Die prophylaktische Behandlung der Hämophilie A umfasst regelmäßige Injektionen des Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) [1]. Ziel der Therapie ist es, einen FVIII-Spiegel von > 1 % aufrecht zu erhalten, um das Risiko schwerwiegender Blutungen zu reduzieren [1]. Durch die Einführung nicht-plasmabasierten Faktor-Präparate konnte die Sicherheit für den Patienten erheblich verbessert werden. Als Goldstandard in der Hämophilie A-Therapie hat sich ADVATE® seit fast 15 Jahren bewährt. Auf dieser Basis hat das Unternehmen Shire nun ADYNOVI® entwickelt. Durch kontrollierte PEGylierung mit Polyethylenglykol (PEG) konnte bei ADYNOVI® im Vergleich zu ADVATE® eine Verlängerung der Halbwertszeit (HWZ) um das 1,4- bis 1,5-fache erreicht werden [2]. Für die Prophylaxe mit herkömmlichen FVIII-Präparaten sind Injektionen im Abstand von zwei bis drei Tagen nötig. Unter ADYNOVI® können die Injektionsintervalle verlängert werden.
Grundlage der im Januar erfolgten EU-Zulassung von ADYNOVI® sind die Ergebnisse von drei Phase-III-Studien. In der PROLONG-ATE Studie wurden 137 zuvor behandelte Patienten (Previously Treated Patients, PTPs) zwischen 12 und 65 Jahren mit schwerer Hämophilie A eingeschlossen [2]. Der primäre Endpunkt bestand in der Kontrolle und Reduktion von Blutungsepisoden, also die jährliche Blutungsrate (Annualized Bleeding Rate, ABR). Bei Patienten unter prophylaktischer Behandlung mit ADYNOVI® (zweimal wöchentlich) war die mediane ABR im Vergleich zur on-demand-Behandlung während des sechsmonatigen Zeitraums um 90 % reduziert. Darüber hinaus ergab sich eine mediane ABR von 41,5 unter on-demand-Behandlung versus mediane ABR von 1,9 unter Prophylaxe. Dabei erreichen fast 40 % der Patienten unter Prophylaxe null Blutungen. 57 % der Patienten hatten null Gelenkblutungen, basierend auf einer sechsmonatigen Prophylaxe. 98 % der Patienten, die mit ADYNOVI® prophylaktisch behandelt wurden, hatten in der sechsmonatigen Studie keine Dosisanpassung. 96 % der Blutungsepisoden wurden mit einer oder zwei Injektionen wirksam behandelt. Es wurden keine Inhibitoren beobachtet.
In einer pädiatrischen Studie wurden 73 PTPs mit schwerer Hämophilie A unter 12 Jahren eingeschlossen; 64 Patienten schlossen die Studie ab [3]. Es wurden die hämostatische Wirksamkeit bei der Prophylaxe und Behandlung von Blutungsepisoden bewertet. Alle Teilnehmer erhielten zweimal wöchentlich eine prophylaktische ADYNOVI®-Behandlung und wurden sechs Monate lang beobachtet. Der primäre Studienendpunkt wurde erreicht, da kein Patient hemmende Antikörper entwickelte. 73 % der Patienten hatten keine Gelenkblutungen, 38% der Patienten waren in der Studie blutungsfrei. Die mediane ABR betrug 2,0, ähnlich der in der Erwachsenenstudie. Außerdem wurde bei 90 % aller Blutungen die Hämostasewirkung als exzellent oder gut beurteilt.
In einer weiteren zulassungsrelevanten Studie wurden 15 Hämophilie A-Patienten ausgewertet, die sich 11 größeren und 4 kleineren Operationen unterzogen hatten [4]. Der primäre Endpunkt bestand in der Beurteilung der perioperativen Hämostasewirkung von ADYNOVI®. Während der intra- oder postoperativen Periode wurden keine unerwarteten Blutungen und keine Inhibitoren beobachtet.
Personalisierte Prophylaxe bei Hämophilie A mit myPKFiT
Moderne Therapiekonzepte bei Hämophilie A zielen darauf ab, neben Wirksamkeit und Sicherheit auch eine individuell angepasste und patientenorientierte Behandlung zu ermöglichen. Grundlage einer personalisierten Therapie ist die individuelle Bestimmung der Halbwertszeit von appliziertem FVIII [5]. Bislang wird die FVIII-Dosis in der Regel auf Basis des Körpergewichts ermittelt. Die Verweildauer von appliziertem FVIII kann jedoch individuell stark variieren, auch unabhängig vom Körpergewicht [6-8]. Da körperliche Aktivitäten – wie etwa Sport – bei niedrigem Faktorspiegel aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nur sehr eingeschränkt möglich sind, spielt die Pharmakokinetik (PK) für Betroffene eine wichtige Rolle [5].
„Mit dem System myPKFiT lässt sich das PK-Profil eines Patienten anhand von nur zwei Blutproben bestimmen. Beim Standardverfahren sind hierzu 11 Proben nötig, ein in der Praxis kaum darstellbarer Aufwand“, so Dr. Georg Goldmann, Oberarzt des Hämophilie-Zentrums in Bonn, der selbst zahlreiche Hämophilie-Patienten begleitet.
Der Patient hat mit der myPKFiT-App die Möglichkeit seinen individuellen Faktorspiegel jederzeit abzurufen und damit seinen Alltag aktiver und individueller zu gestalten [9]. Außerdem erlaubt das myPKFiT-System dem Arzt über eine webbasierte Anwendung individuelle Behandlungspläne zu simulieren und zu visualisieren, was nicht nur die enge Abstimmung mit dem Patienten erleichtert, sondern oftmals auch Injektionsintervalle verlängern kann [9, 10]. Dies seien entscheidende Faktoren für eine hohe Lebensqualität, erleichterte Therapiesteuerung und verbesserte Compliance, erklärte Dr. Goldmann.
Die myPKFiT-App wird derzeit von ca. 50 Patienten aktiv genutzt und steht in Kürze auch für ADYNOVI® zur Verfügung. Patienten und deren Angehörige können sich auf der Website www.mypkfit.de über das Programm informieren, u. a. mit einem kurzen Erklärfilm. Informationen zu ADYNOVI® sind für Fachkreise auf www.adynovi.de erhältlich.
Quelle: Pressegespräch „ADYNOVI®: Ein neuer Meilenstein in der Hämophilie-Therapie“ im Rahmen der 62. Jahrestagung der GTH 2018 in Wien (Veranstalter: Shire)
Literatur:
1. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013;19(1):e1-47.
2. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowadary P et al. Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 2015;126(9):1078-1085.
3. Álvarez-Román MT, Fernandez-Bello I, de la Corte-Rodríguez H, et al. Experience of tailoring prophylaxis using factor VIII pharmacokinetic parameters estimated with myPKFiT® in patients with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia. 2017;23(1):e50-e54.
4. Valentino LA. Considerations in individualizing prophylaxis in patients with haemophilia A. Haemophilia. 2014;20:607-615.
5. Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens. Blood. 2015;125:2038-2044.
6. Collins PW, Fischer K, Morfini M, Blanchette VS, Björkman S; International Prophylaxis Study Group Pharmacokinetics Expert Working Group. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2011;17(1):2-10.
7. myPKFiT-Benutzerhandbuch, myPKFiT mit ADVATE®. Baxalta Incorporated, Stand: April 2017.
8. Reininger A, Spotts G, Löw-Baselli A, et al. Optimizing prophylaxis: development of an advate PK calculator and dosing medical device based on a bayesian population PK model. Haemophilia. 2014;20 Suppl 2:15.
9. Mullins ES, Stasyshyn O, Alvarez-Roman MT et al. Extended half-life pegylated, full-lenght recombinant factor for prophylaxis in children with severe haemophilia A. Haemophilia 2017;23(2):238-246.
10. Brand B, Gruppo R, Wynn TT, et al. Efficacy and safety of pegylated full-length recombinant factor VIII with extended half-life for perioperative haemostasis in haemophilia A patients. Haemophilia. 2016;22:e251-258.
