorstammzellen können Tochterzellen hervorbringen, die lokal nicht wachsen, aber metastasierendes Potenzial besitzen und an anderer Stelle unter günstigeren Bedingungen Tumorabsiedlungen bilden können. Es wird auch diskutiert, ob sich eine Tumorerkrankung primär in Form von Metastasen manifestieren kann, ohne dass ein Ursprungstumor vorliegt („primary metastatic cancer”). Das Rauchen erhöht die Inzidenz des CUP-Syndroms signifikant (Hazard Ratio [HR] ca. 3,7), ebenso wie Diabetes und Adipositas (HR ca. 2,0).

Prognostische Faktoren

Patienten mit CUP-Syndrom werden in Subgruppen mit günstiger (20 %) und ungünstiger (80 %) Prognose (englisch „favorable CUP” und „unfavourable CUP”) eingeteilt. Die Gruppen mit günstiger Prognose erhalten in der Regel eine lokal-regionale Behandlung („single-site/oligometastatic CUP”) oder eine systemische Therapie, die an die Behandlung der jeweiligen mutmaßlichen Primärtumortypen angelehnt ist. Bei CUP mit günstiger Prognose kann der potenzielle Gewebeursprung in aller Regel eingegrenzt werden. Therapieansprechen und Prognose ähneln denen der entsprechenden Primärtumorfälle.

Diagnostik

Basisdiagnostik

Das CUP-Syndrom geht aus diagnostischer Sicht vor allem mit den folgenden Herausforderungen einher: Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist erforderlich, um klinische, radiologische und pathologische Befunde zu korrelieren. Die Menge und Qualität der Gewebeproben sind entscheidend für eine aussagekräftige Immunhistochemie und Molekularpathologie. Oftmals liegt eine mäßige bis geringe Differenzierung des Tumorgewebes vor. Die Diagnostik wird von Prognose- und Therapieüberlegungen geleitet. Die Basisdiagnostik zielt darauf ab, innerhalb kurzer Zeit nach gängigen Primärtumoren zu suchen und prognostisch günstige CUP-Subgruppen zu identifizieren bzw. deren Vorliegen auszuschließen. Ein frühzeitiger Einsatz der Positronen-Emissions-Tomografie mit Computertomografie (PET-CT) ist zwar ggf. hilfreich, ist jedoch in Deutschland außer für zervikale Lymphknotenmetastasen mit unbekanntem Primärtumor nicht vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zugelassen und wird auch nicht von internationalen Leitlinien gefordert. Die PET-CT ermöglicht eine schnelle Stadieneinteilung, wodurch zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT häufig eingespart werden können. Dies ermöglicht eine gezieltere weitere Diagnostik. Eine aktuelle Metaanalyse zeigt, dass bei einem Drittel der Patienten mit CUP-Syndrom durch die PET-CT therapierelevante Befunde aufgedeckt werden können. Die Gewinnung von Material für die Histologie ist bereits im frühen Stadium der Primärdiagnostik erforderlich. Die Linienzuordnung des Tumors ist – auch wenn der Primärtumor nicht gefunden wird – das wichtigste Kriterium für die Auswahl der Therapie. Es ist unabdingbar festzustellen, ob es sich um ein Karzinom handelt oder um eine andere Tumorart wie hämatologische Tumoren, Sarkome, Melanome etc. Bei Karzinomen erfolgt eine weitere Differenzierung der Gewebeherkunft (Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome und undifferenzierte Karzinome), gefolgt von zusätzlichen Subklassifikationen. Adenokarzinome treten am häufigsten auf (40 bis 60 %), gefolgt von undifferenzierten Karzinomen (15 bis 30 %) und Plattenepithelkarzinomen (15 bis 20 %). Es wird empfohlen, eine histologische Diagnostik anstelle einer rein zytologischen Untersuchung anzustreben. Eine Analyse des Tumorerbgutes kann bei spärlichem Gewebegewinn mittels Biopsie soliden Gewebes heutzutage auch aus Blutproben durch sogenannte „Flüssigbiopsien” (englisch: „liquid biopsy”) versucht werden, wobei dies eine molekulare Testung am Gewebe noch nicht ersetzt. Bei der Flüssigbiopsie wird keine feste Gewebeprobe entnommen, sondern das Blut auf Tumor-DNA untersucht. Tumor-DNA ist jedoch nur temporär und meist in geringen Mengen im Blut vorhanden, weshalb der Nachweis erst durch die Entwicklung neuer Verfahren zum hochsensitiven Nachweis von Nukleinsäuren wie der „digital droplet PCR” (ddPCR) oder des „next generation sequencing” (NGS; Hochdurchsatzsequenzierung, d. h. eine parallele Sequenzierung von Tausenden Nukleinsäurefragmenten) möglich wurde. Histologie, Immunhistochemie und die Molekularbiologie können Hinweise auf die Entität eines Tumors liefern und für die weitere Therapieplanung hilfreich sein. In den vergangenen Jahren wurde gezeigt, dass mittels Genexpressionsanalyse basierend auf Ribonukleinsäure (RNA) in rund 70 bis 80 % der Fälle eine Zuordnung eines Primärtumors möglich ist. Durch miRNA-Profiling („microRNA”; kurze, hochkonservierte, nicht kodierende Ribonukleinsäuren) konnte in etwa 70 % der Fälle der Ursprung von Tumoren identifiziert werden. Die Erstellung von DNA-Methylierungs- und Kopienzahlvariations-(CNV-)Profilen hat ebenfalls das Potenzial, den Tumorursprung aufzudecken. Ein von Forschern entwickelter diagnostischer Assay namens EPICUP sagte in 87 % von 216 Fällen die Lokalisierung des primären Tumors voraus. Diese Vorhersagen wurden durch verschiedene Tests, einschließlich Immunhistochemie, verifiziert. Durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) und maschinellem Lernen konnte anhand der Histomorphologie in Zusammenschau mit DNA- und RNA-Sequenzierungsdaten kürzlich gezeigt werden, dass in rund 70 % der CUP-Fälle der Primärtumor zuverlässig identifiziert werden konnte. Dies führte dazu, dass in 41,3 % der Fälle die Diagnose von Pathologen revidiert wurde. Diese Technologien sind als zukunftsweisend zu bewerten. Eine bessere Zuordnung zu einem Primärtumor hat jedoch bislang noch nicht zu einem verbesserten Therapieansprechen führen können. Zur Diagnostik gehören auch Marker, die genutzt werden, um das Therapieansprechen auf eine Immuncheckpoint-Blockade besser hervorsagen zu können. Dazu gehören „mismatch repair” (MMR), Mikrosatellitenstatus, Tumormutationslast (englisch „tumor mutation burden”, TMB), PD-1/PD-L1 (Programmed cell death protein 1/ Programmed death-ligand 1) und andere molekulare Signaturen liefern bereits jetzt neue Erkenntnisse über die Tumorbiologie und lassen in naher Zukunft eine detailliertere Klassifizierung erwarten. Die umfassende NGS ist als Empfehlung in der Leitlinie der ESMO enthalten und sollte bei vorhandener Verfügbarkeit und entsprechender therapeutischer Konsequenz durchgeführt werden. Wiederholte diagnostische Untersuchungen tragen in der Regel nicht zur Identifikation des Primärtumors bei; es wird empfohlen, die Patienten an spezialisierte Zentren und an Ärzte mit viel Expertise auch in der Diagnostik weiterzuleiten. Der Primärtumor wird nur selten im Verlauf der Erkrankung erkannt (<10 % der Fälle).

Weiterführende Diagnostik

Nach der initialen Diagnostik folgt eine zweite Stufe, die sich nach der Tumorpräsentation und der Histologie einschließlich Immunhistologie richtet. Ergänzende Untersuchungen werden gezielt nach Anamnese, klinischem, radiologischem und histologischem Befund und der sich daraus ergebenden Arbeitsdiagnose durchgeführt. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Suche nach therapeutisch relevanten und prognostisch günstigen Gruppen. Die umfangreichen Flussdiagramme, auf die hier nur exemplarisch eingegangen wird, sind ein Teil der Ergebnisse der CUPISCO-Studie, die im Abschnitt „Ergebnisse aktueller klinischer Studien” näher vorgestellt wird. Diese Algorithmen bieten anhand der Kriterien Immunhistochemie und Metastasierungsmuster Unterstützung dabei, Primärtumoren von Metastasen zu unterscheiden. Dadurch können Tumoren wie das TTF-1-positive Bronchialkarzinom, das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom, das Ovarialkarzinom sowie das Nierenzellkarzinom von einem „echten” CUP-Syndrom besser abgegrenzt werden. Diese Algorithmen wurden in die aktuelle Leitlinie der ESMO integriert und haben eine wichtige praktische Bedeutung.

Therapie

Die Therapiestrategie beim CUP-Syndrom richtet sich nach verschiedenen Faktoren, darunter fallen der Allgemeinzustand und die Therapiepräferenzen des Patienten, die prognostische Subgruppe, das Befallsmuster, die Histologie/Immunhistologie, die Immunogenität des Tumors, die Ergebnisse der molekularen Tumordiagnostik und die vorläufige Arbeitsdiagnose. Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten prognostisch günstigen Subgruppe erhalten die entsprechende Therapie. Jedoch fallen die meisten Patienten (ca. 70 bis 80 %) in die große, nicht weiter klassifizierbare Gruppe des prognostisch ungünstigen CUP-Syndroms. Die Kriterien für „ungünstige Manifestationen” umfassen disseminierte Metastasen sowie das Fehlen einer Zuordnung zu den definierten prognostisch günstigen Subgruppen. In dieser Situation ist das Therapieziel palliativ, das heißt, es wird angestrebt, das Leben zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern oder zu erhalten.

Chemotherapie bei Adenokarzinom (ACUP)/undifferenziertem Karzinom (UCUP)

Derzeit ist eine empirische Chemotherapie weiterhin die bestuntersuchte Behandlungsmethode. Es liegen Daten von mehreren Hundert Patienten vor, die in Studien behandelt wurden und verschiedene Chemotherapieregime erhielten. Die Behandlung mit Carboplatin/Paclitaxel ist am besten dokumentiert. Es fehlen jedoch weiterhin randomisierte klinische Studien, die die Chemotherapie mit einer bestmöglichen ausschließlich supportiven Behandlung vergleichen. Das Hinzufügen eines „epidermal growth factor receptor”-(EGFR-)Antikörpers oder eines Histon-Deacetylase-Inhibitors zur Chemotherapie ohne biologischen Marker als Auswahlkriterium hat keinen nachgewiesenen Vorteil. In der Phase-II-AIO-Studie PACET-CUP konnte im Vergleich zwischen Paclitaxel/Carboplatin plus Cetuximab mit Paclitaxel/Carboplatin weder ein Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (englisch: „progression-free survival”, PFS) (3,7 Monate vs. 4,6 Monate; HR [Hazard Ratio] 0,98) noch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (englisch: „overall survival”, OS) nachgewiesen werden (8,1 Monate vs. 7,4 Monate; HR 1.1). In einer anderen randomisierten Phase-II-Studie wurde der Histon-Deacetylase-Inhibitor Belinostat in Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin gegen Paclitaxel/ Carboplatin allein verglichen. Auch hier wurde keine signifikante Verbesserung des PFS (5,4 Monate vs. 5,3 Monate) oder des OS (12,4 Monate vs. 9,1 Monate; HR 0,77) beobachtet. Als empirische, durch Studien belegte Chemotherapieoptionen stehen zur Verfügung:
  • Carboplatin/Paclitaxel
  • Cisplatin/Gemcitabin
  • Gemcitabin/Irinotecan
  • xxxxxxx

    Ergebnisse aktueller klinischer Studien

    CUPISCO-Studie

    Die Phase-II-Studie CUPISCO (NCT03498521) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von zielgerichteten und Immuntherapien, die durch umfassendes molekulares Tumorprofiling gesteuert werden, im Vergleich zu einer platinbasierten Standardchemotherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom und ungünstiger Prognose. CUPISCO ist eine weltweite Studie, an der 153 Standorte in 34 Ländern teilgenommen haben. Es wurden insgesamt 636 Patienten eingeschlossen und 436 randomisiert. Die individuelle Studiendauer beträgt 48 Monate. Die molekularen Tumorprofile von Patienten mit CUP-Syndrom wurden aus Gewebe- und Blutproben mithilfe eines CGP-Gewebebiopsie-Assays und des CGP-Flüssigbiopsie-Assays bestimmt. Nach drei Zyklen einer platin-basierten Induktionschemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabin oder Carboplatin/Gemcitabin) wurden die Patienten, die ein Therapieansprechen zeigten, in einen von zwei Armen randomisiert:
    • Experimenteller Arm: molekular begründete zielgerichtete Therapie bei Nachweis eines molekularen Targets oder Ergänzung von Atezolizumab zur fortgesetzten Chemotherapie, falls ein behandelbares Target nicht vorliegt
    • Standardkontrollarm: Fortführung der systemischen Chemotherapie
    Die Patienten ohne initiales Ansprechen erhielten direkt eine molekular begründete Therapie (englisch: „molecularly guided therapy”, MGT). Die Studienendpunkte sind wie folgt definiert: Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben (OS), Gesamtansprechrate (englisch: „overall response rate”, ORR), Dauer des klinischen Nutzens (englisch: „duration of clinical benefit”, DCB), Sicherheitsprofil. Die Auswertung ergab, dass das PFS bei der MGT im Median 6,1 Monate betrug, während es unter der Standardchemotherapie 4,4 Monaten entsprach (HR 0,72, 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,56–0,92). Dies zeigt eine signifikante Überlegenheit der molekular begründeten zielgerichteten Therapie. Der Vorteil der MGT wird noch deutlicher, wenn die experimentelle Gruppe in solche Patienten unterteilt wird, die aufgrund nachgewiesener genetischer Alterationen die MGT erhalten haben, und in jene Patienten, die aufgrund fehlender molekularer Zielstrukturen für die MGT mit Chemotherapie plus Immuntherapie behandelt wurden. In der MGT-Gruppe (unter Ausschluss der Immuntherapie-plus-Chemotherapie-Gruppe) betrug das mediane PFS 8,1 Monate, während es in der Standardchemotherapiegruppe nur 4,4 Monate betrug (HR 0,67, 95%-KI 0,47–0,95). Dies zeigt deutlich, dass die MGT im Vergleich zur Standardchemotherapie einen wesentlichen Vorteil aufweist. Die Vollpublikation zur CUPISCO-Studie wird in Kürze online verfügbar sein, in der dann auch die Ergebnisse zum Gesamtüberleben präsentiert werden.

    CheCUP-Studie

    Etwa 10 bis 20 % der Patienten mit CUP-Syndrom weisen eine hohe Tumormutationslast (englisch: „tumor mutational burden”, TMB) auf, die bei vielen Krebsarten ein Ansprechen auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vorhersagt. In dieser prospektiven, nicht randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (EudraCT 2018-004562-33; NCT04131621) erhielten Patienten, die nach platinbasierter Chemotherapie ein Rezidiv erlitten oder darauf refraktär waren, eine Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab, nachdem sie nach TMBhigh (hohe Tumormutationslast) vs. TMBlow (niedrige Tumormutationslast) stratifiziert worden waren. Das PFS stellte den primären Endpunkt dar; das OS, die ORR, die DCB und das Sicherheitsprofil waren sekundäre Endpunkte. Die Studie wurde im März 2021 vor Erreichen der vorgeplanten Stichprobengröße vorzeitig beendet. Von 31 auswertbaren Patienten fielen fünf (16 %) in die Kategorie TMBhigh (>12 Mutationen/Mb [Megabase]). Die ORR in der gesamten Kohorte betrug 16 %, mit 7,7 % (zwei von 26 Patienten) für die TMBlow- vs. 60 % (drei von fünf Patienten) für die TMBhigh-Gruppe. Obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, war eine hohe TMB mit einem besseren medianen PFS (18,3 Monate vs. 2,4 Monate; HR 0,32, 95%-KI 0,09–1,10) und OS (18,3 Monate vs. 3,6 Monate; HR 0,32, 95%-KI 0,09–1,09) assoziiert. Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei 29 % der Fälle auf, was mit anderen Studiendaten bzgl. dieser Therapie übereinstimmt. Eine wichtige Beobachtung ist, dass das Behandlungsergebnis nicht von der Anzahl der vorherigen Chemotherapien abhängig war. Patienten, die nur eine vorherige Therapielinie durchlaufen hatten, zeigten ebenso einen Nutzen von der Therapie wie Patienten, die zwei bis fünf Linien erhielten. Wenn Patienten eine hohe TMB aufwiesen, profitierten sie auch in späteren Therapielinien von dieser Behandlung. Die geringe Anzahl an Patienten mit hoher TMB und der vorzeitige Studienabbruch stellen jedoch wichtige Limitationen der Studie dar, die bei der Bewertung dieser Ergebnisse berücksichtigt werden müssen. Ein anderer interessanter Aspekt dieser Studie war die Nutzung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA). In der CheCUP-Studie wurde mittels Flüssigbiopsie die Konzentration der ctDNA gemessen. Dabei korrelierte eine im Vergleich zum Ausgangswert reduzierte ctDNA-Konzentration zum Zeitpunkt der ersten Verlaufsuntersuchung nach drei Monaten mit einem besseren Therapieansprechen. Durch dieses Vorgehen konnten Patienten identifiziert werden, die unabhängig vom initialen radiologischen Ansprechen von einer Immuntherapie profitierten. Diese Patienten zeigten erst mit zeitlicher Verzögerung auch ein radiologisch nachweisbares Ansprechen. Dies ist als Hinweis auf den potenziellen Nutzen dieser Technologie für das Therapiemonitoring zu werten, da somit früher im Behandlungsverlauf eine Bewertung des Therapieansprechens und der Prognose möglich wird.

    FUDAN-CUP-001-Studie

    Die CUP-001-Studie zielte darauf ab, mithilfe von Genexpressionsanalysen den Primarius beim CUP-Syndrom zu identifizieren. Dies repräsentiert eine Wiederaufnahme eines solchen Ansatzes, nachdem ähnliche Ansätze in der Vergangenheit nicht erfolgreich waren. Eine Hälfte der Patienten erhielt eine mutmaßlich Primarius-spezifische Chemotherapie nach Primärtumorgewebeidentifikation mittels Genexpressionsanalyse, während die andere Hälfte eine unspezifische platinbasierte Standardchemotherapie erhielt, bestehend aus entweder Platin plus Taxan oder Platin plus Gemcitabin. Der primäre Endpunkt war das PFS. Die Verteilung der mutmaßlichen Primarien, die mittels Genexpressionsanalyse identifiziert wurden, deutet darauf hin, dass nicht ausschließlich Patienten mit „unfavourable” CUP eingeschlossen wurden, sondern ein relevanter Anteil der Patienten auch ein günstiges Profil aufwies. Diese Studie zeigt im Gegensatz zu zwei ähnlichen früheren Untersuchungen einen signifikanten Unterschied hinsichtlich PFS zugunsten der organspezifischen Chemotherapie (9,6 Monate vs. 6,6 Monate; HR 0,68, 95%-KI 0,49–0,93). Auch das OS war für die organspezifische Therapie tendenziell besser (28,2 Monate vs. 19,0 Monate; HR 0,74, 95%-KI 0,52–1,06); allerdings wurde für diesen Endpunkt keine statistische Signifikanz erreicht. Aufgrund der Vorläufigkeit der Daten ist bei der Interpretation jedoch Vorsicht geboten, insbesondere auch deshalb, weil das OS der Patienten in der platinbasierten Standardchemotherapiegruppe mit 19 Monaten deutlich über dem liegt, was üblicherweise zu erwarten ist, und weil die Vorläuferstudien zu einem anderen Ergebnis gekommen sind.

    Fazit

    • Eine effektive interdisziplinäre Zusammenarbeit ist unerlässlich für die optimale Behandlung von Patienten mit CUP-Syndrom.
    • Die Einbeziehung von Experten auf dem Gebiet des CUP-Syndroms trägt dazu bei, eine hochqualifizierte und individualisierte Betreuung der Patienten sicherzustellen.
    • Die umfassende molekulare Testung, einschließlich der Bestimmung gängiger Biomarker wie Mikrosatelliteninstabilität und TMB, bietet wertvolle Informationen für die Diagnosestellung und die Auswahl geeigneter Therapien.
    • In der CUPISCO-Studie wurde gezeigt, dass zielgerichtete oder Immuntherapien das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit prognostisch ungünstigem CUP-Syndrom im Vergleich zur Standardchemotherapie verbessern.
    • Flüssigbiopsien sind eine wichtige Ergänzung zur Analyse von Tumorgewebe, da Biopsien von CUP-Metastasen oft technisch schwierig sind und nur wenig Material liefern.
    • Die CheCUP-Studie zeigt, dass Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapien in der Zweit- oder Drittlinie das PFS und OS bei CUP-Syndrom-Patienten, insbesondere bei hoher Tumormutationslast, signifikant verbessern.
    • Das Monitoring der zirkulierenden Tumor-DNA mittels Flüssigbiopsie könnte das Ansprechen auf die Therapie frühzeitig vorhersagen.
    • Ob die Identifizierung des Gewebeursprunges auf der Grundlage der Genexpressionsanalyse mit anschließender standortspezifischer Chemotherapie der standardplatinbasierten Chemotherapie überlegen ist, bleibt offen.

    Bildnachweis

    Peakstock – stock.adobe.com